激素治療脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離的研究現(xiàn)狀

姜 華，程 巖，劉早霞

0引言

脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment associated with choroidal detachment，RRDCD)是一種復(fù)雜的合并脈絡(luò)膜、睫狀體脫離的原發(fā)性孔源性視網(wǎng)膜脫離。早期國外報道，在孔源性視網(wǎng)膜脫離的患者中RRDCD約占2.0%～4.5%[1]，而國內(nèi)可高達(dá)18.1%[2]。其多見于老年人、高度近視眼、無晶狀體眼、人工晶狀體眼患者，也可見于視網(wǎng)膜巨大裂孔、黃斑裂孔和脈絡(luò)膜血液循環(huán)障礙的患者[3-5]。RRDCD起病急驟、發(fā)展迅速，涉及眼內(nèi)組織廣泛，治療難度大、預(yù)后欠佳?；颊叱Ｒ蚪Y(jié)膜充血、眼部疼痛、視力急劇下降而就診；眼部查體常有嚴(yán)重的葡萄膜炎和低眼壓，表現(xiàn)為角膜后沉著物(keratic precipitate，KP)、前房閃輝、前房加深、虹膜后粘連、玻璃體混濁等，如不及時治療，可導(dǎo)致增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)的迅速形成，致使其手術(shù)難度加大，預(yù)后極差，且復(fù)發(fā)率高[6]。國外早期報道鞏膜扣帶術(shù)的解剖復(fù)位率僅有35.4%～52.4%[1]，復(fù)位率低的原因包括：(1)高度隆起的脈絡(luò)膜和術(shù)前視網(wǎng)膜皺褶影響了術(shù)中視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)現(xiàn)；(2)脈絡(luò)膜上腔滲出液影響了術(shù)中視網(wǎng)膜裂孔的冷凝效果，使裂孔無法完全封閉；(3)眼底血管屏障的破壞導(dǎo)致視網(wǎng)膜下和脈絡(luò)膜上腔液體吸收困難；(4)術(shù)后眼內(nèi)炎癥控制不佳，PVR繼續(xù)發(fā)展，視網(wǎng)膜脫離復(fù)發(fā)率高。有報道[7-8]稱玻璃體手術(shù)成功率高于鞏膜扣帶術(shù)，原因包括：(1)切除玻璃體后眼內(nèi)替代物填充，糾正低眼壓狀態(tài)，阻止脈絡(luò)膜脫離-低眼壓-脈絡(luò)膜脫離的惡性循環(huán)；(2)切除眼內(nèi)炎性介質(zhì)內(nèi)容物，阻止PVR的形成進程；(3)直視下發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔并將其封閉。玻璃體手術(shù)通過直接糾正低眼壓、切除炎癥內(nèi)容物提高手術(shù)成功率。有學(xué)者[9]提出，激素能控制葡萄膜炎癥，為進一步的手術(shù)開展創(chuàng)造條件。Mao等[10]發(fā)現(xiàn)術(shù)前Tenon囊注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)聯(lián)合玻璃體切割術(shù)一次性手術(shù)成功率可達(dá)到95.7%，可見激素治療該病的有效性。

