乙胺丁醇相關(guān)視神經(jīng)病變

呂亞男，宮媛媛

0引言

隨著免疫抑制病毒(如HIV)感染率的升高，人群免疫力的下降，結(jié)核在發(fā)展中國家再次成為健康問題[1]。乙胺丁醇(ethambutol，EMB)是1962年研制出的一種抗結(jié)核分枝桿菌藥物[2]，目前作為一線抗結(jié)核藥物在臨床中廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)生的眼毒性是結(jié)核治療中的嚴(yán)重的并發(fā)癥。近年來，隨著EMB臨床應(yīng)用，乙胺丁醇引起的以視神經(jīng)炎為主的眼部損害不斷產(chǎn)生，發(fā)病率在1%～2%[3-6]。EMB引起的眼毒性通常在用藥2mo后。出現(xiàn)EMB相關(guān)視神經(jīng)病變(ethambutol optic neuropathy， EON)的患者通常會(huì)出現(xiàn)亞急性的臨床表現(xiàn)，雙側(cè)無痛性典型的對稱的中樞性視力喪失?；颊呖赡苤髟V眼前陰影、視力模糊、閱讀困難、難以辨別顏色或眼睛屈光度數(shù)變化頻繁[5]。

1危險(xiǎn)因素

EON發(fā)病率隨著藥物劑量的提高而升高。劑量在15mg/(kg·d)的患者發(fā)病率為0.3%[7]；20mg/(kg·d)的患者發(fā)病率為3%；25mg/(kg·d)的患者發(fā)病率為5%～6%；而高于35mg/(kg·d)的劑量下，患者的發(fā)病率高達(dá)18%[2]。對于EMB來說，沒有所謂“安全劑量”[7]，在劑量12.3mg/(kg·d)的情況下仍有引起眼毒性的報(bào)道[8]。Ezer等[6]的Meta分析表明，乙胺丁醇引起的任何視力障礙累積發(fā)生率為22.5/1000，永久性視力損傷為4.3/1000。而當(dāng)將平均劑量限制在27.5mg/(kg·d)或更少時(shí)，在抗結(jié)核治療2～9mo后，任何視力障礙的發(fā)生率為19.2/1000，永久性視力損傷的發(fā)生率為2.3/1000。

由于EMB主要由腎臟排出，有腎功能不全患者發(fā)生眼毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高[3,5,9-10]。年齡和乙胺丁醇眼毒性也有明顯相關(guān)性。在Katherine等回顧數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)EON患者40歲以上，其中40%超過65歲。而年齡可能是結(jié)核病的危險(xiǎn)因素，為排除結(jié)核分布對這一結(jié)果造成的影響，研究者查閱了CDC關(guān)于結(jié)核病病例年齡分布的統(tǒng)計(jì)資料，資料顯示25～44歲年齡組的結(jié)核患者數(shù)隨年齡增長而下降。因此，年齡作為結(jié)核病的危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋上述結(jié)果，可以認(rèn)為年齡是乙胺丁醇毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于健康個(gè)體的肌酐清除率平均下降為0.75mL/(min·y)，腎小管功能也隨年齡而下降，乙胺丁醇與年齡的這一關(guān)系可能是腎功能下降導(dǎo)致的[11]。

EMB治療的持續(xù)時(shí)間與EMB眼毒性也有明顯相關(guān)性。Meta分析發(fā)現(xiàn)，服用乙胺丁醇持續(xù)時(shí)間<2mo，2～6mo和>6mo的患者發(fā)生視神經(jīng)毒性的比例分別為12%、51%和37%。<2mo組所占比例較少，表明接受2mo或更少乙胺丁醇治療的患者與服用藥物時(shí)間較長相比，視力下降的風(fēng)險(xiǎn)較小。這仍然表明隨著乙胺丁醇治療的持續(xù)時(shí)間增加，視神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)上升[11]。

2 EON的早期檢測

一般來說，乙胺丁醇對視力的損害在停藥數(shù)月后會(huì)逆轉(zhuǎn)[12]。然而，仍有一些患者在停藥后仍有持續(xù)的視力損害，這些病例的共同點(diǎn)在于：出現(xiàn)臨床癥狀后才發(fā)現(xiàn)EON。因此，早期診斷與EON的預(yù)后有密切關(guān)系[13]。

EON的病例視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變先于功能的改變。Han等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，在患者EMB藥物治療前和治療開始后4mo和6mo時(shí)進(jìn)行了包括BCVA、裂隙燈檢查、眼底檢查、OCT等眼科檢查。EON患者的OCT顯示，視乳頭旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(pRNFL)在癥狀出現(xiàn)后有明顯的增厚(EMB治療3mo后)，同時(shí)還伴有中心凹旁神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層-內(nèi)叢狀層(ganglion cell-inner plexiform layer, GCIPL)的明顯變薄，顳側(cè)象限尤甚。先前對NAION眼中RNFL厚度的研究表明，視乳頭旁顳側(cè)象限厚度是中心視力損傷的良好臨床指標(biāo)。表明EION的病理生理過程可能與黃斑區(qū)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相關(guān)，黃斑區(qū)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少和視乳頭周圍軸突腫脹可能是EON的早期標(biāo)志。由于個(gè)體之間pRNFL厚度的差異很大，而黃斑主要由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體組成，其占黃斑厚度的40%，黃斑厚度可以作為預(yù)測功能性損傷的敏感標(biāo)志物[13-14]。

