臨床藥師在導(dǎo)管接觸性溶栓聯(lián)合抗凝治療急性下肢深靜脈血栓用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用

許婉婷 王寶 彥方蕓等

[摘要] 目的 探討臨床藥師在急性下肢深靜脈血栓患者個(gè)體化治療中的作用。 方法 對(duì)南京鼓樓醫(yī)院血管外科2018年8月收治的8例急性下肢深靜脈血栓患者的治療過程進(jìn)行分析，結(jié)合臨床藥學(xué)知識(shí)制定導(dǎo)管接觸性溶栓及抗凝用藥方案，對(duì)患者實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。 結(jié)果 溶栓治療期間，患者血漿纖維蛋白原水平呈明顯下降趨勢(shì)，血漿D-二聚體水平呈先升高后降低的趨勢(shì)，血小板未見明顯下降趨勢(shì);8例患者在溶栓治療過程中，2例出現(xiàn)輕微牙齦出血后自行止血，1例出現(xiàn)血尿，停止溶栓治療后改為口服抗凝藥，血尿現(xiàn)象消失。患者預(yù)后改善明顯，血栓完全溶解，靜脈恢復(fù)暢通，用藥安全得到有效保障。 結(jié)論 臨床藥師在導(dǎo)管接觸性溶栓聯(lián)合抗凝治療急性下肢深靜脈血栓患者的個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)方面發(fā)揮了積極作用。

[關(guān)鍵詞] 臨床藥師;深靜脈血栓;導(dǎo)管接觸性溶栓;抗凝;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[中圖分類號(hào)] R543.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）04-0095-05

[Abstract] Objective To explore the role of clinical pharmacists in the individualized treatment of patients with acute lower extremity deep venous thrombosis. Methods The treatment processes of 8 patients with acute deep venous thrombosis of the lower extremity admitted to Department of Vascular Surgery in Nanjing Drum Tower Hospital in August 2018 were analyzed. Based on clinical pharmacy knowledge， a protocol for catheter contact thrombolysis and anticoagulant medication were developed， and the patients were given full pharmaceutical care. Results During thrombolytic therapy， the plasma fibrinogen levels in patients showed a significant downward trend， plasma D-dimer levels increased first and then decreased， and platelets showed no significant downward trend. In the course of thrombolytic therapy， 2 cases of 8 patients developed mild gingival hemorrhage， then self-healed， and 1 patient developed hematuria. After stopping the thrombolytic therapy and shifting to oral administration of anticoagulant， the hematuria disappeared. The patients' prognosis improved significantly， the thrombus was completely dissolved， the vein recovered smoothly， and the medication safety was effectively guaranteed. Conclusion Clinical pharmacists have played an active role in catheter contact thrombolysis combined with anticoagulant therapy for individualized medication monitoring in patients with acute deep venous thrombosis of lower extremity.

[Key words] Clinical pharmacist; Deep venous thrombosis; Catheter contact thrombolysis; Anticoagulation; Pharmaceutical care

下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）是血管外科的常見疾病，是由血液在靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，早期形成的血栓脫落后可引起肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE），具有高致殘率、高致死率、高誤診率等特點(diǎn)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。目前治療深靜脈血栓的主要手段包括抗凝和溶栓[1]，抗凝是DVT最基本的治療方式，可抑制血栓的擴(kuò)大、蔓延，但是單純抗凝不能有效的清除血栓，血栓機(jī)化可造成瓣膜關(guān)閉不全及殘余血栓阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成后綜合征（post thrombotic syndrome，PTS），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。導(dǎo)管接觸性溶栓是將溶栓導(dǎo)管植入靜脈血栓內(nèi)，使溶栓藥物直接作用于血栓，可顯著提高血栓溶解率，縮短治療時(shí)間，降低PTS的發(fā)生率[2]。本文對(duì)臨床藥師參與的8例導(dǎo)管接觸性溶栓治療急性下肢DVT患者的治療藥物選擇、用藥劑量調(diào)整及不良反應(yīng)監(jiān)控等方面進(jìn)行分析，為臨床藥師參與臨床急性深靜脈血栓個(gè)體化治療、開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2018年8月南京鼓樓醫(yī)院血管外科收治的8例急性下肢深靜脈血栓患者資料，所有患者均符合下肢深靜脈血栓形成的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)彩色多普勒超聲或下肢靜脈造影證實(shí)，發(fā)病時(shí)間均在15 d以內(nèi)。其中男5例，女3例;年齡27～62歲，平均（43±14）歲;按患肢分為左下肢4例，右下肢2例，雙下肢2例;按血栓類型分為中央型6例，混合型2例。

