宮頸上皮內(nèi)瘤變累及腺體的研究進(jìn)展

鄧?yán)?，龐曉燕，竇磊，宋斐然，李奇，張頤

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，沈陽 110001）

宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是婦科常見疾病，目前對(duì)CIN錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的研究主要集中于術(shù)后切緣陽性或人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染方面，CIN累及腺體對(duì)CIN患者術(shù)后預(yù)后的影響目前未被重視。2014年之前CIN被分為3類：CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ。2014年世界衛(wèi)生組織改變了CIN的分類方法，將其分為2類：低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變。本文納入的研究均采用三分類法，因此本文亦采用CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ分類。

美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查顯示，每年超過100萬名婦女被診斷為CINⅠ，約50萬人被診斷為高級(jí)別CIN，即CIN Ⅱ和CIN Ⅲ。CIN雖然常見，但若不及時(shí)治療，0.3%的CINⅠ可能逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌［1］，5%的CINⅡ可能進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌［2］，14%的CINⅢ可能進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌［3］。大多數(shù)CINⅠ無需治療即可自行消退，僅需定期復(fù)查［4-5］。CINⅡ和CINⅢ可采用消融治療（冷凍療法、電灼、激光消融和冷凝）、切除治療［宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、激光和冷刀錐切術(shù)］和子宮切除，均可取得滿意的治療效果。術(shù)前活檢病理和術(shù)后病理常提示病變累及腺體。但是關(guān)于CIN與累及腺體的相關(guān)性，累及腺體是否需要特殊治療、是否需要特殊隨訪，CIN累及腺體后采取上述治療方法是否可以達(dá)到滿意的療效，累及腺體是否是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚無定論。

1 CIN累及腺體概述

CIN累及腺體是指不典型增生的鱗狀上皮細(xì)胞向基底部伸展，累及宮頸管黏膜中的腺體頸部，腫瘤邊界清晰，周圍間質(zhì)無炎癥反應(yīng)，并可見殘留的高柱狀腺管上皮。研究表明，腺體受累與CINⅠ之間無相關(guān)性（P＞ 0.05），與 CINⅡ和CINⅢ之間存在關(guān)聯(lián)（P＜ 0.05）［6］，并且隨著宮頸病變程度的增加，CIN累及腺體的概率也逐漸增大，CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ累及腺體概率分別為16.7%、55.6%、81.3%［7］。一部分CIN累及腺體的患者，即使在細(xì)胞學(xué)或陰道鏡檢查中未檢測(cè)到異常，發(fā)育異常的細(xì)胞仍可能保留在由正常上皮覆蓋的宮頸內(nèi)腺體中，并可能發(fā)展為更高級(jí)別的宮頸病變，甚至侵入宮頸基質(zhì)。這種現(xiàn)象可能解釋了錐切隨訪時(shí)未見細(xì)胞學(xué)異常，卻有浸潤(rùn)癌發(fā)生的現(xiàn)象［8］。因此，CIN累及腺體的研究對(duì)于臨床上疾病的治療具有重要意義。

2 CIN累及腺體與術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)

2.1 CIN累及腺體與術(shù)后殘留

CIN累及腺體與術(shù)后殘留是否相關(guān)，目前尚無定論，不同研究持有不同觀點(diǎn)。

2.1.1 CIN累及腺體與術(shù)后殘留無關(guān)：KIETPEERAKOOL等［9］對(duì)85例錐切術(shù)后病變殘留的女性進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)后病變殘留的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子是宮頸錐體邊緣（3～4象限）廣泛受累，而與CIN累及腺體無關(guān)，宮頸錐切邊緣具有這種廣泛病變的女性在隨后的手術(shù)評(píng)估中殘留病灶風(fēng)險(xiǎn)約為錐切邊緣微受累女性的14倍。一項(xiàng)對(duì)44例LEEP術(shù)后患者進(jìn)行的回顧性分析也證明，CIN累及腺體與術(shù)后宮頸病變的殘留無關(guān)［10］。

