急性胰腺炎腸黏膜屏障損傷機制的研究進展

劉成思 王衛(wèi)星

[摘要] 急性胰腺炎（AP）是臨床常見疾病，多器官功能障礙綜合征和全身炎癥反應綜合征是其繼發(fā)病癥，也是導致AP死亡率高的常見原因。AP會導致腸黏膜屏障損傷，從而造成細菌移位，繼而引發(fā)內(nèi)毒素血癥和胰腺組織的繼發(fā)感染。AP繼發(fā)的微循環(huán)障礙、炎癥介質(zhì)過度釋放、缺血再灌注損傷和腸上皮細胞凋亡在腸黏膜屏障損傷中也起重要作用。臨床研究AP腸黏膜屏障損傷具有重要意義。

[關鍵詞] 急性胰腺炎;腸道損傷;研究進展

[中圖分類號] R576? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（c）-0033-04

[Abstract] Acute pancreatitis （AP） is a common clinical disease. Multiple organ dysfunction syndrome and systemic inflammatory response synthesis are its secondary diseases， which are also common causes of high AP mortality. AP can lead to intestinal mucosal barrier damage， resulting in bacterial translocation， which can lead to endotoxemia and secondary infection of pancreatic tissue. Microcirculation disturbance， excessive release of inflammatory mediators， ischemia-reperfusion injury and intestinal epithelial cell apoptosis secondary to AP also play an important role in intestinal mucosal barrier injury. Clinical study of AP intestinal mucosal barrier damage is of great significance.

[Key words] Acute pancreatitis; Intestinal injury; Research progress

急性胰腺炎（AP）是一種由多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎性反應，其具體發(fā)病機制尚不明確[1-3]。其進一步可發(fā)展為重癥急性胰腺炎（SAP），SAP患者可發(fā)生全身炎癥反應綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）[4-6]，其病情險惡、并發(fā)癥多，死亡率約為10%～85%[7-14]。腸道黏膜屏障功能在SAP的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[15]。在SAP的發(fā)病進程中，炎癥介質(zhì)的大量釋放、腸道微循環(huán)障礙、缺血再灌注等造成了腸黏膜屏障功能受損[15-17]。腸道黏膜屏障的破壞可引起腸道細菌移位，從而導致腸源性感染的發(fā)生，進一步加重SAP的發(fā)展。本文綜述了AP腸黏膜屏障損傷機制的研究進展，以期為進一步深入研究引起AP腸黏膜屏障損傷的途徑、尋找新的治療方以法改善AP患者的預后提供參考。

1 急性胰腺炎與腸道黏膜屏障損傷

1.1 急性胰腺炎的發(fā)病機制

引起AP及其并發(fā)癥的機制復雜，但其均是從無菌炎癥過程開始的。酶原過早激活對胰腺損傷的啟動至關重要[18]。酶原活化導致活性酶如胰蛋白酶（來自胰蛋白酶原）的釋放，該酶可通過自身消化激活其他蛋白酶，并破壞腺泡細胞[19]。AP的第一階段以鈣介導的酶促活化和細胞損傷為特征，其可引起腹痛和其他早期癥狀[20]。SIRS是AP的第二階段。該階段釋放促炎性細胞因子如白細胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、一氧化氮（NO）和抗炎介質(zhì)，從而導致炎性反應。第三階段是指在治療該病并發(fā)癥的過程中的腸道菌群移位，其導致胰腺及其周圍組織進一步感染。隨后的繼發(fā)感染將影響胰腺壞死程度及其器官衰竭情況。值得指出的是，胰腺壞死和全身功能障礙之間的關系不一定是線性的。

1.2 急性胰腺炎引起腸黏膜屏障損傷

AP存在較為復雜的并發(fā)癥，多數(shù)輕度AP患者以胰腺水腫為主，常自行修復，且預后良好[21]。少數(shù)出現(xiàn)胰腺出血和壞死，常伴有腹膜炎、感染和休克等病癥發(fā)生[22]，其死亡率高。感染病癥常為細菌引起的敗血癥所致。隨著AP中細菌移位，腸源性感染的發(fā)生增加，MODS、腸黏膜屏障的功能逐漸被重視[23]。腸道有害物質(zhì)如細菌和毒素穿透腸壁時受到腸黏膜屏障的阻止，并且腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)也需要腸黏膜屏障系統(tǒng)進行維護。然而，多種外界因素，如創(chuàng)傷、手術、放療、化療和嚴重感染等，易導致腸黏膜的結(jié)構(gòu)和功能損傷[24]。在AP發(fā)生時，通過電子顯微鏡可見微絨毛的高度顯著降低，細胞間緊密連接被破壞，凋亡細胞增加。