1發(fā)病機制

RRDCD的發(fā)病機制尚未明確，目前主要存在三種理論：(1)“炎癥-低眼壓聯(lián)合”理論[5,7,11]：該理論在起始階段上尚存爭議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為視網(wǎng)膜脫離突發(fā)的低眼壓是脈絡(luò)膜脫離的起始階段[5,7]，機制為脈絡(luò)膜血管在低眼壓狀態(tài)下失去支撐而擴張，血管屏障破壞，使富含蛋白質(zhì)的液體滲出到脈絡(luò)膜和睫狀體上腔后造成脫離。此刻睫狀體水腫致房水生成減少，眼壓繼續(xù)下降，導(dǎo)致了脈絡(luò)膜血管的繼續(xù)擴張，液體滲出增加，脈絡(luò)膜脫離進一步加重， 形成惡性循環(huán)。但部分學(xué)者認(rèn)為視網(wǎng)膜脫離后的眼內(nèi)炎癥啟動了這一過程[11]，機制為液化的玻璃體刺激色素上皮、脈絡(luò)膜后產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，如前列腺素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、組胺等造成血-眼屏障破環(huán)，血管通透性改變，液體滲出到脈絡(luò)膜或睫狀體上腔后形成脫離，而低眼壓為第二階段。(2)“玻璃體牽拉-低眼壓-炎癥聯(lián)合” 理論：有學(xué)者[12]認(rèn)為，脈絡(luò)膜的脫離是一個多因素共同作用的結(jié)果，低眼壓狀態(tài)、液化玻璃體黏附于脈絡(luò)膜表面形成的牽拉以及脈絡(luò)膜血管的炎癥三者共同導(dǎo)致了脈絡(luò)膜和睫狀體的脫離。(3)“脈絡(luò)膜上腔壓力學(xué)說” 理論：段安麗等[13]認(rèn)為：正常情況下，脈絡(luò)膜與鞏膜相貼，眼內(nèi)壓高于脈絡(luò)膜上腔內(nèi)的壓力至少2mmHg，眼內(nèi)壓降低時，脈絡(luò)膜血管壁兩側(cè)壓力變化，血管通透性改變導(dǎo)致液體滲出而產(chǎn)生分離。

2糖皮質(zhì)激素和眼科疾病

糖皮質(zhì)激素為臨床上最常見的腎上腺皮質(zhì)激素，其種類多樣，常根據(jù)激素作用時間分為短、中、長效3型，各型抗炎效果各異，對HPA(下丘腦-垂體-腎上腺)軸的抑制作用也不一樣。短效激素包括氫化可的松、可的松，其抗炎效果弱，作用時間短，不適宜治療慢性的自身免疫性疾病，常用于激素替代療法；中效激素包括潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉，對HPA軸有中度抑制作用，全身用藥時需順應(yīng)激素自身分泌的生理曲線特征，即一般于早晨8∶00給藥；長效激素包括地塞米松和倍他米松，其抗炎效果強，作用時間長，但全身用藥時對HPA軸的抑制作用較嚴(yán)重，長期使用會導(dǎo)致腎上腺的萎縮，故不宜長療程全身給藥。糖皮質(zhì)激素的藥理作用包括抗炎作用、抗過敏與免疫作用、抗毒素作用、抑制纖維母細(xì)胞生成和抗新生血管作用。近年來逐漸用于多種眼科疾病的治療，如黃斑區(qū)水腫、葡萄膜炎癥、視網(wǎng)膜血管性疾病、過敏性眼表炎癥、玻璃體手術(shù)中的染色標(biāo)記、術(shù)后消炎及眼部的各種免疫性病變等。其機制為：(1)抑制炎性介質(zhì)的釋放，使脈絡(luò)膜血管收縮，穩(wěn)定血-眼屏障，抑制滲出，控制炎癥；(2)抑制血管內(nèi)皮生長因子以防止新生血管的形成，治療眼內(nèi)出血性病變；(3)抑制纖維母細(xì)胞的增生以延緩眼內(nèi)增殖性病變的進程；(4)通過其抗過敏作用治療眼前節(jié)的各種過敏性疾病。糖皮質(zhì)激素的常用眼科劑型包括眼藥水、眼藥膏、口服劑、注射劑、緩釋劑等，其中緩釋劑常用于需長效激素治療的疾病。眼科醫(yī)生常根據(jù)患者的病情和患者的耐受能力選擇合適的激素和激素劑型。

