視網(wǎng)膜靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫的聯(lián)合藥物治療進展

李 果，陳 穎，嚴 宏

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞根據(jù)阻塞的靜脈不同，可以分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)。CRVO的主要眼底表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜靜脈迂曲、擴張，彌漫性視網(wǎng)膜出血及棉絨斑，視盤水腫伴散在出血?？煞譃榉侨毖秃腿毖?。BRVO的眼底表現(xiàn)包括受累分支靜脈迂曲、擴張，相應(yīng)視網(wǎng)膜區(qū)域的出血及棉絨斑。ME是RVO最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者視力下降的主要因素。ME的發(fā)生機制目前尚不完全明確，根據(jù)玻璃體腔檢測出異常高表達的細胞因子(VEGF,IL-1β,IL-2,IL-5,IL-8,IL-9,IL-10,IL-12,IL-13,eotaxin,G-CSF,IFN-γ,IP-10, MCP-1,MIP-1β,TNF-α)，可以認為缺血缺氧誘導(dǎo)的VEGF和多種促炎細胞因子是ME的主要因素[1-2]。這些細胞因子共同作用于視網(wǎng)膜血管屏障，導(dǎo)致血管通透性增加，血液成份漏出。

1 RVO并發(fā)ME的藥物治療

RVO并發(fā)ME的傳統(tǒng)治療方式為激光治療，但僅對BRVO有效，對CRVO無效。目前的主要治療措施為玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物或皮質(zhì)類固醇激素以減輕ME，治療效果優(yōu)于激光。

1.1抗VEGF藥物目前抗VEGF藥物已經(jīng)成為了臨床上用于治療RVO黃斑水腫的首選藥物之一。其藥理作用被認為是通過與VEGF結(jié)合，從而降低血管通透性以減輕ME。此類藥物起效快，半衰期短，在玻璃體腔維持時間約2～3wk[3]，需要頻繁地給藥[4-5]。常用抗VEGF藥物如下：

1.1.1雷珠單抗雷珠單抗是一種48kDa的重組人-鼠單克隆免疫球蛋白G1抗體片段，能與所有類型的VEGF-A結(jié)合，是美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準的用于治療繼發(fā)于RVO的黃斑水腫的抗VEGF藥物。Campochiaro等[5]與Brown等[6]證實對于繼發(fā)RVO的黃斑水腫，與假注射相比，雷珠單抗顯著改善患者視力以及恢復(fù)黃斑解剖結(jié)構(gòu)。

1.1.2貝伐單抗貝伐單抗是一種149kDa、全長的人源化單克隆免疫球蛋白GI抗體，能結(jié)合VEGF-A的所有亞型。但貝伐單抗主要抗腫瘤治療，目前仍未獲批準用于眼內(nèi)玻璃體腔注射，但由于其價格低廉，臨床上也用于治療ME。

1.1.3阿柏西普阿柏西普分子量115kDa，是由VEGF受體1和2的細胞外結(jié)合域融合到人免疫球蛋白G1的Fc域上的重組融合蛋白，除了對VEGF有競爭抑制作用外，還能與胎盤生長因子(placenta growth factor，PlGF)1和2結(jié)合。被FDA批準用于治療RVO黃斑水腫。

1.1.4康柏西普康柏西普分子量143kDa，是一種由中國倉鼠卵巢細胞表達系統(tǒng)產(chǎn)生的人源化的重組融合蛋白，即VEGFR-1的第二Ig樣結(jié)構(gòu)域和VEGFR-2的第三和第四Ig樣結(jié)構(gòu)域，與人IgG1的Fc部分融合形成。是一種可溶性的受體誘餌，可阻斷VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PlGF的所有亞型，結(jié)合VEGF的親和力高[7]。

1.2皮質(zhì)類固醇激素皮質(zhì)類固醇激素被認為通過穩(wěn)定血管通透性、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)以及間接抑制VEGF而減輕黃斑水腫。

1.2.1曲安奈德曲安奈德是在臨床上最早且廣泛用于玻璃體腔注射的皮質(zhì)類固醇激素，其在玻璃體腔持續(xù)的時間能達到140±17d[8]。Scott等[9]和Ip等[10]提出，相比假注射和激光術(shù)，玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德能夠改善RVO患者視力。

