肝細(xì)胞肝癌的靶向及免疫治療研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

陳旸 曾川 張獻(xiàn)全

摘要：近年來(lái)，肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，已成為世界范圍關(guān)注的健康問(wèn)題，且患者常常初診已為晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，預(yù)后較差。目前靶向治療和免疫治療是繼傳統(tǒng)放化療之后的又一里程碑式進(jìn)展，其在晚期肝癌治療中應(yīng)用廣泛，多種藥物已被證實(shí)有明確的生存獲益及良好的安全性，本文主要就肝細(xì)胞肝癌在靶向治療和免疫治療方面的研究情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞肝癌;靶向治療;免疫治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.015

文章編號(hào)：1006-1959（2019）03-0045-04

Abstract：In recent years， the incidence of hepatocellular carcinoma has gradually increased， and it has become a worldwide health concern， and patients often have a late diagnosis， an opportunity to lose surgery， and a poor prognosis. At present， targeted therapy and immunotherapy are another milestone after traditional chemoradiotherapy. They are widely used in the treatment of advanced liver cancer. Many drugs have been proven to have clear survival benefits and good safety. Hepatocellular carcinoma is reviewed in the field of targeted therapy and immunotherapy.

Key words：Hepatocellular carcinoma;Targeted therapy;Immunotherapy

近年來(lái)，原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢(shì)，其發(fā)病原因與慢性肝臟病變有密不可分的關(guān)系，主要包括慢性肝炎病毒，如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）及丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染以及肥胖等代謝疾病所產(chǎn)生的肝臟病變[1]。根治性手術(shù)治療仍為其重要治療方式，但由于大多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，結(jié)合社會(huì)經(jīng)濟(jì)等因素，可能不具備肝葉切除術(shù)、肝移植等手術(shù)指征。另由于肝癌的多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR），化療并不作為肝癌的常規(guī)治療方式，因此，在靶向治療、免疫治療及多種綜合、個(gè)體化治療之間尋求獲益最大的平衡，成為臨床工作中亟需關(guān)注與解決的問(wèn)題。

1 靶向治療

靶向治療分為器官靶向、細(xì)胞靶向及分子靶向三個(gè)層次，目前研究最廣泛即通常所指的是分子靶向治療，意為針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子受體等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的治療模式。自2007年索拉菲尼問(wèn)世以來(lái)，肝癌的靶向治療取得了突破性進(jìn)展，延長(zhǎng)了血管受侵和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者的生存期，但由于其反應(yīng)率較低、毒性較大等缺點(diǎn)，替代藥物的研發(fā)仍在持續(xù)進(jìn)行。近兩年，樂(lè)伐替尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗相繼從臨床試驗(yàn)中脫穎而出，逐漸開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療。

1.1索拉菲尼? 索拉菲尼是VEGFR和PDGFR受體絡(luò)氨酸激酶的抑制劑（tyrosine-kinase inhibitor，TKI），同時(shí)是C-Raf、野生型和突變型B-Raf的強(qiáng)效抑制劑，能抑制C-Raf和B-Raf的絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性[2]，也是第一個(gè)被證實(shí)對(duì)不能手術(shù)切除的肝癌患者存在生存期獲益的靶向藥物。名為“SHARP”的三期臨床試驗(yàn)證明，索拉菲尼組相較于安慰劑組而言有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的中位生存時(shí)間（mOS）獲益（10.7個(gè)月 vs 7.9個(gè)月），在亞太地區(qū)，該試驗(yàn)結(jié)論也已得到證實(shí)，索拉菲尼組mOS為6.5個(gè)月，安慰組為4.2個(gè)月[3]。在上述試驗(yàn)中，約有45%的參與者因嚴(yán)重不良事件或肝功能受累而中斷治療[3]。從2011年開(kāi)始的“GIDEON”是關(guān)于索拉菲尼治療安全性的四期臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)中，肝功能為Child A級(jí)的患者使用索拉菲尼治療后mOS為10.3個(gè)月，Child B級(jí)患者為4.8個(gè)月[3]。中國(guó)人群亞組分析總體mOS為10.7個(gè)月，胃腸道、皮膚、心血管系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等的不良事件發(fā)生率同前述試驗(yàn)相當(dāng)[4]。

