宮頸原位腺癌的臨床病理分析

杜 心 林旭勇

（遼寧省遼陽(yáng)市遼化醫(yī)院，遼寧 遼陽(yáng) 111003）

宮頸原位腺癌是具有惡性細(xì)胞特征，但保留正常腺體的原有位置和結(jié)構(gòu)[1]，是多數(shù)浸潤(rùn)性腺癌的前期病變。宮頸原位腺癌發(fā)病率0.61/10萬(wàn)人，在所有宮頸原位癌中，99%是鱗狀上皮病變，1%是腺上皮病變。宮頸原位腺癌好發(fā)于30～40歲婦女，近年研究顯示平均年齡35歲比浸潤(rùn)性腺癌小6歲[2]。宮頸腺癌與鱗癌具有相似的發(fā)病機(jī)制——HPV，80%以上的宮頸原位腺癌中檢測(cè)到HPV16、18及31型DNA。臨床癥狀極少見。最常見的是陰道異常出血。大約20%的患者伴有CIN病史。宮頸原位腺癌在陰道鏡檢查時(shí)缺乏具有診斷意義的表現(xiàn)。本文對(duì)13例宮頸原位腺癌的組織標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)、免疫組織化學(xué)檢測(cè)，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其病理形態(tài)特點(diǎn)、鑒別診斷要點(diǎn)及臨床治療等方面進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 材料：收集我院2004年～2017年宮頸原位腺癌13例，均為陰道鏡切除標(biāo)本，并經(jīng)病理學(xué)、免疫組織化學(xué)檢測(cè)確診。本組年齡35～45歲，平均年齡42歲。其中9例有陰道不規(guī)則流血的癥狀，4例無(wú)明顯癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。陰道鏡下13例沒有特異的表現(xiàn)。

1.2 方法：標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，分別進(jìn)行HE染色和免疫組織化學(xué)染色（SP法），光鏡觀察。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢：13例均為錐切除標(biāo)本，宮頸黏膜大部分表面光滑，有4例黏膜表面略粗糙。

2.2 鏡檢：腺體內(nèi)襯細(xì)胞密集，復(fù)層或假?gòu)?fù)層柱狀。核大，深染，核仁通常小而不明顯，有時(shí)突出。幾乎總是出現(xiàn)正常和異常核分裂象，常位于腔面，70%的病例可見凋亡小體，常位于基底部。有時(shí)出現(xiàn)腺腔內(nèi)篩狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，或在腺體內(nèi)或表面形成乳頭狀結(jié)構(gòu)。6例為宮頸內(nèi)膜型為主，宮頸內(nèi)膜型，形態(tài)學(xué)類似宮頸內(nèi)膜細(xì)胞，柱狀，核異型、假?gòu)?fù)層。具有少量或中等量接近腺腔面的黏液性胞質(zhì)。所含黏液比正常宮頸內(nèi)膜細(xì)胞少。正常和異常核分裂象，通常位于腔面。凋亡小體，常位于基底部。4例為子宮內(nèi)膜樣型為主，類似腫瘤性子宮內(nèi)膜樣腺體。細(xì)胞核較大，呈假?gòu)?fù)層，胞質(zhì)較少，胞質(zhì)內(nèi)缺少黏液或僅限于腺腔緣。3例腸型為主含有不同比例的腸型杯狀細(xì)胞，常常沒有顯著的核密集和核深染。偶爾可見神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和Paneth細(xì)胞。

2.3.免疫組化：13例P16均強(qiáng)陽(yáng)性 Ki-67增高 CEA陽(yáng)性 腺上皮中的HPV-DNA可以通過(guò)原位雜交證實(shí)，見圖1和圖2。

2.4 診斷：13例均為宮頸原位腺癌，其中6例為宮頸內(nèi)膜型為主，4例為子宮內(nèi)膜樣型，3例腸型。

3 討 論

宮頸原位腺癌是指宮頸腺上皮被細(xì)胞學(xué)惡性的上皮細(xì)胞取代，是多數(shù)浸潤(rùn)性腺癌的前期病變，原位癌與浸潤(rùn)性腺癌的細(xì)胞形態(tài)學(xué)相似，原位癌和微浸潤(rùn)性腺癌的發(fā)生部位密切相關(guān)，HPV類型的頻率相似（HPV 16和18），好發(fā)于30～40歲婦女，診斷時(shí)平均年齡38歲，比浸潤(rùn)性腺癌小10～15歲。近年研究顯示平均年齡35歲比浸潤(rùn)性腺癌小6歲。 宮頸腺癌與鱗癌具有相似的發(fā)病機(jī)制——HPV，80%以上的宮頸腺癌中檢測(cè)到HPV16、18及31型DNA。在所有宮頸原位癌中，99%是鱗狀上皮病變，1%是腺上皮病變。美國(guó)1973年～1995年資料，NCI 2004 24%～75%的AIS伴有SIL。二者有很多共同的危險(xiǎn)因素：多性伴侶、使用口服避孕藥、初次性行為較早、高危型HPV等。臨床癥狀極少見。最常見的是陰道異常出血。大約20%的患者伴有CIN病史[3]。

