β-TCP聯(lián)合骨髓基質細胞比較單獨應用β-TCP治療骨缺損體內實驗的Meta分析

束佳鑫，周建業(yè)，劉澤文，鄭 欣，曹 忻，李志強，趙 霏

(1.西北民族大學 醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730030;2.西北民族大學 口腔醫(yī)學院,甘肅 蘭州 730030)

頜骨缺損(Jaw bone defect)是一種由于外傷、腫瘤和先天因素而造成頜骨的完整性遭到破壞的疾病，主要表現(xiàn)為咀嚼、吞咽、咬合功能受損，甚至導致患者心理障礙[1].該病的主要病因也在不斷變化，在20世紀50年代以前，以壞疽性感染為主，后隨口腔頜面部腫瘤外科手術的進展，使術后頜骨缺損成為主要原因，而近年來，交通事故和工傷也成為了重要原因之一[2].

β-磷酸三鈣(β-TCP)是一種較理想的、臨床應用十分廣泛的骨組織工程生物陶瓷材料，因其具有良好的生物相容性、合適的強度、耐腐蝕性等生物學性能，一直受到醫(yī)學界的關注[3].骨髓基質細胞(BMMC)屬于中胚層細胞，取材容易，對機體損傷小，在特定條件影響下，可分化為骨細胞、軟骨細胞、神經(jīng)細胞等，已廣泛應用于骨損傷、軟骨缺損與損傷等的修復、基因治療和臨床治療的研究，具有廣闊的臨床應用前景[4].近年來，利用骨髓基質細胞與β-TCP制成的復合材料在治療頜骨缺損方面的應用研究越來越廣，但其療效仍處于研究探討階段.本研究對已發(fā)表的利用β-TCP與骨髓基質細胞制成的復合材料對照,單獨使用β-TCP這一材料治療頜骨缺損的動物體內實驗研究進行系統(tǒng)評價，以了解β-TCP與骨髓基質細胞制成的復合材料與β-TCP材料相比在治療頜骨缺損方面是否有優(yōu)勢，期望能夠得到較為肯定的結論.

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索PubMed、Embase、The Cochrane library、Web of sciences數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普數(shù)據(jù)庫中相關的文獻.β-TCP的英文檢索詞為：“Beta tricalcium phosphate”“β-tricalcium phosphate”“β-TCP”;中文檢索詞為：“β-磷酸三鈣”“β-TCP”；骨髓基質細胞的英文檢索詞為：“BMSC”“bone marrow mesenchymal stem cell”“Mesenchymal Stromal Cell”“Mesenchymal Progenitor Cell”“Multipotent Mesenchymal Stromal Cell”“Multipotent Bone Marrow Stromal Cell”“Wharton Jelly Cell”.中文檢索詞為：“骨髓間充質干細胞”“骨髓基質細胞”“BMSC”；頜骨缺損的英文檢索詞為：“Alveolar Bone Loss”“Alveolar Process Atrophy”“Alveolar Resorption”“Periodontal Bone Loss”“alveolar bone defect”“alveolar bone malformation”“jaw bone defect”“jaw bone loss”“jaw bone malformation”，中文檢索詞為：“頜骨缺損”“頜骨缺失”“頜骨畸形”“牙槽骨缺損”“牙槽骨缺失”“牙槽骨畸形”，檢索策略為首先對“β-TCP”“骨髓基質細胞”及“頜骨缺損”分別進行主題詞及自由詞檢索，各檢索詞間用OR連接，隨后三者的檢索結果用AND連接進行二次檢索.檢索日期均截至2018年6月17日，且檢索無時間和語種的限制.

1.2 納入標準

①構建成功的頜骨缺損的動物模型.②干預措施：試驗組采用β-TCP與骨髓基質細胞聯(lián)合治療，對照組單獨使用β-TCP治療.③結局指標：骨鈣素(OC)含量、骨形成度、CT分析、骨能量吸收值、組織學觀察.④體內實驗(動物隨機對照試驗).

1.3 排除標準

①動物的年齡、性別、來源均不限.動物除頜骨缺損外伴隨其他疾病(如顱腦損傷)的文獻.②干預措施除骨髓基質細胞、β-TCP外合并其他治療方法的文獻.③結局指標不明確或無法獲取的文獻.④重復研究或者重復發(fā)表的文獻.

1.4 文獻篩選

由兩位研究者獨立完成(束佳鑫和周建業(yè))，對結果有分歧而難以確定時通過討論或由第三位研究者(趙霏)協(xié)助解決.篩選流程為對檢索到的文獻，查重后首先通過閱讀題目和摘要進行初篩，隨后下載全文再次進行復篩，最終對納入的研究提取數(shù)據(jù)及進行質量評價.

1.5 質量評價

采用SYRCLE動物實驗質量評價量表，主要包括：①選擇性偏倚；②實施偏倚；③測量偏倚；④失訪偏倚；⑤報告偏倚；⑥ 其他偏倚.

1.6 資料提取

制作文獻信息提取表并提取相關數(shù)據(jù)，包括作者姓名、發(fā)表年份、動物的年齡、性別及種屬、試驗組和對照組的例數(shù)及具體干預措施、療效評價的指標等內容.

