中性粒細胞與淋巴細胞比值對非瓣膜性心房顫動患者左心房血栓形成的預(yù)測價值

葉曉云 何顯森 方仙 胡武明

[摘要]目的探討中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）對非瓣膜性心房顫動（AF）患者左心房血栓形成的預(yù)測價值。方法選取131例非瓣膜性AF患者為研究對象，按照經(jīng)食管心臟超聲（TEE）檢查結(jié)果分為血栓組（n=38例）和非血栓組（n=93例）。收集兩組的一般臨床資料和實驗室檢查指標。采用Logistic回歸方程分析NLR與患者左心房血栓形成的關(guān)系，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR預(yù)測左心房血栓的價值。結(jié)果與非血栓組比較，血栓組非陣發(fā)性AF比例、左心房內(nèi)徑（LAD）、CHA2DS2-VASc評分、D-二聚體（D-D）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞比積（HCT）、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（NEU）、NLR均較高，而左心室射血分數(shù)（LVEF）、淋巴細胞計數(shù)（LYM）較低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;從NLR第一四分位分組到NLR第四四分位分組，左心房血栓發(fā)生率逐漸升高，且四組比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=18.13，P<0.01）。Spearmen相關(guān)性顯示，NLR與CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP呈正相關(guān)（P<0.05），而與LVEF呈負相關(guān)（P<0.05）。多因素Logistic回歸方程顯示NLR第四四分位分組水平（>2.31）是非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的獨立危險因素（OR=2.18，95%CI：1.39～5.11，P=0.01）。NLR預(yù)測左心房血栓形成的ROC曲線下面積為0.78，敏感度78.91%，特異度85.00%，最佳診斷截點為2.20。結(jié)論高水平NLR顯著增加了非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的風險，可能是其形成的獨立預(yù)測因素，應(yīng)當引起臨床的密切關(guān)注。

[關(guān)鍵詞]中性粒細胞與淋巴細胞比值;心房顫動;左心房;血栓形成

中圖分類號：R541.7+5

文獻標識碼：A文章編號：1009-816X（2019）01-0067-04

非瓣膜性心房顫動（AF）是常見的快速性心律失常，近些年隨著我國老齡化速度的加快，其患病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢，已經(jīng)成為引起我國腦梗死最常見的病因之一。AF患者最常見的病理生理特點為心律紊亂、心功能受損和左心房附壁血栓形成[1]。相關(guān)研究表明，非瓣膜性AF患者在未接受抗凝治療情況下，左心房血栓發(fā)生率約為30%（39/130）[2]。白中樂等[3]報道顯示，在接受AF射頻消融術(shù)的非瓣膜性AF患者中，左心房血栓發(fā)生率約為29.5%（28/95）。

如何早期評價非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的危險因素，并給予針對性的治療對于降低患者血栓事件至關(guān)重要。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是近些年研究較多的一種新型炎癥指標，有研究顯示，高水平NLR顯著增加了心血管病發(fā)病及心源性死亡的風險[4]。最近的研究已證實NLR是AF發(fā)病、射頻消融術(shù)后復發(fā)的獨立預(yù)測因子[5]，但NLR在預(yù)測非瓣膜性AF合并左心房血栓形成的研究則鮮有報道。本研究通過檢測非瓣膜性AF患者NLR水平，探討其在評價和預(yù)測左心房血栓形成中的臨床價值。

1資料與方法

1.1一般資料：選取2015年1月至2017年12月我院收治的131例非瓣膜性AF患者為研究對象，納入標準：（1）診斷符合美國2014年制定的《2014年心房顫動患者管理指南》[6]關(guān)于非瓣膜性AF的診斷標準，并經(jīng)過心電圖和心臟超聲檢查所證實;（2）患者接受經(jīng)食管心臟超聲檢查（TEE）;（3）納入前2周內(nèi)未服用抗血小板或抗凝藥物或非甾體抗炎藥。排除標準：心臟瓣膜成形或置換術(shù)后者，嚴重的肝、腎功能障礙，惡性腫瘤，造血系統(tǒng)疾病，自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴重的感染性疾病，先天性心臟病，心肌病，急性冠狀動脈綜合征，心力衰竭，急性腦血管疾病，消化道出血者。納入患者年齡43～80歲，平均（60.54±9.30）歲，其中男73例，女58例;陣發(fā)性AF患者77例，非陣發(fā)性AF患者（持續(xù)性AF和永久性AF）54例。