2.1.2 CIN累及腺體與術(shù)后殘留有關(guān)：有研究表明，CIN累及腺體與手術(shù)后病變殘留的風(fēng)險(xiǎn)増加有關(guān)，且與宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生有關(guān)。DEMOPOULOS等［11］對(duì)245例CINⅡ患者在錐體活檢的8周內(nèi)進(jìn)行了子宮切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)CIN累及腺體是術(shù)后殘留的顯著預(yù)測(cè)因素。KALOGIROU等［12］進(jìn)行了一項(xiàng)包含372例錐切患者的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺體受累是宮頸病變殘留的獨(dú)立因素之一。LIVASY等［13］的研究表明，腺體受累的患者中33%會(huì)出現(xiàn)術(shù)后殘留，腺體受累是錐切術(shù)后殘留的預(yù)測(cè)因子。

2.2 CIN累及腺體與復(fù)發(fā)

研究［14-16］表明，CIN累及腺體與CIN復(fù)發(fā)有關(guān)。PAEASKEVAIDIS等［17］認(rèn)為，CIN復(fù)發(fā)最重要的因素就是腺體受累。RASBRIDGE等［18］發(fā)現(xiàn)，CIN錐切術(shù)后復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組比較，CIN浸潤(rùn)宮頸腺體程度和浸潤(rùn)最大深度有明顯差異，59%的復(fù)發(fā)病例其病變浸潤(rùn)腺體深度大于 1.7 mm。一項(xiàng)研究［19］對(duì)HIV與非HIV患者LEEP術(shù)后CIN復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果提示：在HIV與非HIV患者中，CIN累及腺體均是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且HIV患者復(fù)發(fā)的概率更高（75.6%和24.2%），應(yīng)更加積極處理HIV感染女性的CIN累及腺體問題。一項(xiàng)病例對(duì)照研究［15］表明，經(jīng)過LEEP且術(shù)后無殘留病灶的患者，其復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別為40歲以上、衛(wèi)星型病變和腺體受累，腺體受累導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因可能是腺體內(nèi)異常細(xì)胞的殘余巢可以重新填充新的轉(zhuǎn)化區(qū)，進(jìn)而導(dǎo)致CIN復(fù)發(fā)。40歲以上且腺體受累的患者需要加強(qiáng)術(shù)后隨訪，因?yàn)檫@些患者細(xì)胞學(xué)異常和宮頸病變復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。初次就診應(yīng)在6個(gè)月后進(jìn)行［20］。

3 CIN累及腺體的治療

3.1 CIN累及腺體的手術(shù)方式

CIN的治療方式有很多，其中宮頸錐切是的一種較好的治療方法［21］。國(guó)外以LEEP為主，國(guó)內(nèi)目前LEEP與冷刀錐切均有使用，由于冷刀錐切與LEEP相比術(shù)后早產(chǎn)率高［22］，對(duì)有生育要求的女性國(guó)內(nèi)主要行LEEP，對(duì)無生育的女性行冷刀錐切術(shù)。KIM等［6］的研究表明，對(duì)于CIN術(shù)后是否殘留，采用LEEP的治療結(jié)果與使用冷刀錐切獲得的結(jié)果類似；2種手術(shù)方式無明顯區(qū)別，且LEEP手術(shù)時(shí)間短，費(fèi)用低，涉及的并發(fā)癥更少。SRISOMBOON等［23］的研究證實(shí)，盡管LEEP與冷刀錐切相比，獲得的標(biāo)本切除直徑與長(zhǎng)度的平均值均有下降，但2種手術(shù)方式比較，CIN累及腺體的患者術(shù)后殘留無明顯差異。一項(xiàng)研究［24］對(duì)在LEEP或冷刀錐切術(shù)后因?qū)m頸病變殘留而行子宮切除術(shù)的120例患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果提示，對(duì)于CIN累及腺體的患者，無論采用哪種手術(shù)方法，CIN累及腺體與術(shù)后殘留均無關(guān)。ROJAS等［25］的研究表明，冰凍療法與宮頸錐切術(shù)聯(lián)用可降低CIN累及腺體患者的術(shù)后病變殘留率，60例接受錐切手術(shù)的患者在錐切手術(shù)前經(jīng)過1次或2次冰凍療法，接受2次冰凍療法的累及腺體患者術(shù)后宮頸病變殘留率明顯低于只接受1次冰凍療法的累及腺體患者（分別為16.2%和47.8%），但此方法目前很少使用。