1.2.2地塞米松緩釋植入物地塞米松緩釋植入物包含地塞米松0.7mg，植入玻璃體腔后依靠其緩釋裝置可持續(xù)釋放地塞米松長達3～6mo。Haller等[11]提出，相比假注射，地塞米松緩釋植入物顯著提高RVO患者的視力，是激素類藥物中目前唯一獲得美國FDA和歐盟批準用于治療RVO黃斑水腫。

1.3單一藥物治療局限皮質(zhì)類固醇激素是最早用于玻璃體腔注射治療RVO并發(fā)ME的藥物，但不論是曲安奈德還是地塞米松緩釋植入物都存在眼壓增高、白內(nèi)障、玻璃體出血等不良反應(yīng)[11-13]，反復(fù)注射更易增加并發(fā)癥的發(fā)生率。由于這些不良反應(yīng)，臨床上幾乎不會多次重復(fù)給予皮質(zhì)類固醇激素藥物，而更傾向于玻璃體腔內(nèi)重復(fù)注射抗VEGF藥物。2016年，Larsen等[14]指出，在治療CRVO并發(fā)的黃斑水腫時，每月給予雷珠單抗連續(xù)3次，若視力穩(wěn)定則轉(zhuǎn)為按需給藥(再次給藥標準為與疾病活動相關(guān)的視力下降)，12mo內(nèi)需給藥8.1次。2017年，Tadayoni等[15]提出了使用相同的藥物治療策略治療BRVO并發(fā)的ME，24mo內(nèi)需給藥11.3次。以上兩個研究為單一使用抗VEGF藥物治療RVO注射頻次最低的研究，但對患者的依從性和經(jīng)濟負擔來說仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。一項報告統(tǒng)計了在美國治療BRVO和CRVO的花費。報告顯示，BRVO平均1a的治療費用約為10153美元，而3a費用是每個患者28885美元。這些費用可能根據(jù)藥物的選擇和藥物治療間隔而變化很大[16]。而CRVO平均1a的治療費用約為11587美元，3a的費用達到了31585美元。治療費用尚不包括與并發(fā)癥、不良反應(yīng)相關(guān)的費用[17]。由于皮質(zhì)類固醇激素與抗VEGF藥物治療RVO并發(fā)的ME作用機制不同，聯(lián)合用藥不僅降低玻璃體腔內(nèi)VEGF的濃度，也抑制了多種促炎細胞因子的產(chǎn)生，能夠全面針對導(dǎo)致ME的因素，此外兩種藥物在玻璃體腔內(nèi)持續(xù)時間也存在差異，因此探討聯(lián)合用藥是必要的。

2聯(lián)合用藥相關(guān)研究

近年來，已有多個聯(lián)合用藥的臨床研究報道，盡管納入病例數(shù)比較少，但從降低注射次數(shù)同時又達到不次于單藥治療的效果方面來看，這種治療方案還是具有應(yīng)用前景的。我們在PubMed上總共檢索到8個隨訪時間不低于6mo的聯(lián)合用藥臨床研究，其中5個研究是聯(lián)合用藥治療前后的對比，另外3個研究進行了聯(lián)合用藥與單一用藥的比較，以下簡要概述這8個研究的結(jié)果。

2010年，Ehrlich等[18]在為期6mo的研究中給16例RVO患者同時注射貝伐單抗和曲安奈德(2mg，0.05mL)。以后只要ME復(fù)發(fā)就再進行同樣的聯(lián)合注藥。研究結(jié)果顯示，盡管患者黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CFT)有明顯降低，但視力改善并無統(tǒng)計學(xué)差異，有可能與納入病例數(shù)太少有關(guān)。研究結(jié)束時，注射次數(shù)為2±0.81次，由此作者推測，聯(lián)合治療可能減少注藥次數(shù)。

2012年Singer等[19]與2014年Nagpal等[20]相似，聯(lián)合用藥均為貝伐單抗+地塞米松緩釋植入物。前者的研究為兩種藥物間隔2wk先后注入玻璃體腔，后者則為兩種藥物同時注入。兩個研究在6mo隨訪時，均達到95%患者視力有改善，并且在首次聯(lián)合注藥后，約120d后需再次注射單一藥物(貝伐單抗或地塞米松緩釋植入物)。

