基于CT圖像特征的肺腺癌預(yù)后因素分析

魯曉騰，龔敬，聶生東

上海理工大學(xué)醫(yī)學(xué)影像工程研究所，上海200082

前言

在過去50年，肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤，穩(wěn)居我國惡性腫瘤之首。其中，非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）占肺癌患病總?cè)藬?shù)的80%～85%［1］。作為最常見的肺癌組織學(xué)類型之一，肺腺癌占NSCLC總數(shù)的50%以上［2］。隨著科技的進(jìn)步和醫(yī)療的發(fā)展，肺腺癌患者的存活狀況得到了一定的改善。但肺腺癌起病較為隱匿，當(dāng)下面臨的仍然是5年生存率在15%左右這一嚴(yán)峻事實(shí)［3］。因此，對(duì)肺腺癌的預(yù)后因素進(jìn)行研究對(duì)于改善患者的生存狀況有重要意義。

針對(duì)肺腺癌預(yù)后因素的研究，已經(jīng)存在一些相關(guān)工作。Grove等［4］發(fā)現(xiàn)凸度和熵率兩個(gè)因素是肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。Hawkins等［5］提取一系列圖像的三維特征來分析探究肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，并使用決策樹方法建立分類器對(duì)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)。Balagurunathan等［6］對(duì)多種二維和三維特征進(jìn)行提取分析，發(fā)現(xiàn)游程長(zhǎng)度灰度級(jí)不均勻度有較好的預(yù)后能力。楊為貴等［7］回顧性研究了109例肺腺癌患者的臨床資料，采用Kaplan-Meier法和多因素回歸分析法對(duì)臨床因素進(jìn)行生存分析。結(jié)果顯示，腫瘤大小、TNM分期等因素是肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。廉政君等［8］回顧性分析了201例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者吸煙情況以及治療方案選擇是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

從目前的研究成果來看，肺腺癌預(yù)后方面的研究普遍存在兩個(gè)問題。其一是提取的預(yù)選因素沒有完全包括直方圖統(tǒng)計(jì)特征、形狀特征以及紋理特征3類極具代表性的圖像特征。例如文獻(xiàn)［4］中只提取了部分形狀特征和部分紋理特征；文獻(xiàn)［5］只提取了部分三維形狀特征和部分紋理特征。其二是對(duì)于生存分析獲得的獨(dú)立預(yù)后因素沒有通過實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。例如文獻(xiàn)［7-8］只進(jìn)行了預(yù)后因素的篩選，并沒有對(duì)結(jié)果進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

針對(duì)目前研究存在的不足，本文設(shè)計(jì)了新的預(yù)后研究方法，基于多類特征對(duì)肺腺癌的預(yù)后因素進(jìn)行分析探究；同時(shí)，設(shè)計(jì)分類器檢測(cè)獨(dú)立預(yù)后因素的預(yù)后能力。進(jìn)而完善目前研究中存在的不足，獲得更好的預(yù)后效果。

1 材料和方法

1.1 材料

本研究所用數(shù)據(jù)來自于TCIA(The Cancer Imaging Archive)公共訪問中的Lung CT-Diagnosis數(shù)據(jù)庫［9］。該數(shù)據(jù)庫中共有61組肺腺癌患者的CT序列圖像，每組序列平均包含75幅圖像，每一幅圖像的大小為512像素×512像素，圖像層厚在2.5～6.0 mm之間。實(shí)驗(yàn)平臺(tái)為64位Windows 10操作系統(tǒng)，i7-4770-3.4 GHz處理器，8 GB內(nèi)存；使用的軟件是Matlab 2015a和SPSS 22.0。

1.2 方法

首先，進(jìn)行肺實(shí)質(zhì)和腫瘤區(qū)域的提取。接著，完成圖像部分的特征提取。然后，使用SPSS軟件繪制生存曲線圖以及單因素分析和多因素分析。最后，使用支持向量機(jī)(Support Vector Machine,SVM)建立分類器對(duì)獨(dú)立預(yù)后因素的預(yù)后能力進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)方法流程如圖1所示。

圖1 方法流程圖Fig.1 Flow chart of experimental method

1.2.1 預(yù)處理為了便于感興趣區(qū)域(Region of Interest,ROI)的提取，需先將肺實(shí)質(zhì)部分提取。本文采用Ostu閾值法與數(shù)學(xué)形態(tài)學(xué)相結(jié)合的方法對(duì)肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行提取。提取肺實(shí)質(zhì)后，為避免分割方法對(duì)預(yù)后造成影響，本文采用穩(wěn)定性較高的區(qū)域生長(zhǎng)法和基于邊緣檢測(cè)的方法對(duì)ROI進(jìn)行分割。