關(guān)于索拉菲尼在慢性肝炎病毒感染所致肝癌的患者治療中的作用，Jackso R等[5]研究表明，無(wú)論是單獨(dú)的HBV抑或是HCV感染，使用索拉菲尼治療后的總生存時(shí)間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該項(xiàng)結(jié)果與關(guān)于“SHARP”試驗(yàn)的亞組分析研究中HCV陽(yáng)性患者mOS的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果一致[6]。同時(shí)，該亞組分析研究結(jié)果顯示，在酒精相關(guān)性肝病所致肝癌患者中，索拉菲尼相比于安慰劑組有更長(zhǎng)的mOS（10.3個(gè)月 vs 8.0個(gè)月）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（5.3個(gè)月 vs 3.9個(gè)月）以及更高的疾病控制率（55.4% vs 38.8%）[6]。

肥胖等代謝疾病所產(chǎn)生的肝臟病變亦為肝癌的發(fā)病因素之一，在非酒精性脂肪肝（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）相關(guān)性肝癌治療中，Weinmann A等[7]的研究歷時(shí)11年，共納入了1119例患者，分為NASH-HCC和其他類(lèi)型肝癌組。結(jié)果表明，使用索拉菲尼作為一線治療后，NASH-HCC的mOS為11.28個(gè)月，而其他類(lèi)型肝癌為15.5個(gè)月。故索拉菲尼在該類(lèi)型肝癌中的治療效果仍需進(jìn)一步論證。

在索拉菲尼作為術(shù)后輔助治療的研究中，“STORM”試驗(yàn)設(shè)計(jì)擬評(píng)估索拉菲尼用于肝癌切除或射頻消融術(shù)后輔助治療的療效和安全性，以期得出索拉菲尼具有可以預(yù)防或延遲肝癌復(fù)發(fā)的療效。但該研究并未達(dá)到其首要及次要終點(diǎn)，索拉菲尼組與安慰劑組的肝癌復(fù)發(fā)時(shí)間分別為38.6個(gè)月及35.8個(gè)月，并無(wú)明顯獲益的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（33.4個(gè)月 vs 33.8個(gè)月）[8]。

在關(guān)于索拉菲尼耐藥機(jī)制的研究方面，有學(xué)者表示，索拉菲尼耐藥可能與纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（fibroblast growth factor 19， FGF19）相關(guān)，其在肝癌的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮驅(qū)動(dòng)作用[9]，另肝癌細(xì)胞中FGF19/FGFR4信號(hào)通路中FGF19的高表達(dá)或活化亦為索拉菲尼耐藥的主要原因之一。利用三代TKI帕納替尼阻斷FGF19/FGFR4信號(hào)通路或可逆轉(zhuǎn)索拉菲尼耐藥[9]。

1.2替萬(wàn)替尼? 替萬(wàn)替尼（ARQ197）是一種高選擇性MET受體TKI。MET（mesenchymal-epithelial transition）與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合可以激活參與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的RAS-MAPK和PI3K-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，替萬(wàn)替尼已被證實(shí)可下調(diào)腫瘤活檢標(biāo)本中的MET活性和下游信號(hào)通路的表達(dá)[10]。

既往的二期臨床研究表明，MET高表達(dá)為肝癌患者預(yù)后不良的重要因素，在一線治療失敗或索拉菲尼耐藥之后，采用以替萬(wàn)替尼為主的二線治療存在生存獲益，其可將mOS由3.8個(gè)月延長(zhǎng)至7.2個(gè)月[11]?；诖碎_(kāi)展的一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的“METIV-HCC”三期臨床研究卻得出了截然不同的結(jié)論。340例符合條件的患者以2：1隨機(jī)分配至替萬(wàn)替尼組及安慰劑組，中位隨訪時(shí)間為18.1個(gè)月，結(jié)果顯示替萬(wàn)替尼組的mOS為8.4個(gè)月，且有56%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上不良事件，而安慰劑組mOS為9.1個(gè)月，不良事件發(fā)生率為55%[10]。據(jù)此，替萬(wàn)替尼并未延長(zhǎng)索拉菲尼治療耐藥后的MET高表達(dá)晚期肝癌患者的總生存時(shí)間。