Kim等[13]的前瞻性研究在患者開始服用EMB前進(jìn)行了基線視覺功能的測試，并在每個(gè)月進(jìn)行視覺功能復(fù)查。研究表明患者服用EMB期間和停藥后平均RNFL厚度明顯上升，停藥6mo后RNFL厚度才停止增長。兩項(xiàng)對臨床視力顯著喪失EON患者的回顧性研究則顯示OCT檢測的RNFL厚度降低了20%～79%[15-16]。這種結(jié)果的差異是由于這些研究在選擇患者方面有所不同。RNFL厚度降低的患者在研究開始之前已經(jīng)有乙胺丁醇誘發(fā)的視神經(jīng)病變的癥狀。而Kim等[13]的研究目的則是在亞臨床水平上檢測早期乙胺丁醇誘導(dǎo)的眼部毒性變化。他們將測試結(jié)果與在服用乙胺丁醇之前的基線水平進(jìn)行比較。RNFL厚度的增加是RNFL厚度減少之前的變化，這些變化可能起源于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突腫脹。OCT對于EON早期發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，定期監(jiān)測患者視功能障礙的早期征兆并及時(shí)停用藥物是非常重要的。通過對RNFL和GCIPL厚度進(jìn)行監(jiān)測，OCT為臨床醫(yī)生提供了重要的信息。需要進(jìn)一步研究來闡明可能解釋在EMB誘發(fā)的視神經(jīng)病變早期階段RNFL和GCIPL厚度變化參與的潛在病理學(xué)機(jī)制。

在一些嚴(yán)重的病例中，中心視野檢查顯示雙眼偏盲，這可能是由于乙胺丁醇誘導(dǎo)的視神經(jīng)病變影響了視交叉[17-18]。EON最常導(dǎo)致雙側(cè)相對對稱的視野缺損或啞鈴型視野缺損。在Kho等報(bào)道的19眼EON中,除2眼外，所有視野缺損均在顳側(cè)較差，大部分伴有垂直中線邊緣重疊中心暗點(diǎn)或啞鈴型暗點(diǎn)。典型的啞鈴型暗點(diǎn)與壓迫性視交叉損害引起的視野缺損相似。這些病例表明EON可能與交叉纖維的參與有關(guān)，伴有更廣泛的視野損失和垂直中線的邊緣化。EON的損害可能包括幾個(gè)區(qū)域：視網(wǎng)膜深層、視乳頭黃斑區(qū)的神經(jīng)纖維層、視交叉的交叉纖維。他們的研究也表明在停藥后有79%患者的視野發(fā)生了改善[17]。

研究表明, 在沒有任何眼部癥狀或視功能的改變的患者中，在服用EMB期間P-VEP平均P100潛伏期出現(xiàn)明顯延遲，甚至在停藥1a后P100潛伏期仍有明顯延遲，在停藥12mo后這些亞臨床癥狀消失。研究人員認(rèn)為在停藥后P-VEP的變化可能是EMB的蓄積作用，P100的幅度值易受個(gè)體差異的影響[13]。Behbehani等[19]在EON相關(guān)性視力喪失患者中也進(jìn)行了mfERG的檢查，以研究EMB治療是否存在視網(wǎng)膜毒性。在EMB治療的患者中P1波幅度顯著降低，表明在感光細(xì)胞和雙極細(xì)胞水平乙胺丁醇誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜功能障礙。其他兩項(xiàng)研究則顯示，在服藥期間，沒有視覺癥狀的患者mfERG的 P1幅度明顯降低和延遲。由于樣本量較小，相關(guān)分析未能顯示mfERG與日劑量，乙胺丁醇療程持續(xù)時(shí)間，乙胺丁醇總累積劑量的相關(guān)性[20-21]。以上研究提示了P-VEP和mfERG在篩查EON中可能有重要作用，需要更多的研究來了解它們在EMB亞臨床視網(wǎng)膜毒性檢測中發(fā)揮的作用。

Polak等[22]的研究表明色覺障礙可能是早期EON最敏感的指標(biāo)?；颊咴贓MB引起眼毒性早期會(huì)出現(xiàn)藍(lán)黃色覺缺陷，晚期階段則會(huì)出現(xiàn)藍(lán)色或紅綠色的缺陷[2]。研究表明色覺的變化甚至在視力和視野受到影響之前就會(huì)發(fā)生?；謴?fù)的程度在很大程度上取決于乙胺丁醇損害視神經(jīng)功能的程度。如果眼毒性不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，甚至?xí)?dǎo)致永久性視力喪失[23]。許多中心視野呈現(xiàn)典型中心盲點(diǎn)，有少數(shù)患者還表現(xiàn)為對比敏感度降低[24]、相對性傳入性瞳孔障礙(RAPD)陽性[25]。