1.2方法：（1）收集患者入院后一般臨床資料，包括年齡、性別、AF病程、體質(zhì)量指數(shù)（

BMI）、吸煙和飲酒史，冠心病、高脂血癥、糖尿病、高血壓病史，AF類型（陣發(fā)性或非陣發(fā)性），CHA2DS2-VASc評分，該評分范圍為0～9分，評分越高表示發(fā)生血栓風險越高[2];（2）生化檢查指標，抽取清晨空腹靜脈血5毫升，采用羅氏公司的Cobas 8000型全自動生化分析儀檢測血清尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fib）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）;采用免疫比濁法測定血清C反應(yīng)蛋白（CRP）;采用日本希斯美康公司生產(chǎn)的型號SX-500I全自動血液分析儀檢測血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、紅細胞壓積（HCT）、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（NEU）、淋巴細胞計數(shù)（LYM），并計算NLR=NEU/LYM。（3）采用Philips公司生產(chǎn)的型號IE 33型彩色多普勒心臟超聲診斷儀實施TEE，TEE探頭頻率為5.0MHz，測定左心室射血分數(shù)（LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心房內(nèi)徑（LAD）。TEE檢查中于常規(guī)切面重點探查左心房和左心耳，左心房血栓的定義為[7]：心腔內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)部回聲均勻，邊界清晰，不同于附近心肌組織密度團塊樣回聲影像。（4）分組方法：將納入的所有患者按照TEE檢查結(jié)果分為血栓組（n=38例）和非血栓組（n=93例）;按照入院時NLR水平四分位數(shù)（P25=1.51，P50=1.88，P75=2.31）分為四組：NLR第一四分位組（<1.51），NLR第二四分位組（1.52～1.88），NLR第三四分位組（1.89～2.31），NLR第四四分位組（>2.31）。

1.3統(tǒng)計學處理：采用SPSS 19.0版統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理，正態(tài)資料的計量數(shù)據(jù)以（x-±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗;多組樣本之間比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩兩樣本之間比較采用LSD-t法;計數(shù)資料采用百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗;相關(guān)性分析采用Spearmen相關(guān)性分析;非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的相關(guān)因素采用非條件二分類Logistic回歸分析（逐步分析法），采用受試者工作特征（ROC）曲線分析UACR預(yù)測MVA的價值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1血栓組與非血栓組一般臨床資料比較：血栓組和非血栓組在年齡、性別、病程、BMI、吸煙和飲酒史、冠心病、高脂血癥、高血壓、糖尿病病史、LVEDD、UA、FPG、Fib、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PLT、PDW比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與非血栓組比較，血栓組非陣發(fā)性AF比例、LAD、CHA2DS2-VASc評分、D-D、CRP、HCT、WBC、NEU、NLR均較高，而LVEF、LYM較低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2NLR四分位分組之間CHA2DS2-VASc評分、TEE檢測指標、CRP、血栓發(fā)生率的比較：從NLR第一四分位分組到NLR第四四分位分組，CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP、左心房血栓發(fā)生率逐漸升高，四組比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=18.13，P<0.01），NLR第四四分位組血栓發(fā)生率高于另外三組，NLR第三四分位組高于第一和第二四分位組，見表2。

2.3NLR與CHA2DS2-VASc評分、LVEF、LAD、CRP的Spearmen相關(guān)性分析：結(jié)果顯示，NLR與CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP呈正相關(guān)（r=0.28，0.19，0.39，均P<0.05），與LVEF呈負相關(guān)（r=-0.20，P<0.05）。

2.4非瓣膜性AF左心房血栓形成的多因素Logistic回歸分析：以左心房血栓是否形成為因變量（賦值方法：1=形成，0=未形成），以一般臨床資料和實驗室檢查指標為自變量，經(jīng)過多因素Logistic回歸方程顯示NLR第四四分位分組水平（>2.31）是非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的獨立危險因素（OR=2.18，95%CI：1.39～5.11，P=0.01）。此外，非陣發(fā)性AF、LAD、CHA2DS2-VASc評分、D-D、CRP均是左心房血栓形成的獨立危險因素，高LVEF則是保護性因素，見表3。