1.2.2 特征提取直方圖統(tǒng)計(jì)特征是根據(jù)ROI的灰度分布直方圖求取出的一系列特征。有研究稱：直方圖統(tǒng)計(jì)特征可以在肺結(jié)節(jié)良惡性診斷方面作為重要的依據(jù)［10］；且與肺腺癌預(yù)后有緊密的聯(lián)系。這說明該類特征有極大可能性與肺腺癌預(yù)后相關(guān)。形狀特征是一類較為直觀且容易理解的圖像特征。臨床醫(yī)學(xué)上，許多醫(yī)生就是根據(jù)腫瘤的分葉征、毛刺征等形狀特征對(duì)腫瘤的良惡性以及患者生存信息進(jìn)行判斷。紋理特征包含了物體表面的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，還在一定程度上反映了物質(zhì)與周圍環(huán)境的關(guān)系［11］。幾年來，很多研究表明：紋理特征與肺癌的腫瘤分期、轉(zhuǎn)移、存活情況相關(guān)［12-14］。所以，本文提取了灰度共生矩陣（Gray Level Co-occurrence Matrix,GLCM）紋理特征作為備選特征。以上特征的提取方法在以往文獻(xiàn)中有所介紹，本文不再贅述。本實(shí)驗(yàn)提取各類特征共計(jì)30種，具體特征如表1所示。

表1 實(shí)驗(yàn)中提取的特征Tab.1 Features extracted in experiment

1.2.3 生存分析生存分析是一種將終點(diǎn)事件和此事件發(fā)生所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。本文主要使用如下3種方法進(jìn)行生存分析：

（1）生命表分析。生命表法分析是通過計(jì)算落入時(shí)間區(qū)間［tk-1,tk］內(nèi)的失效和刪失的觀察個(gè)數(shù)來估計(jì)該區(qū)間上的死亡概率，然后用該區(qū)間及其之前各區(qū)間上的生存概率之積來估計(jì)假設(shè)生存率［15］。

（2）Kaplan-Meier分析。Kaplan-Meier分析法又稱乘積極限法，是在1985年由Kaplan和Meier提出的。它根據(jù)每一個(gè)事件發(fā)生時(shí)間點(diǎn)的條件概率的估計(jì)和事件相應(yīng)的概率等信息來估計(jì)每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生存率［16］。

（3）COX回歸分析。COX回歸分析是一種存在刪失數(shù)據(jù)情況下擬合時(shí)間—時(shí)間模型的一種方法［17］。COX回歸分析需要建立生存時(shí)間隨危險(xiǎn)因素變化的回歸模型，進(jìn)而確定對(duì)生存時(shí)間有影響的獨(dú)立預(yù)后因素。

在對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，本文使用生命表法繪制生存曲線圖，使用Kaplan-Meier法對(duì)圖像特征進(jìn)行單因素分析，使用COX回歸分析法對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行多因素分析。

1.2.4 建立分類模型SVM是一種基于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。相較于其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法，SVM有如下優(yōu)勢(shì)：首先，由有限的訓(xùn)練集樣本得到的小誤差仍可以保證對(duì)獨(dú)立測(cè)試集保持小的誤差；其次，支持向量算法是一種凸優(yōu)化算法，局部最優(yōu)解一定是全局最優(yōu)解；另外，SVM是一種結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化算法，泛化能力較強(qiáng)。因此，本文使用SVM建立分類器對(duì)肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素的預(yù)后能力進(jìn)行檢驗(yàn)。

為充分利用有限數(shù)據(jù)，本文使用留一交叉驗(yàn)證法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。這種方法計(jì)算相對(duì)繁瑣，但數(shù)據(jù)利用率更高，得到的結(jié)論也更準(zhǔn)確，更適合小樣本數(shù)據(jù)的分類檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 總體生存曲線分析

本次試驗(yàn)，參與隨訪的患者一共有61例。到隨訪日期截止時(shí)，仍有38例存活?；颊卟蛔?年的存活率是60.7%，3年存活率為39.3%，5年存活率為1.6%。在SPSS軟件中，使用生命表分析方法，將患者的生存時(shí)間，存活狀態(tài)作為輸入變量，可以生成患者的生存曲線圖，如圖2所示。

圖2 生存曲線圖Fig.2 Survival curve

2.2 單因素分析

求取各組特征數(shù)據(jù)的中位數(shù)作為其cut-off值，然后將患者的生存時(shí)間、存活狀態(tài)以及特征數(shù)據(jù)依次輸入到Kaplan-Meier分析模型中進(jìn)行單因素分析。為避免ROI的分割方法對(duì)結(jié)果造成影響，本文對(duì)兩種分割方法的分割結(jié)果及二者平均后的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行了單因素分析。

對(duì)區(qū)域生長(zhǎng)法的ROI分割結(jié)果進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)：灰度均值、徑向方差、邊緣粗糙度、GLCM非相似性和GLCM熵與患者的生存顯著相關(guān)（P＜0.05）。具體數(shù)據(jù)見表2。