1.3瑞戈菲尼? 瑞戈菲尼是與索拉菲尼具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)的TKI，其作用靶點(diǎn)包括VEGFR1-3、c-TKI、TIE-2、PDGFR-β、FGFR-1、RET、c-RAF、BRAF以及p38 MAP激酶[12]。Bruix J等[12]開(kāi)展的二期臨床試驗(yàn)表明，瑞戈菲尼作為晚期肝癌二線治療藥物有較好的安全性，36例入組患者的PFS和mOS分別為4.3個(gè)月和13.8個(gè)月，1例患者經(jīng)評(píng)估獲得部分緩解，25例病情穩(wěn)定。在該試驗(yàn)中，瑞戈菲尼最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)分別為手足綜合征、腹瀉以及疲乏。

隨即展開(kāi)的多中心三期臨床試驗(yàn)證實(shí)，在使用索拉菲尼治療后疾病進(jìn)展的晚期肝癌患者中，瑞戈菲尼是唯一可帶來(lái)生存獲益的系統(tǒng)治療藥物。相對(duì)于安慰劑組（mOS7.8個(gè)月，死亡率20%），瑞戈菲尼可將中位生存期延長(zhǎng)至10.6個(gè)月，且將死亡率降低至13%。其所表現(xiàn)的3～4級(jí)不良事件與此前的二期臨床試驗(yàn)類(lèi)似[13]。

樂(lè)伐替尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗在晚期肝癌治療中的療效與安全性逐漸被臨床試驗(yàn)證實(shí)，成為自2017年以來(lái)肝癌靶向治療的突破性進(jìn)展。名為“REFLECT”的全球三期臨床試驗(yàn)證實(shí)，樂(lè)伐替尼相較于索拉菲尼而言具有更長(zhǎng)的mOs（13.6個(gè)月 vs 12.3個(gè)月）與PFS（7.4個(gè)月 vs 3.7個(gè)月），同時(shí)，利用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，影響學(xué)顯示樂(lè)伐替尼組的靶病灶明顯縮小，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)40.6%，索拉菲尼組ORR為12.4%[14]。2018年3月，繼美國(guó)、歐洲、中國(guó)、韓國(guó)之后，樂(lè)伐替尼的肝癌適應(yīng)癥于日本獲批。2018年ASCO-GI公布的“CELESTIAL”臨床試驗(yàn)表明，與瑞戈菲尼類(lèi)似，在使用索拉菲尼治療后疾病進(jìn)展的晚期肝癌患者中，相較于安慰劑組而言，卡博替尼組有更長(zhǎng)的mOS（10.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月）、PFS（5.2個(gè)月 vs 1.9個(gè)月），以及更高的ORR（4% vs 0.4%），且不良事件發(fā)生率同樣與瑞戈菲尼類(lèi)似[15]。同期，ASCO會(huì)議上公布的“REACH-2”臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于甲胎蛋白≥400 ng/ml的患者，雷莫蘆單抗相較于安慰劑組而言，mOS延長(zhǎng)約1.2個(gè)月（8.5個(gè)月 vs 7.3個(gè)月），PFS也有顯著獲益（2.8個(gè)月 vs 1.6個(gè)月），ORR亦有提高（4.6%vs1.1%）[16]。且雷莫蘆單抗僅作用于VEGFR-2受體，具有良好的耐受性。

上述試驗(yàn)結(jié)果在可能會(huì)在肝癌分子靶向治療藥物方面為臨床醫(yī)生帶來(lái)更多可行的選擇，將使更多晚期肝癌患者獲益。同時(shí)，在藥物的序貫或聯(lián)合治療的療效及安全性方面仍需更多的臨床研究加以證實(shí)。