3糖皮質(zhì)激素在脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

嚴(yán)重的葡萄膜炎、低眼壓和PVR是造成RRDCD病情復(fù)雜的主要原因，糖皮質(zhì)激素的藥理作用肯定了其在治療RRDCD中的合理性，其作用主要有：(1)抑制炎癥因子的釋放，收縮血管，改善血-眼屏障，促進脈絡(luò)膜、睫狀體上腔液體的吸收，進而升高眼壓，促進脈絡(luò)膜復(fù)位，為手術(shù)開展創(chuàng)造條件，減少術(shù)中醫(yī)源性損傷；(2)抑制玻璃體和視網(wǎng)膜增生，抑制PVR的形成；(3)通過改善眼底血管微循環(huán)以控制術(shù)后視網(wǎng)膜水腫的發(fā)生，改善術(shù)后視功能。但是，在RRDCD患者的治療中，關(guān)于激素的使用與否、使用時間和使用方式的選擇一直存在爭議。

3.1術(shù)前是否使用激素Seeleefreund等[1]認(rèn)為激素的作用有限，且易引起各種全身和局部不良反應(yīng)，在等待脈絡(luò)膜復(fù)位的同時，PVR也急速發(fā)展，最終影響手術(shù)復(fù)位率。Denwattana等[14]認(rèn)為術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素對術(shù)后視網(wǎng)膜復(fù)位率和術(shù)后視功能均沒有明顯的影響，但可以促使術(shù)前脈絡(luò)膜的復(fù)位，縮短手術(shù)等待時間，降低手術(shù)的難度。Wei等[9]和Mao等[10]則認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素通過控制葡萄膜炎癥、穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障、抑制成纖維細(xì)胞的增生以促進術(shù)前脈絡(luò)膜的復(fù)位，抑制術(shù)前和術(shù)后PVR的形成，不僅能縮短手術(shù)等待時間、降低手術(shù)難度，還能提高一次性手術(shù)復(fù)位率和降低復(fù)位后再脫離的概率。而有學(xué)者認(rèn)為[15]，對于RRDCD，決定預(yù)后的關(guān)鍵在于盡早確立手術(shù)方式并實施手術(shù)，術(shù)前炎癥的控制及脈絡(luò)膜脫離是否改善與手術(shù)療效之間并沒有相關(guān)性，術(shù)前激素的應(yīng)用無較大作用?？偨Y(jié)以上學(xué)者的觀點發(fā)現(xiàn)，激素在控制炎癥、改善脈絡(luò)膜脫離、升高眼壓上的作用是確定的，故對于RRDCD患者，有必要通過使用激素為手術(shù)鋪平道路。

3.2激素的使用時間早期多數(shù)學(xué)者[7]主張手術(shù)前激素治療直至脈絡(luò)膜上腔液體完全或大部分吸收后再進行手術(shù)治療，此過程多需數(shù)周。對于RRDCD患者，PVR發(fā)展迅速，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜復(fù)位情況和視功能改善差，而激素治療脈絡(luò)膜脫離作用有限，且需長時間的等待，故后來多數(shù)學(xué)者主張盡量縮短激素使用時間，盡快施行手術(shù)，打破惡性循環(huán)才是關(guān)鍵。有學(xué)者[16]認(rèn)為，隨著玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)技術(shù)的提高和處理方法的多樣性，不再刻意強調(diào)術(shù)前炎癥的控制和脈絡(luò)膜脫離的消失，因此可先保守治療3～10d后立即行手術(shù)治療。也有研究[8]發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)干預(yù)有助于視功能恢復(fù)，建議術(shù)前激素治療時間縮短至2 ～ 3d。更有學(xué)者[17]認(rèn)為提前1d將TA注入即將行玻璃體手術(shù)的眼內(nèi)，可取得與全身應(yīng)用激素后行玻璃體手術(shù)相當(dāng)?shù)囊淮问中g(shù)成功率，此方法不僅可以控制炎癥，還明顯縮短了手術(shù)等待時間。綜上所述，縮短激素的使用時間越來越被大多數(shù)學(xué)者接受，建議在使用激素時密切觀察病情變化，切不可錯過最佳手術(shù)時間。