1.2 方法

8例患者均排除溶栓、抗凝禁忌后行下腔靜脈濾器植入及插管溶栓術(shù)。

手術(shù)方法：插管溶栓術(shù)前均行下腔靜脈濾器植入以防止溶栓期間血栓脫落，術(shù)中在超聲引導(dǎo)下，將溶栓導(dǎo)管置入患側(cè)髂股靜脈中;根據(jù)血栓范圍選擇相應(yīng)工作長度導(dǎo)管，導(dǎo)管置入時(shí)予以普通肝素（商品名：肝素鈉注射液;上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn);批準(zhǔn)文號(hào)：H31022051;規(guī)格：12500單位2 mL/支），使活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）達(dá)正常值的1.5～2.5倍，并依據(jù)APTT調(diào)整普通肝素用量;導(dǎo)管置入血栓近心端，采用尿激酶（商品名：注射用尿激酶;南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn);批準(zhǔn)文號(hào)：H10920040;規(guī)格：10萬單位/瓶）持續(xù)泵入，同時(shí)監(jiān)測(cè)纖維蛋白原水平使之維持在1.0 g/L以上;待下肢癥狀明顯緩解，復(fù)查造影無明顯新鮮血栓時(shí)，停用尿激酶。溶栓結(jié)束后，患者由持續(xù)泵入普通肝素改為口服抗凝藥利伐沙班（商品名：拜瑞妥;Bayer Pharm AG生產(chǎn);批準(zhǔn)文號(hào)：H20140132;規(guī)格：10 mg/片），前3周15 mg，每日2次，3周后20 mg，每日1次維持，出院后要求患者口服抗凝藥3～6個(gè)月，穿著彈力襪。

本研究中臨床藥師對(duì)8例接受導(dǎo)管接觸性溶栓治療的下肢DVT患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助臨床醫(yī)師為患者制定個(gè)體化的溶栓治療方案，在患者入院時(shí)，臨床藥師對(duì)8例患者進(jìn)行了下肢深靜脈血栓健康宣教，幫助患者了解疾病相關(guān)知識(shí)、治療方法和藥物治療注意事項(xiàng)，告知患者溶栓和抗凝藥物可能帶來的不良反應(yīng)，叮囑患者在治療期間密切關(guān)注自身變化，如有不適及時(shí)報(bào)告臨床醫(yī)生或藥師;溶栓治療期間，臨床藥師每日監(jiān)測(cè)和記錄患者纖維蛋白原、血小板、APTT的變化，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)提醒醫(yī)生對(duì)尿激酶和普通肝素劑量進(jìn)行調(diào)整;每日藥學(xué)查房中，臨床藥師對(duì)患者的溶栓抗凝效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄和干預(yù);住院治療結(jié)束后，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育，告知患者注意定期復(fù)診，適時(shí)調(diào)整用藥方案，堅(jiān)持服用抗凝藥物至3個(gè)月以上。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）術(shù)前、術(shù)后凝血指標(biāo)：所有患者于治療前后檢查血小板（PLT）、血漿纖維蛋白原濃度、D-二聚體水平及活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT），分析尿激酶溶栓對(duì)機(jī)體凝血機(jī)制的影響情況。

（2）溶栓期間患者出血情況：輕微出血（鼻血、牙齦出血、穿刺點(diǎn)出血、皮下淤血等）以及嚴(yán)重出血（顱內(nèi)、胃腸道或泌尿系統(tǒng)的出血）。