3.2 CIN累及腺體的手術(shù)范圍

眾多證據(jù)表明，CIN累及腺體與錐切術(shù)后病變殘留可能有關(guān)，與復(fù)發(fā)和宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生密切相關(guān)，如何治療CIN累及腺體至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，CIN累及腺體的垂直和水平深度絕大部分不超過23.02和5.90 mm。因此，建議CIN累及腺體患者的錐切范圍應(yīng)該類似內(nèi)深外寬帽子樣形狀，即宮頸陰道部切除范圍根據(jù)陰道鏡檢查或碘染色標(biāo)記決定，宮頸管周圍切除范圍縱向深度24～30 mm，水平深度6～12 mm，并根據(jù)患者的年齡、生育要求作出不同的選擇［26］。國(guó)外研究則建議：當(dāng)高度懷疑宮頸管受累時(shí)，需要增加宮頸切除的深度（包括有生育要求的患者），以避免病灶殘留。錐切深度≤10 mm，殘留和復(fù)發(fā)率為23.1%；深度11～15 mm，殘留和復(fù)發(fā)率為13.7%；深度≥16 mm，則殘留和復(fù)發(fā)率下降為9.2%［27］。

3.3 CIN累及腺體的其他治療方法

DEMOPOULOS、LU、KOBAK等［11，27-28］認(rèn) 為，宮頸管腺體受累是預(yù)測(cè)術(shù)后病變殘留和決定是否施用額外治療的重要因素，錐切術(shù)后或活檢后病理結(jié)果為CINⅢ或原位癌累及腺體的患者可以接受高劑量率腔內(nèi)放療（high-dose-rate intracavitary radiotherapy，HDR-ICR），分別為第1年每個(gè)月1次，第2年每3個(gè)月1次，接下來的3年每6個(gè)月追加1次，然后每年追加1次，可顯著減少疾病殘留、復(fù)發(fā)以及向子宮頸浸潤(rùn)癌轉(zhuǎn)變的發(fā)生。在接受診斷性切除手術(shù)后，HDR-ICR應(yīng)被作為可疑CINⅢ累及腺體和CIS累及腺體患者殘留疾病的明確治療［8］。

3.4 CIN累及腺體錐切后的隨訪

PAEASKEVAIDIS等［17］和RASBRIDGE等［18］的研究表明，CIN累及腺體會(huì)增加錐切術(shù)后宮頸病變的復(fù)發(fā)與宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生，且與錐切術(shù)后宮頸病變殘留可能相關(guān)，一些學(xué)者建議對(duì)CIN累及腺體患者進(jìn)行更加嚴(yán)密的隨訪［7］。一項(xiàng)研究表明，CIN累及腺體患者LEEP術(shù)后如果出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常，則隨后將有40%的概率發(fā)生CIN復(fù)發(fā)，平均診斷時(shí)間約為6個(gè)月。這與目前錐切術(shù)后常規(guī)的隨訪時(shí)間相同。在最初6個(gè)月的隨訪中，使用常規(guī)HPV和細(xì)胞學(xué)篩查的同時(shí)，對(duì)于累及腺體患者首次隨訪進(jìn)行陰道鏡評(píng)估較為重要。進(jìn)行陰道鏡評(píng)估，可快速發(fā)現(xiàn)宮頸病變，并為患者和醫(yī)生節(jié)省額外的檢查時(shí)間［20］。

目前，臨床醫(yī)師對(duì)CIN累及腺體的認(rèn)識(shí)尚不充分，術(shù)前術(shù)后病理提示CIN累及腺體不能引起臨床醫(yī)師足夠的重視，各種手術(shù)方式的總體失敗率為1%～15%［29］，導(dǎo)致許多錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的女性不得不接受第2次錐切手術(shù)或全子宮切除術(shù)，常常給患者帶來更多的痛苦和精神壓力。

綜上所述，臨床醫(yī)生需認(rèn)識(shí)到：（1）CIN累及腺體與宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)有關(guān)；（2）宮頸冷刀錐切術(shù)和LEEP對(duì)CIN累及腺體患者的預(yù)后無影響，可根據(jù)患者的年齡、生育要求對(duì)2種手術(shù)方式作出選擇；（3）對(duì)于術(shù)前病理提示CIN累及腺體的患者，在治療上可選擇宮頸錐切術(shù)，術(shù)中增加宮頸切除的深度；（4）CIN累及腺體患者術(shù)后需加強(qiáng)隨訪，術(shù)后首次隨訪應(yīng)在術(shù)后6個(gè)月，進(jìn)行常規(guī)HPV和細(xì)胞學(xué)篩查的同時(shí)進(jìn)行陰道鏡評(píng)估，提高病變的發(fā)現(xiàn)率。