3 EON治療及預(yù)防

乙胺丁醇相關(guān)視神經(jīng)病變具有可逆性，大部分患者視力會(huì)在停藥數(shù)月后恢復(fù)。有少量患者在停藥6mo到3a后仍有持續(xù)的視力損傷[26]，也有在停藥后視力仍呈進(jìn)行性下降的報(bào)道[27]。因此，EMB相關(guān)視力損害一旦出現(xiàn)需立即停藥，停藥后患者需要長期評估，目前EON沒有有效的治療方法。

Emine等則研究了焦磷酸鹽硫胺素(TPP)對EMB誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激損傷的影響，并與硫胺素的作用進(jìn)行了比較。TPP是維生素B1(硫胺素)的輔酶形式，由維生素B1(硫胺素)磷酸化形成。研究結(jié)果表明TPP對視網(wǎng)膜組織中的氧化應(yīng)激表現(xiàn)出抗氧化作用，而硫胺素對氧化應(yīng)激沒有保護(hù)作用[31]。在這項(xiàng)研究中，觀察到TPP顯著抑制了EMB刺激的大鼠視網(wǎng)膜組織中8-OH/Gua的增加，8-OH/Gua的量與組織氧化損傷程度相關(guān)。在EMB組的視網(wǎng)膜組織中，觀察到新生血管和水腫，RGC明顯減少。然而，在TPP-EMB組中觀察到接近正常的組織病理學(xué)外觀。此項(xiàng)研究表明TPP可以預(yù)防乙胺丁醇引起的視網(wǎng)膜損傷，硫胺素不能。在未來進(jìn)一步研究其在人體的有效性和安全性后，TPP有望用于臨床預(yù)防服用乙胺丁醇的結(jié)核病患者發(fā)生眼毒性[32]。

EON的一級預(yù)防是最好的治療方法，應(yīng)當(dāng)告知服用EMB的患者藥物的眼毒性，如果發(fā)現(xiàn)任何視力障礙立即求醫(yī)。乙胺丁醇治療開始之前或開始時(shí)的基線檢查應(yīng)包括視力，中心視野檢查，色覺檢查和擴(kuò)瞳眼底檢查[33]。高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)每月進(jìn)行篩查。Katherine等提出了安全使用乙胺丁醇的管理指南：(1)保持接近15mg/kg的劑量。(2)一旦藥敏測試為不敏感，立刻停用乙胺丁醇。(3)如果GFR較低，則以每周3次15mg/kg的劑量代替每日服用。(4)告知患者一旦有視力的改變需要立即就醫(yī)。(5)至少每月檢查一次患者的體質(zhì)量，以確保其劑量合適。(6)如果患者有乙胺丁醇視神經(jīng)病變的任何危險(xiǎn)因素，或者必須服用乙胺丁醇超過8wk，每月檢查其視力，特別是色覺。因?yàn)檫@最有可能顯示早期視神經(jīng)毒性，并且不太可能被影響視力的其他因素如屈光不正或白內(nèi)障干擾。紅色Amsler網(wǎng)格測試可以在強(qiáng)調(diào)顏色對比度的同時(shí)評估中心視野缺陷。除上述已經(jīng)廣泛應(yīng)用的幾點(diǎn)外，以下幾點(diǎn)可能使一些患者的乙胺丁醇治療更安全：(1)篩查GFR正?；颊呖赡艿哪I損傷(即由疾病或藥物引起的管狀功能障礙)。必要時(shí)可監(jiān)測患者乙胺丁醇血清水平，確保在治療范圍內(nèi)。(2)由于年齡是腎功能損害的危險(xiǎn)因素。以下幾類患者有特殊風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮監(jiān)測乙胺丁醇血清水平、降低乙胺丁醇的給藥頻率至每周3次：65歲或以上需要長時(shí)間的乙胺丁醇治療的患者、有其他腎臟危險(xiǎn)因素(如糖尿病)需要長時(shí)間的乙胺丁醇治療的中年患者[11]。

4小結(jié)

EON發(fā)病率雖較低，由于其對視力的危害性仍需要重視。EON的發(fā)生有劑量依賴性，與服藥時(shí)長也有明顯關(guān)系。大劑量、長療程都會(huì)使其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高。年齡和腎功能也是EON發(fā)生的危險(xiǎn)因素。EON早期發(fā)現(xiàn)停用EMB后可以恢復(fù)，中心視野、對比敏感度、色覺檢查、RAPD檢查、OCT檢查RNFL和GCIPL厚度、P-VEP、mfERG都對早期篩查EON有一定作用。EON的一級預(yù)防是最好的治療方法，咖啡酸苯乙酯和TPP對EON可能有治療作用，需要更多的研究來證實(shí)。