2.5NLR預(yù)測左心房血栓形成的ROC曲線分析：通過繪制ROC曲線顯示，NLR預(yù)測非瓣膜性AF左心房血栓形成的ROC曲線下面積為0.78，敏感度78.91%，特異度85.00%，最佳診斷截點為2.20。

3討論

近些年AF的患病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢，左心房血栓形成是非瓣膜性AF患者較為常見的病理生理特征之一，是AF患者栓子脫落引起腦栓塞的重要的原因之一[1]。AF患者左心房血栓形成的發(fā)生機制較為復雜，目前被認為是一個多種因素共同參與的病理生理過程。徐梅華等[8]報道顯示，炎癥與AF左心房血栓形成密切相關(guān)，高IL-6（OR=2.96）和高hs-CRP（OR=2.63）是血栓形成的獨立危險因素。Zhao等[9]報道顯示，紅細胞分布寬度（RDW）作為一種炎癥標記物，其水平與反映血栓形成危險度的CHA2DS2-VASc評分呈正相關(guān)。大量臨床研究已經(jīng)證實了白細胞計數(shù)及其分類與炎癥反應(yīng)及各類心血管疾病的發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)。中性粒細胞是機體重要的非特異性炎癥指標，而淋巴細胞與機體免疫機能、應(yīng)激反應(yīng)、氧化應(yīng)激等相關(guān)。NLR目前被認為是一種新型的反映全身炎癥的標記物，其融合了中性粒細胞、淋巴細胞兩類白細胞的信息，直接反映了機體內(nèi)中性粒細胞與淋巴細胞的動態(tài)平衡狀態(tài)，較單一的指標更能全面、綜合的反映機體炎癥狀態(tài)[10]。近些年的大量研究顯示，NLR在評價AF發(fā)病及預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床價值。Acet等[11]報道顯示，體內(nèi)炎癥反應(yīng)激活是AF患者發(fā)病的重要的病理環(huán)節(jié)，無論是陣發(fā)性AF抑或持續(xù)性/永久性AF，其NLR水平均高于正常健康人群，并認為NLR是AF發(fā)病的獨立預(yù)測因子。Shao等[12]報道顯示炎癥指標如hs-CRP、RDW、NLR均是AF發(fā)病的獨立危險因素，且NLR與hs-CRP、RDW具有良好的相關(guān)性，但NLR預(yù)測AF的發(fā)生的預(yù)測價值顯著高于后兩者。劉媛等[13]報道顯示NLR與AF患者心臟結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)指標如LVEDD、LAD等呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)，提示了炎癥參與了AF患者左心房和心室重構(gòu)。Saliba等[14]報道顯示，將32912例AF患者的NLR水平進行四分位分組，最高四分位分組發(fā)生腦中風的風險是第一四分位分組的1.56倍（HR=1.56，95%CI：1.29～1.88，P<0.001）。本研究結(jié)果顯示，血栓組NLR高于非血栓組，從NLR第一四分位分組到NLR第四四分位分組，左心房血栓發(fā)生率逐漸升高。Spearmen相關(guān)性研究顯示，NLR與CHA2DS2-VASc評分、LAD、CRP呈正相關(guān)，而與LVEF呈負相關(guān)。提示了NLR與左心房血栓形成具有相關(guān)性，且與炎癥反應(yīng)、左房重構(gòu)和心功能降低密切相關(guān)。本研究經(jīng)過多因素Logistic回歸方程顯示NLR第四四分位分組水平（>2.31）是非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的獨立危險因素，且NLR預(yù)測左心房血栓形成的ROC曲線下面積為0.787，最佳診斷截點為2.20，提示了NLR具有良好的預(yù)測價值，具有臨床評估意義。