2 結(jié)果

8例下肢DVT患者均進(jìn)行了導(dǎo)管接觸性溶栓治療，基本情況如表1所示。

2.1 溶栓前后纖維蛋白原變化

血漿纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，當(dāng)血漿中纖維蛋白原水平升高時(shí)會(huì)使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，有利于DVT的形成。根據(jù)指南推薦，若纖維蛋白原低于1.5 g/L時(shí)應(yīng)減少溶栓藥物的劑量，低于1.0 g/L時(shí)應(yīng)停止溶栓治療。臨床藥師于溶栓前和溶栓治療期間每日監(jiān)測(cè)患者的血漿纖維蛋白原水平，結(jié)果如表2所示。溶栓治療期間，患者血漿纖維蛋白原水平呈明顯下降趨勢(shì)，這表明在尿激酶的作用下，血漿中的纖維蛋白原得到了有效降解。

2.2 溶栓前后D-二聚體變化

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的特異性降解產(chǎn)物，正常血漿D-二聚體水平<0.5 mg/L，而急性下肢DVT形成的患者常伴有D-二聚體水平的顯著升高。臨床藥師于溶栓前和溶栓治療期間每日監(jiān)測(cè)患者的D-二聚體水平，結(jié)果如表3所示，在溶栓治療期間，患者血漿中的D-二聚體水平均呈先升高后降低的趨勢(shì)，均在溶栓治療后第2～3天達(dá)到峰值。

2.3 溶栓前后血小板變化

血小板計(jì)數(shù)的正常值為（100～300）×109/L，應(yīng)用肝素時(shí)應(yīng)警惕肝素可能引起的血小板減少癥，如血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降至（8～10）×109/L以下，應(yīng)立即停用藥物，改為非肝素抗凝劑治療[1]。臨床藥師在患者使用普通肝素抗凝過程中對(duì)其血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，未見患者有明顯血小板下降趨勢(shì)，見表4。

2.4 出血情況

8例患者在接受導(dǎo)管接觸性溶栓治療過程中，2例患者出現(xiàn)輕微牙齦出血，未予特殊處理，后續(xù)密切觀察患者情況至溶栓結(jié)束均未再次發(fā)生出血現(xiàn)象;1例患者出現(xiàn)血尿，停止溶栓治療，同時(shí)造影示血栓已溶解，遂改為口服抗凝藥物治療，血尿現(xiàn)象消失。

2.5 血管再通情況

患者經(jīng)過溶栓治療后，下肢腫脹及疼痛癥狀消失、下肢周徑及張力基本恢復(fù)正常，溶栓3～5 d后經(jīng)溶栓導(dǎo)管造影結(jié)果顯示患者血栓已完全溶解，靜脈恢復(fù)暢通。

3 討論

3.1 溶栓藥物的選擇、劑量監(jiān)測(cè)及出血風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)護(hù)

DVT的治療目標(biāo)是抑制血栓蔓延，恢復(fù)血管通暢血流，保護(hù)靜脈瓣膜功能，消除血栓脫落風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)生?？鼓委熓荄VT最基本的治療方式，但抗凝藥物本身不能溶解血栓，只能通過激活內(nèi)源性溶栓系統(tǒng)促進(jìn)血栓自溶[3]。有研究表明，單純抗凝治療后僅有6%的患者10 d內(nèi)血栓可基本溶解，40%的患者有血栓蔓延的可能[4-5]。近年來，介入治療水平不斷提高，導(dǎo)管接觸性溶栓技術(shù)被較多地應(yīng)用于急性期下肢DVT的患者，可以明顯提高血栓的溶解效率，降低PTS的發(fā)生率。根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）頒布的《Antithrombotic Therapy for VTE Disease》以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組頒布的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》，對(duì)于急性期中央型或混合型DVT，全身情況好、預(yù)期生存期≥1年、出血風(fēng)險(xiǎn)較小的患者可首選導(dǎo)管接觸性溶栓[1，6]。

尿激酶是最常用的靜脈血栓溶栓藥物，直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，可將纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，不僅可以降解纖維蛋白凝塊，還能降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用[7]。溶栓劑量暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文中8例患者均依照指南推薦給予首劑約4000 U/kg，30 min內(nèi)靜脈注射，之后根據(jù)患者病史、體重及用藥經(jīng)驗(yàn)給予維持劑量40～80萬U/d，分2～4次快速泵入，維持3～5 d。