2016年，Singer等[21]的研究比較靈活，首次注藥根據(jù)患者病情及個人保險計劃選擇雷珠單抗、貝伐單抗或阿柏西普其中一種，2wk后再注射地塞米松緩釋植入物，隨訪過程中若觀察到ME復(fù)發(fā)，再次給予1次抗VEGF藥物，2wk后再次注射地塞米松植入物。結(jié)果表明，在整個隨訪期間，平均再治療時間達到了135.3±36.4d。在整個治療周期中，最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)平均增加13.8個字母。BRVO與CRVO患者CFT平均減少200.9μm和219.2μm，CFT<300μm的患者比例為78%～94%和85%～100%。

2018年，Lip等[22]提出雷珠單抗+地塞米松緩釋植入物+激光治療RVO并發(fā)ME的方案。初始治療為每月1次，連續(xù)3次負荷劑量的雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射，結(jié)束后4wk隨訪，若ME復(fù)發(fā)，再注射藥物選擇為非缺血患者給予地塞米松緩釋植入物，缺血型則給予雷珠單抗，以及針對無灌注區(qū)視網(wǎng)膜的激光光凝；若ME無復(fù)發(fā)，隨訪間隔時間每次延長2wk。結(jié)果顯示，在12mo的治療期內(nèi)，77%患者有視力改善，97%患者的CFT有大幅降低(從起始的平均531μm減少到平均245μm)，76%患者在1a內(nèi)經(jīng)OCT隨訪未見黃斑水腫，1a內(nèi)的平均總注射次數(shù)為5.5次，雷珠單抗的平均注射次數(shù)為4.3次，地塞米松緩釋植入物的平均注射次數(shù)為1次，有82%患者接受過至少1次的激光治療。

為了明確聯(lián)合藥物治療的優(yōu)越性，3個研究進行了聯(lián)合與單一藥物治療的對比，觀察周期均為6mo。

2014年，F(xiàn)an等[23]納入57例CRVO患者，隨機分為同時接受雷珠單抗和曲安奈德(1mg，0.025mL)注射組和單一接受雷珠單抗治療組。同樣的給藥方案在隨后的每月隨訪中按需再次給予。研究結(jié)束時，兩組間BCVA及CFT無明顯差異，但聯(lián)合組平均注射次數(shù)明顯低于雷珠單抗組 (3.42±0.41vs4.23±0.56次)。同一年，在Maturi等[24]的30例患者的研究中，聯(lián)合治療組為貝伐單抗和地塞米松緩釋植入物，單一藥物組為貝伐單抗。初始治療為兩組均接受1次玻璃體腔內(nèi)貝伐單抗(1.25mg)注射，1wk后，聯(lián)合用藥組玻璃體腔內(nèi)注射地塞米松緩釋植入物，而單一接受貝伐單抗組則給予假注射。以后每月隨訪CFT，一旦CFT>250μm則兩組患者均再次給予貝伐單抗。不過在聯(lián)合治療組，初始治療4～5mo時，如果CFT>250μm，則再次給予地塞米松緩釋植入物。結(jié)果表明，盡管聯(lián)合治療組和貝伐單抗組在視力改善方面沒有差異，但是聯(lián)合治療組患者隨機時間下的平均CFT降低更顯著，所需貝伐單抗再注射次數(shù)更少(2次vs3次)，兩組的平均總注射次數(shù)分別是2.9次和2.7次。

2015年，Iu等[25]回顧性分析了聯(lián)合治療的17例患者與單一接受地塞米松緩釋植入物的16例患者的療效。聯(lián)合治療組的方案為先給予1次玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗，4wk后給予地塞米松緩釋植入物，單一治療組僅接受1次地塞米松緩釋植入物注射。結(jié)果顯示，聯(lián)合方案治療組達到最佳效果的時間短于地塞米松組(1.4±0.8mo和2.7±1.4mo)，且有更多患者的視力至少增加了0.5～0.7(LogMAR)。聯(lián)合方案治療組中有88%患者在平均1.3±0.7mo內(nèi)，CFT下降到300μm以下。而單一地塞米松緩釋植入物組僅有69%患者在平均1.5±0.5mo內(nèi)，CFT達到300μm以下。

3聯(lián)合用藥注意事項

以上研究顯示了聯(lián)合用藥的優(yōu)越性，也為臨床醫(yī)生治療RVO并發(fā)ME提供了指導(dǎo)性意見。在聯(lián)合用藥實施過程中，除適應(yīng)證外、尤其需要注意禁忌證、用藥方案以及并發(fā)癥等事項。