2 免疫治療

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤具有逃避免疫攻擊的特性，通過(guò)細(xì)胞能量異常、保持促生長(zhǎng)信號(hào)、逃避抑制生長(zhǎng)因子、避免免疫破壞、無(wú)限復(fù)制潛能、炎癥促發(fā)腫瘤、組織侵犯及轉(zhuǎn)移、促進(jìn)血管生成、基因組不穩(wěn)定及突變、抵抗細(xì)胞死亡等多種方式發(fā)揮作用[17]。而免疫系統(tǒng)識(shí)別、鎖定和摧毀腫瘤細(xì)胞由多個(gè)連貫的步驟組成，即為免疫治療的理論基礎(chǔ)。如今，免疫治療正在成為世界范圍內(nèi)晚期肝癌治療的新方法，與靶向治療TKI藥物相比，免疫治療或具有更高的ORR和較低的不良事件發(fā)生率，在未來(lái)的抗腫瘤治療中，亦可能會(huì)成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

2.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑? 免疫逃逸是腫瘤發(fā)生及進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，也是腫瘤抵御淋巴細(xì)胞攻擊的有效途徑。人類(lèi)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、程序死亡因子1（programmed death 1，PD-1）及其配體PD-L1是目前被廣泛研究的與肝癌免疫逃逸相關(guān)的檢查點(diǎn)。

在肝癌患者中，CTLA-4常于肝樹(shù)突狀細(xì)胞中高表達(dá)，可抑制T細(xì)胞的活化及增殖，降低其識(shí)別腫瘤抗原的能力[18]。Sangro B等[18]關(guān)于抗CTLA-4抗體治療不可切除的肝癌患者療效和安全性的二期臨床試驗(yàn)證實(shí)，入組患者有良好的疾病控制率（76.4%）及部分緩解率（17.6%），PFS約為6.5個(gè)月，且對(duì)藥物有著較好的耐受性。

PD-1是一種在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞上均有表達(dá)的信號(hào)通路，其可通過(guò)與配體PD-L1、PD-L2的結(jié)合抑制抗原特異性T細(xì)胞的活化，使腫瘤微環(huán)境對(duì)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)下調(diào)，從而導(dǎo)致了腫瘤免疫逃逸的發(fā)生[19]。目前，利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1、抗PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路治療實(shí)體瘤在臨床試驗(yàn)展現(xiàn)良好的療效性與安全性，常用的藥物有伊匹單抗、納武單抗、帕博利珠單抗及MEDI4736等。

既往關(guān)于MEDI4736的一、二期臨床試驗(yàn)已證明抗PD-1及抗PD-L1抗體在晚期肝癌的治療中有較好的療效及安全性[20]。更具有里程碑意義的是CheckMate040研究，這是一項(xiàng)納武單抗治療晚期肝癌的一、二期開(kāi)放、多中心、單臂臨床研究，結(jié)果顯示，未接受過(guò)索拉菲尼治療（納武單抗一線治療）及接受過(guò)索拉菲尼治療（納武單抗二線治療）的晚期肝癌患者mOS分別為28.6個(gè)月及15.6個(gè)月（擴(kuò)展組）/15.0個(gè)月（遞增組）[21]。繼之，三期臨床試驗(yàn)CheckMate459共招募726例患者，以1∶1隨機(jī)分配至納武單抗一線治療組及索拉菲尼標(biāo)準(zhǔn)治療組，該研究主要終點(diǎn)為OS，疾病控制率為協(xié)同終點(diǎn)[22]。目前研究正在進(jìn)行，其結(jié)果將有望在2018年底或2019年初正式公布。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的有效性引起了學(xué)者的關(guān)注。在2018年ASCO會(huì)議中公布的晚期肝癌阿特朱單抗聯(lián)合貝伐單抗同索拉菲尼單藥治療相比，反應(yīng)率高達(dá)61%[23]，同年10月的ESMO會(huì)議公布的更新數(shù)據(jù)為32%[24]。另有帕博利珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼、SHR 1210聯(lián)合阿帕替尼的1b期臨床試驗(yàn)以及度伐魯單抗聯(lián)合曲美母單抗同索拉菲尼單藥治療相比療效和安全性的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。諸如以上聯(lián)合用藥方案必將是晚期肝癌治療研究中的熱點(diǎn)，因?yàn)檫@不僅是2種藥物療效上的簡(jiǎn)單加成，而是一種立體合成的全協(xié)同治療模式。