常規(guī)巴氏涂片或?qū)m頸活檢通?？梢园l(fā)現(xiàn)原位腺癌。最常見的是在含有CIN的活檢標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)，或在隨防的涂片中發(fā)現(xiàn)非典型腺上皮細(xì)胞。

宮頸原位腺癌在陰道鏡檢查時(shí)缺乏具有診斷意義的表現(xiàn)。有的病例陰道鏡檢查異常是由于同時(shí)存在CIN。細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)于原位腺癌和浸潤(rùn)性腺癌均不敏感。宮頸內(nèi)膜取樣不完全涂片中難以鑒別良性和腫瘤性腺上皮，幾乎所有的宮頸原位腺癌都伴有高危型HPV感染。宮頸原位腺癌是顯微鏡下診斷，沒有明確大體特征。陰道鏡下大多沒有特異的表現(xiàn)。與正常上皮相比，異常腺上皮僅輕度增厚，陰道鏡下難以發(fā)現(xiàn)，即使病變累及移行區(qū)表面黏膜。宮頸原位腺癌局限于表面上皮時(shí)特別容易被忽略，病變局限于表面黏膜或隱窩開口處。起源于形態(tài)學(xué)正常的柱狀上皮附近。多見于年輕女性。是宮頸原位腺癌的早期表現(xiàn)。雖然細(xì)胞有不同程度異型性，但分子生物學(xué)和免疫組織化學(xué)表現(xiàn)均符合宮頸原位腺癌。P16和Ki-67染色有助于診斷。腺上皮中的HPVDNA可以通過(guò)原位雜交證實(shí)。正常宮頸腺體和多數(shù)宮頸良性增生性腺體表達(dá)激素受體，僅局灶性弱表達(dá)p16，Ki-67增生指數(shù)較低。

4 宮頸原位腺癌的鑒別診斷

4.1 早期浸潤(rùn)性腺癌：主要觀察腺體的結(jié)構(gòu)，腺體更緊密，形狀更不規(guī)則，乳頭狀、篩狀和實(shí)性巢狀結(jié)構(gòu)更為多見。還要觀察腺體周圍的間質(zhì)情況，水腫、炎性反應(yīng)、促結(jié)締組織增生。

圖1 p16

圖2 Ki-67

4.2 腺體異型增生：宮頸內(nèi)膜腺體異型增生（endocervical glandular dysplasia，EGD）是指一系列不如AIS嚴(yán)重的異型增生性改變，其特征性并不明顯。好發(fā)年齡類似AIS。診斷為EGD的大多數(shù)病例可以歸入良性病變或AIS。診斷EGD的最低標(biāo)準(zhǔn)（Jaworski，1990）包括核的非典型性和細(xì)胞增生的證據(jù)，表現(xiàn)為偶爾出現(xiàn)核分裂象和凋亡小體。有些EGD具有HPV免疫活性，特別是伴有AIS和高級(jí)別CIN的病例。有的表達(dá)p16，比AIS局限或微弱。彌漫性p16強(qiáng)陽(yáng)性提示含有高危型HPV，其生物學(xué)行為可能相當(dāng)于AIS。

4.3 輸卵管子宮內(nèi)膜化生可見纖毛細(xì)胞、分泌細(xì)胞和插入（或釘）細(xì)胞。化生的腺體缺乏核非典型性，偶見核分裂象，凋亡小體不明顯?？砂橛凶訉m內(nèi)膜樣間質(zhì)。

4.4 放射治療導(dǎo)致的非典型性：放療后數(shù)周或數(shù)年可發(fā)生腺上皮非典型性，可見細(xì)胞變性、胞質(zhì)空泡和細(xì)胞壞死。核深染，大小和形狀各異，核/漿比正?；蛏栽黾?，染色質(zhì)模糊不清，一般缺乏核分裂象。放射改變也常見于纖維間質(zhì)和血管。

4.5 Arias-Stella反應(yīng)：子宮妊娠時(shí)，有 10% A-S反應(yīng)累及宮頸腺體。常累及淺表的腺體。核增大，深染，多形，突向腔內(nèi)，核內(nèi)假性包涵體。胞質(zhì)透明或嗜酸性，腺體內(nèi)細(xì)胞簇，鑒別點(diǎn)：①有妊娠史；②存在透明細(xì)胞和鞋釘樣細(xì)胞；③缺乏非典型性細(xì)胞核和凋亡小體，核分裂象罕見。

5 原位腺癌的治療和預(yù)后

由于原位腺癌多為年輕女性且希望保留生育能力，若不切除子宮，則廣泛推薦的治療是宮頸錐形切除術(shù)。選擇保守治療的患者需要密切隨訪，因?yàn)殄F形切除不能保證避免原位或浸潤(rùn)性癌的復(fù)發(fā)。錐形切除邊緣陰性的患者中，10%～15%的病例再次出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常和（或）AIS。