3.1適應(yīng)證治療RVO并發(fā)ME，聯(lián)合用藥與單藥治療適應(yīng)證一致，即黃斑水腫引起的視力下降并且BCVA不高于20/40以及CFT>300μm，尤其適用于期望減少用藥次數(shù)患者。使用禁忌證主要與皮質(zhì)類固醇激素有關(guān)，包括：(1)青光眼病史(杯盤比不小于0.8)；(2)高眼壓或有使用激素導(dǎo)致眼壓增高病史；(3)無晶狀體；(4)明確的聯(lián)合治療藥物過敏史；(5)未被控制的眼內(nèi)感染[18-25]。

3.2聯(lián)合用藥方案鑒于RVO并發(fā)ME涉及VEGF和促炎細胞因子的高表達，同時參考前述幾個聯(lián)合用藥的臨床研究，在初始治療時給予抗VEGF藥物，4wk內(nèi)給予皮質(zhì)類固醇激素的聯(lián)合方案是比較推薦的。為了更快地提高視力和恢復(fù)黃斑形態(tài)，也可初始治療時即同時給予兩類藥物玻璃體腔注射[20]。以后每月隨訪，按需注射。如果ME沒有復(fù)發(fā)，可以逐漸延長隨訪時間(每次增加2wk)。再注射藥物選擇以抗VEGF藥物為主，Tadayoni等[15]和Boyer等[26]的研究都已經(jīng)證實了抗VEGF藥物長期注射的安全性。若選擇再注射皮質(zhì)類固醇激素類藥物，需注意與上一次注射同類藥物的時間間隔在3mo以上。由于皮質(zhì)類固醇激素類藥物確實存在較多并發(fā)癥，超過這類藥物2次以上的注射須加倍謹慎。此外，Lip等[22]采用的是初始每月1次，連續(xù)3次抗VEGF藥物的負荷劑量后，再給予皮質(zhì)類固醇激素類藥物聯(lián)合治療方案，同樣取得了較好的治療效果以及降低了注射次數(shù)。因此，最優(yōu)化的聯(lián)合用藥治療方案還有待在臨床研究中進一步探討。值得一提的是，RVO并發(fā)ME的治療是一個長期的過程，治療費用昂貴，具體選擇哪一種抗VEGF藥物和皮質(zhì)類固醇激素類藥物，需患者根據(jù)自己的經(jīng)濟狀況與醫(yī)生交流后決定。皮質(zhì)類固醇激素類藥物主要有曲安奈德和地塞米松緩釋植入物，兩種藥物價格差距懸殊，但從聯(lián)合研究報道的效果來看，后者確實更勝前者。

3.3并發(fā)癥玻璃體腔注藥的嚴重并發(fā)癥為感染性眼內(nèi)炎，但發(fā)生率較低，大樣本數(shù)據(jù)顯示為0.02%～0.08%。值得注意的是，注射激素發(fā)生眼內(nèi)炎是注射抗VEGF藥物的3.21倍，而使用非預(yù)裝的VEGF藥物發(fā)生眼內(nèi)炎是使用預(yù)裝藥物的1.63倍[27]。其它常見并發(fā)癥包括眼壓增高、玻璃體出血以及白內(nèi)障。眼壓增高比較常見(6%～41%)，及時給予降眼壓藥物或換用抗VEGF藥物，多數(shù)患者眼壓均控制良好，但仍有少部分患者需要抗青光眼手術(shù)[22]。白內(nèi)障的發(fā)生率在6.3%～62%[21-22，24]，尤其在多次接受地塞米松緩釋植入物的患者。玻璃體出血的發(fā)生率較低，未超過5%[22,25]，程度也比較輕。由于目前的聯(lián)合治療方案納入病例數(shù)較少，追蹤時間過短，某些并發(fā)癥可能未被發(fā)現(xiàn)?？偟膩碚f，聯(lián)合治療常見并發(fā)癥主要與皮質(zhì)類固醇激素藥物有關(guān)。

4展望

由于其較好的治療效果和更少的給藥次數(shù)，聯(lián)合治療方案在治療RVO黃斑水腫方面具有明顯的優(yōu)勢。但目前的研究周期普遍過短，研究樣本量普遍過少，不良反應(yīng)尚不能完全明確，長期療效也未能確定，以致尚未能確定一種規(guī)范化的治療方案及隨訪標準。需要樣本更大、周期更長的相關(guān)研究來解決這些問題。