溶栓期間，臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)測(cè)的指標(biāo)包括：（1）纖維蛋白原：根據(jù)指南推薦，若纖維蛋白原低于1.5 g/L時(shí)應(yīng)減少溶栓藥物的劑量，低于1.0 g/L時(shí)應(yīng)停止溶栓治療;（2）D-二聚體：D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后的特異性降解產(chǎn)物，它的增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，研究顯示溶栓治療期間，隨著血栓迅速溶解，血漿中D-二聚體會(huì)明顯上升，而后逐漸下降至正常水平，若升高后仍維持在高水平，提示溶栓藥物用量不足。如果經(jīng)過溶栓治療后，D-二聚體逐漸趨于正?；蚓S持較低水平而不再升高，提示溶栓藥物不再對(duì)殘存血栓起效，此時(shí)可考慮停用溶栓藥物，避免因延長溶栓治療而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[8，9]。

出血是溶栓治療中最常見的并發(fā)癥，與給藥劑量、給藥方式和時(shí)間有關(guān)，按照嚴(yán)重程度分為輕微出血和嚴(yán)重出血。輕微出血通常表現(xiàn)為穿刺點(diǎn)滲血或皮下淤血，一般不需特殊治療;嚴(yán)重出血是發(fā)生于顱內(nèi)、胃腸道或泌尿系統(tǒng)的出血，此時(shí)應(yīng)停用溶栓藥物，必要時(shí)需輸血或外科干預(yù)治療[10]。此外，尿激酶所導(dǎo)致的過敏反應(yīng)（如發(fā)熱）雖然罕見，但也不容忽視，應(yīng)在治療前詳細(xì)詢問患者過敏史，治療中密切觀察患者的生命體征及不良反應(yīng)，盡早發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，避免嚴(yán)重情況的發(fā)生。

3.2抗凝藥物的選擇、劑量調(diào)整及不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

根據(jù)啟動(dòng)點(diǎn)的不同，可將傳統(tǒng)凝血途徑分為內(nèi)源性和外源性凝血途徑。由Ⅻ因子活化啟動(dòng)的途徑稱為內(nèi)源性凝血途徑，參與其中的凝血因子均來源于血漿。研究發(fā)現(xiàn)：Ⅻ因子不參與人體正常形式的血栓（生理性血栓和病理性血栓）形成，但參與接觸性血栓的形成，即機(jī)體與自身以外的異物（血管置管、體外循環(huán)、介入治療中鞘管等）接觸后形成的血栓。因此，內(nèi)源性凝血途徑也可稱為接觸性凝血途徑[11，12]。

活化凝血時(shí)間（ACT）與APTT都能反映藥物抑制接觸性血栓形成的能力，研究發(fā)現(xiàn)[11]：只具有抗Ⅱa活性的水蛭素或比伐盧定可明顯延長ACT，而只具有抗Ⅹa活性的戊糖不能延長ACT，證明藥物是通過抑制Ⅱa因子活性來達(dá)到延長ACT的目的。目前臨床上常用的靜脈抗凝藥物如普通肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝癸鈉等均可以很好的防治人體自身形成的血栓，但它們預(yù)防接觸性血栓的能力卻大有不同，這取決于他們抑制Ⅱa因子的能力。普通肝素具有很強(qiáng)的抑制Ⅱa因子的能力，所以具有很強(qiáng)的預(yù)防接觸性血栓的能力;低分子肝素抑制Ⅱa因子的能力較普通肝素弱，預(yù)防接觸性血栓的能力也較弱;磺達(dá)肝癸鈉是Ⅹa因子選擇性抑制劑，不具備直接抑制Ⅱa因子的能力，無法有效抑制接觸性血栓的形成，因此，不適合用于介入治療[13]。