對(duì)邊緣檢測(cè)法的ROI分割結(jié)果進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)：徑向方差、邊緣粗糙度、GLCM角二階矩、GLCM差熵、GLCM非相似性、GLCM熵和GLCM逆差矩與患者的生存顯著相關(guān)（P＜0.05）。具體數(shù)據(jù)見表3。

對(duì)兩種分割方法結(jié)果的平均數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)：徑向方差、邊緣粗糙度、GLCM差熵、GLCM非相似性、GLCM熵與患者的生存顯著相關(guān)（P＜0.05）。具體數(shù)據(jù)見表4。

從表2、表3和表4中可以發(fā)現(xiàn)，3種情況下徑向方差、邊緣粗糙度、GLCM熵和GLCM非相似性與患者的生存情況顯著相關(guān)，故將這4種特征作為多因素分析的輸入?yún)f(xié)變量。

2.3 多因素分析

將患者的生存時(shí)間、現(xiàn)階段存活狀態(tài)以及備選的協(xié)變量按照“向前：LR”的方式輸入回歸模型，經(jīng)COX模型多因素分析發(fā)現(xiàn)：只有“徑向方差”這一影像特征與肺腺癌預(yù)后有顯著性關(guān)系，即“徑向方差”是肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。具體數(shù)據(jù)見表5。

表2 區(qū)域生長(zhǎng)法分割結(jié)果的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of region of interest(ROI)based on region growing method

表3 基于邊緣檢測(cè)法分割結(jié)果的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of ROI based on edge detection method

表4 平均數(shù)據(jù)的單因素分析Tab.4 Univariate analysis of average data

2.4 分類器檢驗(yàn)

本文涉及的肺腺癌患者的中位生存時(shí)間是29個(gè)月，故將現(xiàn)有數(shù)據(jù)分為存活時(shí)間＞29個(gè)月和≤29個(gè)月兩類。通過留一交叉檢驗(yàn)的方法進(jìn)行分類實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表6所示。

3 討論

本研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)61位肺腺癌患者進(jìn)行預(yù)后因素的分析研究。從圖2可以看出，隨著存活時(shí)間的增加，患者的累積存活率急劇下降，這說明患者的預(yù)后質(zhì)量亟待提高。綜合觀察表2、表3和表4可以發(fā)現(xiàn)：徑向方差、邊緣粗糙度、GLCM非相似性、GLCM熵對(duì)患者的累積生存率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。從表5可以發(fā)現(xiàn)兩種分割方法的數(shù)據(jù)以及平均后數(shù)據(jù)的分析結(jié)果都表明徑向方差是肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。分類器的分類結(jié)果顯示，徑向方差特征對(duì)患者生存時(shí)間的分類準(zhǔn)確率較高，利用該獨(dú)立預(yù)后因素可以對(duì)患者的生存時(shí)間進(jìn)行較準(zhǔn)確的預(yù)后。

在單因素分析實(shí)驗(yàn)中，GLCM非相似性與患者預(yù)后的顯著性關(guān)系較為明顯，但是在COX模型的多因素分析中，唯有徑向方差是肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。經(jīng)分析后，導(dǎo)致這種現(xiàn)象發(fā)生的原因可能是不同輸入?yún)f(xié)變量相互影響，不足以產(chǎn)生足夠強(qiáng)的相關(guān)性。在分類器預(yù)后能力檢測(cè)中，本文的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與國外相關(guān)研究的77.5%準(zhǔn)確率［5］相比還有一定差距，但受限于數(shù)據(jù)總量，用于訓(xùn)練分類器的樣本量較少，也是導(dǎo)致分類準(zhǔn)確率較國外研究偏低的一個(gè)重要因素。

表5 COX回歸模型多因素分析Tab.5 Multivariate analysis based on COX regression model

表6 分類實(shí)驗(yàn)結(jié)果（%）Tab.6 Classification results(%)

相較于某些國外研究，本文提取了更為全面的圖像特征，增加了實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證步驟。而在國內(nèi)期刊范圍內(nèi)，幾乎沒有文獻(xiàn)表明已經(jīng)開始了以CT圖像特征作為肺腺癌預(yù)后因素的相關(guān)研究。若能夠獲取更多可用的圖像數(shù)據(jù)和隨訪數(shù)據(jù)，必將篩選出更加準(zhǔn)確的預(yù)后因素，進(jìn)而可以對(duì)肺腺癌進(jìn)行更加精準(zhǔn)的預(yù)后。

本文提取肺腺癌患者CT圖像的圖像特征，使用Kaplan-Meier方法和COX回歸方法對(duì)特征數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析并使用SVM對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)徑向方差這一影像學(xué)特征是肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究為肺腺癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)的建立提供了一定的支持。