3.3激素的使用方式糖皮質(zhì)激素的使用方式包括局部用藥和全身用藥兩種：局部用藥包括局部滴眼和涂眼、結(jié)膜下、Tenon囊下、球旁和球后注射、玻璃體腔注射；全身用藥包括靜脈給藥或口服兩種方式。每種用藥方式有自己的優(yōu)缺點，現(xiàn)總結(jié)如下。

3.3.1局部滴眼和涂眼Samadre等[18]研究證實，外眼滴用激素對眼前節(jié)炎癥有良好的抗炎作用，具有操作簡捷、全身無副作用的特點，但由于眼表淚液的稀釋和沖洗作用加上角膜本身的吸收能力差，使得結(jié)膜囊中的藥物大部分流出眼外或從淚道排出，在眼前節(jié)難以達(dá)到預(yù)期藥物濃度，玻璃體、眼后節(jié)組織藥量更是極低，加強點眼頻率可提高玻璃體內(nèi)藥物濃度，故對RRDCD患者術(shù)前可加強點眼頻率。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[19]，相對于全身使用激素者，局部頻繁點眼后行玻璃體手術(shù)的視網(wǎng)膜一次性復(fù)位率明顯降低，故在治療眼后節(jié)疾病時，還需選擇能保障玻璃體藥物濃度的用藥方式。

3.3.2球周注射韓林峰等[20]認(rèn)為交替球周注射中效和長效激素是一種RRDCD玻璃體切割術(shù)前良好的治療方法，甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合地塞米松交替球周注射后能取得較靜脈給藥一樣的手術(shù)成功率，且可避免并發(fā)癥；Mao等[10]和Shen等[21]認(rèn)為Tenon囊下注射TA與靜脈使用地塞米松相比，前者升高眼壓及改善術(shù)前脈絡(luò)膜脫離的作用更有效，且術(shù)后黃斑水腫情況也更輕微，血漿中激素水平也更低。球周注射激素起效快，且可達(dá)到較高的藥物濃度，既克服了局部激素滴眼時眼后節(jié)藥物濃度低的不足，又防止了全身使用激素帶來的大量并發(fā)癥，對不適宜全身使用激素者是必然選擇。但球周注射激素后常常因激素的后遺作用而出現(xiàn)劇烈的疼痛，給患者帶來痛苦；同時球周注射屬于有創(chuàng)操作，需要技術(shù)嫻熟的?？漆t(yī)生完成，以免因操作失誤而造成嚴(yán)重的副損傷；另外球周注射會造成術(shù)后短期內(nèi)眼壓升高[10]，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。

3.3.3術(shù)前曲安奈德玻璃體腔注射近年眼內(nèi)直接注射TA治療眼后節(jié)疾病逐漸被眼科學(xué)者所青睞，TA是一種人工合成的長效皮質(zhì)類固醇激素，其抗炎作用突出，能恢復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障。且TA為非水溶性激素，眼內(nèi)注射后吸收緩慢，在血管內(nèi)停留時間較長，作用充分，即使玻璃體腔少量的TA也能起到良好的抗炎作用，其效果明顯且毒副作用小[22-23]。段安麗等[24]也認(rèn)為，TA術(shù)前玻璃體腔注射可減輕炎癥反應(yīng)，降低PVR的發(fā)生率，提高手術(shù)的治愈率；宋學(xué)英等[25]發(fā)現(xiàn)術(shù)前TA玻璃體腔注射的患者玻璃體纖維增生與視網(wǎng)膜粘連得以松解，手術(shù)時可更容易剝離切除。由此看來TA玻璃體腔注射為不宜全身激素治療、局部強化激素點眼治療執(zhí)行力差、球周注射激素有恐懼感的患者帶來了福音。但是此方法也存在不足，玻璃體腔注射TA要求嚴(yán)格無菌，故需進手術(shù)室完成，這樣也增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)；嚴(yán)重的脈絡(luò)膜脫離患者，脈絡(luò)膜高度隆起呈漏斗狀，玻璃體腔注藥時易造成視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜損傷；TA玻璃體腔內(nèi)注射容易出現(xiàn)并發(fā)癥，例如眼壓升高、白內(nèi)障加重、眼內(nèi)炎、玻璃體出血等。其中高眼壓和白內(nèi)障加重較常見[26]，且高眼壓的發(fā)生幾率和白內(nèi)障加重程度與注射的TA劑量呈正相關(guān)，所以我們必須明確掌握注射的劑量。