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索到相關文獻50篇，其中中文文獻5篇，英文文獻45篇.排除綜述、重復發(fā)表的文獻、療效評價指標不明確的文獻，最終納入6篇(中文文獻1篇，英文文獻5篇).所有納入文獻均為動物體內實驗.納入文獻中共有樣本數(shù)為90，試驗組均采用β-TCP與骨髓基質細胞進行聯(lián)合治療，對照組均采用單獨使用β-TCP進行治療.其中1篇文獻試驗組和對照組均加了膠原.文獻篩選流程見圖1.

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的一般情況

納入研究的試驗組和對照組的動物情況基線情況基本一致，試驗動物為新西蘭大白兔、費舍爾鼠及成年獵犬，其性別基本為雄性.干預措施試驗組均為β-TCP與骨髓基質細胞聯(lián)合治療，對照組均為單獨使用β-TCP治療(僅有一篇文獻試驗組和對照組都額外加入了膠原).一般結局指標主要有CT掃描分析、ALP(堿性磷酸酶)染色及組織學觀察結果.納入文獻的基本信息見表1，其他結局指標見表2.

表1 6篇納入文獻的基本信息

表2 納入研究中的一般結局指標

2.3 文獻質量評價

本研究納入分析的文獻大部分為低質量研究.所有文獻研究均未提及隨機分組和描述具體的隨機方法，大多數(shù)文獻均未提及分配序列、實施偏倚、測量偏倚和報告偏倚，所有文獻均無污染及無資助者的不恰當投資等其他偏倚，其中有1篇文獻[5]提及動物死亡從而導致失訪偏倚.納入文獻的質量評價結果見圖2.

圖2 納入文獻的質量評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 主要結局指標

1)骨形成度.在納入的6篇文獻中，有4篇[5，7，9，10]以治療后骨形成度作為觀察指標.Meta分析結果顯示，骨形成度上，聯(lián)合材料治療與單獨材料比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=9.06，95%CI(4.44，13.67)，p=0.0001].

圖3 β-TCP聯(lián)合骨髓基質細胞對照單獨使用β-TCP治療骨缺損的骨形成度比較

2)骨能量吸收值.在納入的6篇文獻中，有2篇[6-7]以治療后骨能量吸收值作為指標.Meta分析結果顯示，骨能量吸收值聯(lián)合材料治療與單獨材料比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=15.90,95%CI(5.48，26.33)，p=0.003].

圖4 β-TCP聯(lián)合骨髓基質細胞對照單獨使用β-TCP治療骨缺損的骨能量吸收比較

2.4.2 次要結局指標

①骨鈣素含量：在納入的6文獻中，有2篇提到以骨鈣素含量為指標，比較發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的含量更加高.②CT掃描分析：在納入的6篇文獻中，同樣有2篇以CT掃描分析為指標，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的殘余材料更少，骨結合更加完整.③在納入的6篇文獻中，有5篇描述了組織學觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的骨形成量更多，表面也更加光滑.

3 討論

頜骨缺損可由多種疾病引起，如頜面部囊腫及腫瘤、急慢性頜骨骨髓炎、放射性骨壞死、創(chuàng)傷等.目前，常用的頜骨缺損治療方法包括自體骨移植、牽引成骨技術及最近在國內及國際較熱門的骨組織工程技術，其中以新型復合材料最為有效[11].組織工程材料聯(lián)合治療疾病逐漸成為研究熱點，有利于生成骨和自體骨結合.而本研究的實際意義在于探究β-TCP與骨髓基質細胞所復合形成的新型材料對成骨效果及效率的有利影響及其程度，并根據(jù)分析結果提出合理的評價，以便為臨床治療頜骨缺損提供精準、嚴密的指標，從而提高頜骨缺損的治愈率及良好的預后效果.

本研究納入的文獻中，治療頜骨缺損的材料主要有β-TCP、骨髓基質細胞，均為目前臨床治療頜骨缺損的常規(guī)材料.本研究將β-TCP與骨髓基質細胞作為一個整體研究，比較β-TCP聯(lián)合骨髓基質細胞和單獨使用β-TCP在治療頜骨缺損方面的療效差異.CT分析與組織學觀察均表明，聯(lián)合治療骨結合會更加穩(wěn)定和完整，剩余復合材料的吸收也更加充分，表面也更加光滑連續(xù).同時治療前后相關(骨形成度、骨能量吸收值)的Meta分析結果均顯示，對于頜骨缺損的治療，β-TCP聯(lián)合骨髓基質細胞和單獨使用β-TCP治療的療效差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)，且都表示聯(lián)合治療較單獨使用材料的療效較好.

但是本次研究依然存在其局限性，通過對骨形成度的Meta分析結果的異質性顯示發(fā)現(xiàn)其異質性較高，推測可能原因有：①試驗動物種屬不同；②樣本量差異較大；③臨床異質性.

4 結論

綜上所述，較單獨使用β-TCP而言，β-TCP聯(lián)合骨髓基質細胞治療骨缺損的骨形成度([MD=9.06，95%CI(4.44，13.67)])、骨能量吸收值([MD=15.90，95%CI(5.48，26.33)])的療效更好，且差異有統(tǒng)計學意義(p<0.01).但仍需要更加完善的科研設計，以期有更多設計合理、執(zhí)行嚴格、大樣本的高質量動物隨機對照試驗來進一步證明.