1.3 腸黏膜屏障損傷可加重急性胰腺炎

AP導致微絨毛結(jié)構(gòu)破壞和細胞間緊密連接消失，這使腸道細胞的通透性增加，腸道細菌和內(nèi)毒素可通透到腸道周圍組織中，甚至進一步激活內(nèi)皮細胞;內(nèi)皮細胞可以釋放炎癥介質(zhì)和細胞因子，從而促進SIRS和MODS的發(fā)生[25]。更嚴重的是，腸道細菌和內(nèi)毒素侵入體內(nèi)血液循環(huán)，可導致菌血癥和敗血癥，進一步加重AP患者的病情，增加其死亡率。

2 急性胰腺炎對腸黏膜屏障系統(tǒng)的損傷機制

2.1 腸道微循環(huán)障礙對腸黏膜屏障損傷的影響

在AP過程中導致胰腺和其他器官損失的機制之一是微循環(huán)系統(tǒng)功能出現(xiàn)問題，其中腸道是最易受到傷害的器官。在AP期間，血漿蛋白和組蛋白將被高濃度的活化蛋白酶分解，產(chǎn)生大量帶正電荷的大分子;然而，血細胞表面帶負電荷，AP期間產(chǎn)生的正電荷會聚集到細胞表面;另外，炎性反應過程中產(chǎn)生的氧自由基將進一步加劇細胞流動性障礙;處于炎癥急性期的機體的免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生大量的急性期反應蛋白和纖維蛋白原，體液大量滲出，導致血漿蛋白含量增多，升高血漿黏度，從而使血液流變學異常[26-27]。這些因素在影響胰腺微循環(huán)的同時也影響腸道系統(tǒng)的微循環(huán)，其可引起腸道功能障礙。微循環(huán)障礙也可以由蛋白酶激活和炎性反應引起的細胞因子和血管活性物質(zhì)釋放增多引起。微循環(huán)障礙的典型特點包括血流量在局部血管減少、白細胞在毛細血管黏附增加、毛細血管通透性增加、毛細血管密度降低。

2.2 缺血再灌注對腸黏膜損傷的影響

缺血再灌注也會導致腸黏膜屏障損傷。AP初期，患者即存在低血容量、大量體液丟失、微循環(huán)障礙甚至休克等癥狀，而器官組織缺血將會導致不同程度的腸黏膜損傷，血液再灌注將會加劇損傷。當血液再次通過缺血組織后，氧氣分子大量增加，產(chǎn)生大量的氧自由基，導致細胞膜過氧化，使細胞的結(jié)構(gòu)和功能損傷;同時，細胞膜離子轉(zhuǎn)運也出現(xiàn)問題，主要是鈣離子超載，將會導致細胞凋亡[28]。另一方面，內(nèi)皮因子的變化將增加局部毛細血管的滲透性，并誘導嗜中性粒細胞、白細胞的和遷移，腸黏膜損傷還由中性粒細胞釋放蛋白酶和自由基導致[29]。此外，在AP期間，活性較大的磷脂酶A2（PLA2）和IL-1β釋放后會相互刺激，導致腸道血管痙攣，白細胞和血小板聚集，通過炎癥介質(zhì)如血栓素A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）和內(nèi)皮素-1（ET-1），在血栓和血管內(nèi)皮細胞導致?lián)p傷，從而加重腸缺血。腸缺血會造成組織和細胞損傷并釋放炎癥介質(zhì)，包括IL-6和IL-1β。腸道炎性細胞與腸道組織缺血的正負反饋的刺激，將進一步加劇腸黏膜屏障損傷。因此，缺血再灌注也是AP腸道損傷的原因。

2.3 過量釋放炎癥介質(zhì)對腸黏膜損傷的機制

SAP的早期階段會釋放大量的炎性細胞因子，故炎性細胞因子過度釋放也會導致腸黏膜屏障系統(tǒng)損傷[30]。

首先，通過腫瘤壞死因子α（TNF-α）活化的多形核粒細胞（PMN）增加釋放大量對腸道有害的物質(zhì)，其中包括氧化和蛋白水解酶，從而引起腸黏膜損傷。同時，TNF-α與其他細胞因子的正負反饋作用會引起腸黏膜損傷的連鎖反應。TNF-α誘導IL-1β、IL-6和其他基因的表達，激活PLA2，導致花生四烯酸的分解，產(chǎn)生PAF、白三烯（LT）等炎癥介質(zhì)，加重腸道炎性反應和微循環(huán)障礙。其次，核因子-κB（NF-κB）在炎癥介質(zhì)過度釋放中起關鍵作用。NF-κB在靜息細胞的細胞質(zhì)中無活性。當AP發(fā)生時，在胰腺的炎癥介質(zhì)（TNF-α、IL-1β）、內(nèi)毒素、溶血磷脂酰膽堿等，將通過微循環(huán)到達腸道，激活NF-κB在腸道的效應細胞。激活后，和發(fā)生移位的NF-κB結(jié)合到靶基因啟動子或增強子上的促進或增強表達的κB位點，調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應，如黏附分子和趨化因子等的表達[31-32]。此外，IL-1β作為一種重要的促炎細胞因子，在促進白細胞黏附和聚集以及其他炎癥介質(zhì)激活血管內(nèi)皮細胞中起重要作用，并且對促進血管內(nèi)皮細胞表面白細胞黏附和聚集中起重要作用[33]。上述改變可引起腸黏膜損傷。