3.3.4術(shù)中曲安奈德的使用研究表明[27]，玻璃體切割術(shù)中輔以TA注射，TA顆粒附著于透明玻璃體，使玻璃體和玻璃體后皮質(zhì)得以更好地暴露，利于手術(shù)時徹底切除，同時節(jié)省了手術(shù)時間，降低了醫(yī)源性損傷發(fā)生的概率。另外殘存的TA顆粒也能起到繼續(xù)抗炎、抑制細(xì)胞增殖的作用，從而降低術(shù)后PVR的發(fā)生，降低視網(wǎng)膜再脫離的發(fā)生。

3.3.5硅油眼中注射曲安奈德水溶性激素單次眼內(nèi)注射1d后便會代謝，而在硅油眼中注射TA后，10%的注射眼在3mo后還能檢測到TA顆粒的存在，故在硅油眼中，硅油可以起到載體的作用，延遲了激素的排空[28-29]。Kivilcim等[28]對玻璃體切除硅油填充的兔眼注射TA后觀察數(shù)月未發(fā)現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜毒性。同時，TA硅油眼內(nèi)注射后的血漿中未發(fā)現(xiàn)TA顆粒的存在，提示注射TA后，不會因為反饋抑制的出現(xiàn)導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇激素分泌失調(diào)而出現(xiàn)全身副作用。再一次證實了TA在硅油眼內(nèi)長期存在的安全性和有效性。魏勇等[30]發(fā)現(xiàn)將TA注入到RRDCD術(shù)后的硅油眼內(nèi)，術(shù)后PVR發(fā)生率明顯降低，同時具有更高的一次性手術(shù)成功率。

3.3.6全身用藥這是目前治療RRDCD最常見的使用方法。有文獻[19,31]報道全身給藥組的手術(shù)成功率高于局部給藥組，該方法能保證較高的玻璃體腔藥物濃度，治療效果較佳。 同時能避免球旁或球后注射激素給患者帶來的疼痛和恐懼感。但該方法也存在一些明顯的缺點：(1)受血-眼屏障、血漿蛋白載體等因素影響，進入眼內(nèi)的藥量有限，難以快速達(dá)到有效的治療濃度，導(dǎo)致其起效慢，治療時間相對較長；(2)長期全身使用激素易導(dǎo)致高血壓、高血糖、消化道潰瘍和出血、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖等全身副作用；(3)因全身使用激素后血漿中的生理性皮質(zhì)醇水平被顯著抑制[21]，術(shù)后不能驟停藥物，以免出現(xiàn)停藥反應(yīng)。

4小結(jié)

RRDCD是一種臨床上較為常見而又復(fù)雜的疾病，雖然國內(nèi)外眼科學(xué)者對于其病因、發(fā)病機制、治療尚未完全統(tǒng)一，但葡萄膜炎在該病程中表現(xiàn)明顯，故治療中應(yīng)用激素是合理的。至于應(yīng)用何種激素、使用方式和激素使用時間應(yīng)該結(jié)合患者的病情、耐受能力、各種激素自身的藥理特點以及各種用法的優(yōu)缺點等情況進行決定。使用激素只是RRDCD的輔助治療方式，學(xué)者們逐漸認(rèn)為應(yīng)該縮短激素的使用時間，且盡量采用效果明顯且副作用小的局部給藥方式。術(shù)前根據(jù)PVR的分級確定手術(shù)方式并盡早手術(shù)才是該病治療的關(guān)鍵。治療RRDCD尚存在諸多盲區(qū)，有待我們進一步探索。