此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過(guò)程中常出現(xiàn)如甲狀腺功能異常、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫相關(guān)性不良事件。相較于抗PD-L1抗體治療，上述不良事件在使用抗CTLA-4抗體治療中更易出現(xiàn)，類(lèi)固醇激素治療多有效，且常于停止免疫治療后恢復(fù)[25]。這亦可成為后續(xù)研究的重點(diǎn)和突破點(diǎn)，為補(bǔ)齊上述全協(xié)同治療模式的短板提供理論基礎(chǔ)與試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的耐藥機(jī)制，目前主要分為原發(fā)性、適應(yīng)性耐藥及獲得性耐藥兩大類(lèi)。腫瘤細(xì)胞基因或信號(hào)通路表達(dá)異常，可能會(huì)抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境，促使原發(fā)性、適應(yīng)性耐藥的出現(xiàn)。Gao J等的研究發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4抗體伊匹單抗治療產(chǎn)生耐藥的機(jī)制與IFN-γ信號(hào)通路相關(guān)基因，如IFNGR1、IFNGR2、JAK2和IRF1高頻突變有關(guān)，同時(shí)也可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1基因沉默，導(dǎo)致PD-L1表達(dá)減少，出現(xiàn)原發(fā)性、適應(yīng)性耐藥[26]。獲得性耐藥主要與選擇性激活新的免疫檢查點(diǎn)TIM3，以抑制T細(xì)胞功能及促進(jìn)T細(xì)胞衰竭的方式導(dǎo)致免疫逃逸相關(guān)[27]。

2.2腫瘤疫苗? 目前，腫瘤疫苗主要分為以腫瘤裂解物為代表的非靶向疫苗及以肽鏈型疫苗為代表的靶向疫苗，其中，后者因其較強(qiáng)的特異性和良好的耐受性得到了廣泛關(guān)注。有研究證實(shí)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3， GPC3）是一種細(xì)胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，其常在肝癌患者中高表達(dá)（72%～81%），可做為肝癌腫瘤抗原的理想靶點(diǎn)[28]。

Sawada Y等[29]開(kāi)展的關(guān)于GPC3腫瘤疫苗的一期臨床試驗(yàn)證實(shí)了其良好的耐受性，并且發(fā)現(xiàn)注射疫苗的頻率、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的水平均同晚期肝癌患者的總生存時(shí)間相關(guān)。此后開(kāi)展的二期臨床試驗(yàn)顯示，在GPC3陽(yáng)性組及陰性組，手術(shù)聯(lián)合疫苗治療的患者肝癌復(fù)發(fā)率均低于僅行手術(shù)治療的患者。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)如今，在PS評(píng)分1或2分，伴或不伴大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移，預(yù)期總生存<3個(gè)月的晚期肝癌患者中，索拉菲尼和瑞戈菲尼分別獲批成為一線、二線用藥。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)及應(yīng)用，也為包括肝癌在內(nèi)的腫瘤免疫治療提供了新方向，同時(shí)，腫瘤疫苗的研發(fā)方興未艾。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，關(guān)于免疫治療與手術(shù)、放療或熱消融等多種治療方式聯(lián)合的療效與安全性的研究會(huì)使醫(yī)務(wù)工作者更加有信心并理性地考慮晚期肝癌患者的治療方案。

現(xiàn)今靶向及免疫治療耐藥的機(jī)制尚未完全明確，這必將成為未來(lái)抗腫瘤研究的熱點(diǎn)方向。關(guān)于肝癌更有效、更安全的治療方式仍需更多臨床試驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析加以佐證，對(duì)于晚期肝癌患者更科學(xué)、更個(gè)體化的管理模式尚需確立，基于此，才能實(shí)現(xiàn)有前景、有療效的精準(zhǔn)治療。

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收稿日期：2018-11-23;修回日期：2018-11-30

編輯/成森