2.4 細胞凋亡對腸黏膜屏障損傷的影響

細胞的代謝平衡決定了腸黏膜細胞屏障的穩(wěn)定性。細胞凋亡是機體自我保護的一種行為。然而，抑制細胞凋亡可能會引起腸上皮細胞的增殖，導致黏膜細胞增厚，甚至引起癌變。腸上皮細胞凋亡的增加伴隨著炎癥介質(zhì)和生長因子、細菌毒素、氧自由基和腸道缺血再灌注損傷以及腸黏膜的屏障功能障礙[34]。AP期間，內(nèi)臟血流灌注減少，腸黏膜缺血、缺氧，會產(chǎn)生大量的氧自由基和鈣超載。氧自由基損傷細胞DNA，攻擊細胞內(nèi)蛋白質(zhì)并影響核基因轉(zhuǎn)錄，這些因素引起細胞凋亡[35]。一般生物細胞凋亡和增殖是處于穩(wěn)態(tài)的，細胞凋亡不平衡對腸上皮的再生和恢復均起到不良的影響，甚至會進一步影響其功能。

2.5 腸營養(yǎng)不足對腸黏膜損傷的影響

腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的下降是腸屏障功能性損傷的原因之一。谷氨酰胺和精氨酸作為其主要“燃料”是腸黏膜上皮細胞的更新所必須的，可維持免疫系統(tǒng)的功能和腸道微生態(tài)環(huán)境，進一步保護腸道的黏膜屏障。AP期間，尤其是SAP，處于高分解狀態(tài)的機體需要更多的能量。AP患者的營養(yǎng)缺乏或空腹會導致谷氨酰胺和精氨酸缺乏癥。這將減少腸上皮細胞生長因子的產(chǎn)生，從而導致淋巴細胞和巨噬細胞活力下降以及腸黏膜功能損傷[36-37]。

2.6 其他因素對腸黏膜損傷的影響

Grady等[38]發(fā)現(xiàn)PAF在胰腺炎并發(fā)腸黏膜屏障功能障礙的進展中發(fā)揮重要作用。透明質(zhì)酸作為細胞外基質(zhì)的主要成分，對維持上皮細胞的完整性和完整性有重要作用，它可以介導細胞與基質(zhì)間的連接。王興鵬等[39]發(fā)現(xiàn)，SAP大鼠的腸黏膜CD44 mRNA的表達高于對照組，基于腸黏膜損傷和黏膜外泄等病理變化，推測細胞與細胞或腸上皮細胞和基質(zhì)之間的聯(lián)系以及腸上皮細胞的恢復受CD44表達減少的影響，CD44 mRNA表達的增加可能與生長激素（GH）在維持腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)完整性和免疫功能中的作用有關。結(jié)腸中神經(jīng)激肽-1受體（NK-1R）和神經(jīng)激肽-2受體（NK-2R）的表達在SAP期間顯著增加，而神經(jīng)激肽的作用受到干擾，且腸黏膜損傷加劇。 此外，P物質(zhì)及NK-1R和NK-2R等受體在AP的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[40]。

綜上所述，AP發(fā)生時，存在多種途徑會導致腸黏膜屏障系統(tǒng)損傷，主要包括炎癥介質(zhì)過度釋放、炎癥導致的細胞凋亡、腸道微循環(huán)障礙和缺血再灌注損傷。此外，上述原因在AP的病程中形成了網(wǎng)絡反應，協(xié)同引起腸道損傷。腸黏膜屏障系統(tǒng)損傷達到一定水平，會改變腸黏膜組織結(jié)構(gòu)，使腸黏膜通透性增加，從而引起腸黏膜細菌和內(nèi)毒素遷移到其他的組織器官，進而加重病情。進一步深入研究AP腸道損傷的機制，尋找治療AP患者腸損傷的新方法，以期為改善患者預后提供新的途徑。

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（收稿日期：2018-06-21? 本文編輯：王? ?蕾）