NLR與非瓣膜性AF左心房血栓形成的機制可能有以下幾點：（1）AF患者機體處于炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)，中性粒細胞顯著增殖活化，通過“呼吸爆發(fā)”生成氧自由基引起心室、心房重構(gòu)，心功能受損，LAD增大，引起心房內(nèi)血流緩慢而有利于左心房內(nèi)血栓生成[11，13]。（2）NLR水平越高表示機體炎癥程度越重，炎癥中大量中性粒細胞能夠損害左心房內(nèi)膜，導致一氧化氮（NO）合成降低，誘發(fā)凝血纖溶機制紊亂和高凝狀態(tài)，而心內(nèi)膜下膠原暴露則導致纖維蛋白與血小板聚集，從而促進左心房附壁血栓形成[13，14]。（3）中性粒細胞激活可直接促進血小板黏附聚集能力增強，誘發(fā)機體血栓前狀態(tài)。（4）AF由于體內(nèi)下丘腦-垂體-靶腺軸系統(tǒng)激活，處于應(yīng)激狀態(tài)，可抑制淋巴細胞增殖，誘導其凋亡，因此AF患者體內(nèi)淋巴細胞計數(shù)可顯著降低，其水平越低則表示AF患者體內(nèi)應(yīng)激程度越強，左心房重構(gòu)與心功能障礙越嚴重，亦能間接促進心房附壁血栓形成[5，11，13]。

綜上所述，高水平NLR顯著增加了非瓣膜性AF患者左心房血栓形成的風險，可能是其形成的獨立預(yù)測因素，應(yīng)當引起臨床的密切關(guān)注。且NLR檢測簡單方便，價錢廉價，適合無法開展復雜檢測的基層醫(yī)院。但本研究存在一定局限性，如樣本量偏小，且本研究本質(zhì)屬于橫截面研究，未能做出隨訪，還需要在今后的工作中做出進一步改進。

參考文獻

[1]Coleman CI， Antz M， Bowrin K， et al. Real-world evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States： the REVISIT-US study[J]. Curr Med Res Opin，2016，32（12）：2047-2053.

[2]韓延輝，王紅雷，來利紅，等.心房顫動患者血栓形成的影響因素分析[J].中國醫(yī)學前沿雜志：電子版，2016，8（10）78-82.

[3]白中樂，馬艷秋，陶海龍，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對非瓣膜性心房顫動患者左心房血栓形成的影響[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016，8（5）：583-586.

[4]Kalelioglu T， Akkus M， Karamustafalioglu N， et al. Neutrophillymphocyte and platelet-lymphocyte ratios as inflammation markers for bipolar disorder[J]. Psychiatry Res，2015，228（9）：925-927.

[5]Li Z， Cui L， Ma J， et al. Association between neutrophil to lymphocyte ratio and atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol，2015，187（10）：361-362.

[6]Members WC， January CT， Wann LS， et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation： A report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines and the heart rhythm society[J]. J Am Coll Cardiol，2014，64（21）：2246-2280.

[7]景莉娟，陶海龍，李凌，等.HDL-C與非瓣膜性房顫左心房血栓形成的關(guān)系[J].鄭州大學學報（醫(yī)學版），2017，52（2）：209-212.

[8]徐梅華，蔡克銀.高敏C反應(yīng)蛋白及白細胞介素6在心房顫動并發(fā)血栓中的意義[J].臨床心血管病雜志，2013（3）：171-173.

[9]Zhao J， Liu T， Korantzopoulos P， et al. Red blood cell distribution width and left atrial thrombus or spontaneous echo contrast in patients with non-valvular atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol，2015，180（7）：63-65.

[10]Paquissi FC. The predictive role of inflammatory biomarkers in atrial fibrillation as seen through neutrophil-lymphocyte ratio mirror[J]. J Biomark，2016，56（4）：1-14.

[11]Acet H， Ertas F， Akil MA， et al. New inflammatory predictors for nonvalvular atrial fibrillation： echocardiographic epicardial fat thickness and neutrophil to lymphocyte ratio[J]. Int J Cardiovasc Imaging，2014，30（12）：81-89.

[12]Shao QM， Xu G， Miao S， et al. Increased neutrophil/lymphocyte ratio and red blood cell distribution width levels in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. Exp Clin Cardiol，2014，20（2）：2827-2842.

[13]劉媛，鐘理，陳興華，等.C反應(yīng)蛋白、中性粒細胞淋巴細胞比值和白細胞計數(shù)與房顫的關(guān)聯(lián)性研究[J].第三軍醫(yī)大學學報，2016，38（2）：167-172.

[14]Saliba W， Barnett-Griness O， Elias M， et al. Neutrophil to lymphocyte ratio and risk of a first episode of stroke in patients with atrial fibrillation： a cohort study[J]. J Thromb Haemost，2015，13（11）：1971-1979.（收稿日期：2018-11-14）