綜上，在溶栓過程中宜選用普通肝素作為抗凝藥物，一方面可以抑制血栓的蔓延，另一方面可以預(yù)防溶栓導(dǎo)管造成的接觸性血栓的形成[1]。

普通肝素是導(dǎo)管接觸性溶栓治療重要的組成部分，其在不同患者體內(nèi)的代謝情況相差懸殊，難以預(yù)測(cè)，使用劑量與療效及安全性有關(guān)，需要依據(jù)APTT值進(jìn)行調(diào)整，一般要使患者的APTT控制在正常值的1.5～2.5倍范圍內(nèi)。本文中8例患者的劑量調(diào)整方法是臨床醫(yī)生根據(jù)患者病史、體重大小及用藥經(jīng)驗(yàn)給予初始劑量，隨后根據(jù)APTT的監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量，但是這種方法的缺點(diǎn)是APTT達(dá)標(biāo)時(shí)間長短不定，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。為了使APTT盡快達(dá)標(biāo)，目前國際上最常用的是Raschke量表法，其建議首劑量給予患者80 U/kg的負(fù)荷劑量，APTT達(dá)標(biāo)時(shí)改為18 U/（kg·h）的速度靜脈持續(xù)滴注[14]，這一方法更加符合患者的個(gè)體化治療需要。因此，下一步臨床藥師將向臨床醫(yī)生提出建議，遵循Raschke量表法對(duì)患者的肝素劑量調(diào)整方案進(jìn)行改進(jìn)。

普通肝素在使用過程中最常見的并發(fā)癥是出血。若出現(xiàn)輕微出血，應(yīng)復(fù)查APTT，APTT過高可將普通肝素減量使用，若出現(xiàn)嚴(yán)重出血可使用魚精蛋白中和，魚精蛋白能與肝素結(jié)合形成穩(wěn)定的鹽。理論上1 mg魚精蛋白可中和大約100單位普通肝素，但其準(zhǔn)確用量與最后一次注射肝素的用量及時(shí)間有關(guān)，由于肝素可以在體內(nèi)迅速降解，所以在最后一次注射肝素30 min后，每100單位肝素只需用0.5 mg魚精蛋白中和。應(yīng)用魚精蛋白時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)低血壓、竇緩等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，使用過程中應(yīng)減慢給藥速度，對(duì)魚精蛋白過敏風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可預(yù)先給予糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物。

除了出血并發(fā)癥以外，使用普通肝素還可能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced Thrombocytopenia，HIT），HIT的臨床表現(xiàn)主要為血小板計(jì)數(shù)減少，伴血栓形成或不伴有血栓形成。根據(jù)2018年頒布的《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(shí)》，HIT患者一經(jīng)診斷應(yīng)立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝治療，藥物可以選擇經(jīng)腸道外給藥的比伐盧定、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉，而低分子肝素不能用于HIT治療。在普通肝素使用過程中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)血小板計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)，同時(shí)，觀察患者使用后是否出現(xiàn)急性全身反應(yīng)（發(fā)熱、寒戰(zhàn)）和循環(huán)、呼吸系統(tǒng)癥狀（如高血壓、心動(dòng)過速、呼吸困難、胸痛）[15]。

本研究中臨床藥師對(duì)8例接受導(dǎo)管接觸性溶栓治療的下肢DVT患者進(jìn)行了藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助臨床醫(yī)師為患者制定個(gè)體化的溶栓治療方案，并在溶栓治療期間每日監(jiān)測(cè)及記錄相應(yīng)臨床指標(biāo)，在臨床醫(yī)生的積極治療和臨床藥師的用藥監(jiān)護(hù)下，8例導(dǎo)管接觸性溶栓聯(lián)合抗凝治療的患者下肢腫脹、疼痛等癥狀得到緩解，預(yù)后改善明顯。

綜上所述，與單純抗凝相比，導(dǎo)管接觸性溶栓治療可以在提高溶栓效果的同時(shí)保護(hù)靜脈瓣膜，改善靜脈回流，降低PTS發(fā)生率，對(duì)于沒有溶栓禁忌的急性下肢深靜脈血栓患者而言，導(dǎo)管接觸性溶栓治療不失為一種較佳的治療方法。不論是針對(duì)抗凝或是溶栓治療，臨床藥師均應(yīng)從循證藥學(xué)的角度更好地協(xié)助醫(yī)生制訂用藥治療方案，為患者實(shí)施個(gè)體化用藥方案，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生，保障用藥安全有效。