肝移植治療肝內(nèi)膽管癌的研究進(jìn)展

吳鳳東，路賓，陳新國(guó)（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心移植科，北京 100039）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ，ICC）是一種少見(jiàn)的原發(fā)肝臟惡性腫瘤，預(yù)后差，其發(fā)病率約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10% ～ 20%，占膽管癌的5%～10%。因?yàn)槿狈υ缙谂R床表現(xiàn)和有效的診斷方法，一旦發(fā)現(xiàn)多處于進(jìn)展期，且錯(cuò)失手術(shù)切除機(jī)會(huì)，此類(lèi)患者5年生存率為22% ～40%［1］。本文對(duì)肝移植治療肝內(nèi)膽管癌進(jìn)行綜述。

1 肝內(nèi)膽管癌病理及分期

肝內(nèi)膽管癌是指起源于左右肝管（二級(jí)分支）以上的膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)肝臟惡性腫瘤。2003年日本Yamasaki［2］總結(jié)了9家醫(yī)院173例手術(shù)切除的ICC，依據(jù)大體表現(xiàn)將腫瘤分為3型：① 腫塊型；② 管周浸潤(rùn)型；③ 管內(nèi)生長(zhǎng)型。腫塊型在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)呈膨脹性生長(zhǎng)，一般不侵犯大血管，此型最多見(jiàn)，占78.6%（136/173例）。管周浸潤(rùn)型主要沿膽管的長(zhǎng)軸生長(zhǎng)，常導(dǎo)致周?chē)懝艿臄U(kuò)張，占15.6%（27/173例）。管內(nèi)型呈乳頭狀或瘤栓樣向膽管腔內(nèi)生長(zhǎng)，占5.8%（10/173例），管內(nèi)生長(zhǎng)型患者的預(yù)后好于腫塊型或管周浸潤(rùn)型。有研究表明，管內(nèi)型和管周?chē)?rùn)型是由較大膽管的膽管上皮細(xì)胞的惡性變而形成的，腫塊型則來(lái)源于匯管區(qū)雙潛能干細(xì)胞或相對(duì)小的膽管［3］。肝膽管結(jié)石和華支睪吸蟲(chóng)感染被發(fā)現(xiàn)與管內(nèi)型有關(guān)［4-6］。大多數(shù)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）陽(yáng)性 ICC被發(fā)現(xiàn)為腫塊型［7-8］。

山崎對(duì)占絕大多數(shù)的腫塊型ICC進(jìn)行TNM分期［2］。T 分為 3 項(xiàng) ：① 腫瘤直徑≤ 2 cm ；② 單發(fā)腫瘤；③ 沒(méi)有血管或肝被膜侵犯。T1為符合以上全部3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，T2為符合2項(xiàng)，T3符合1項(xiàng)，T4為沒(méi)有一項(xiàng)符合。N0為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，NI為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M0為無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。具體分期：Ⅰ期為T(mén)1N0M0，Ⅱ期為T(mén)2N0M0，Ⅲ期為T(mén)3N0M0，Ⅳa 期為任何T + N1M0，Ⅳb期為任何T +任何N + M1。

2014年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（American Joint Committee on Cancer / the International Union Against Cancer，AJCC/UICC）的第七版手冊(cè)對(duì)ICC進(jìn)行分期［9］，認(rèn)為腫瘤病灶數(shù)目、血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和侵犯鄰近結(jié)構(gòu)，在T分期顯得尤為重要，腫瘤大小不是預(yù)后評(píng)估因素。具體如下：T1期為單發(fā)腫瘤無(wú)血管侵犯；T2期為多發(fā)腫瘤（包括多灶性、衛(wèi)星灶、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移），或任何類(lèi)型的血管侵犯（包括微血管或大血管侵犯）；T3期為腫瘤直接侵犯鄰近組織；T4期為腫瘤浸潤(rùn)導(dǎo)管周?chē)?。肝門(mén)部、十二指腸和胰腺周?chē)鷧^(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是N1期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是M1期。具體分期：Ⅰ期為T(mén)1N0M0，Ⅱ期為T(mén)2N0M0，Ⅲ期為T(mén)3N0M0，Ⅳa期為T(mén)4N0M0及任何T+N1M0，Ⅳb期為任何T+任何N+M1。

美國(guó)衛(wèi)理公會(huì)-安德森聯(lián)合膽管癌協(xié)作委員會(huì)（Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee ，MMAJCCC）對(duì)ICC進(jìn)行分期，早期ICC定義為直徑小于等于2 cm的單發(fā)腫瘤，局部進(jìn)展期ICC定義為單發(fā)腫瘤直徑大于2 cm或限于肝臟內(nèi)的多灶腫瘤，并且不存在肝外、血管或淋巴結(jié)受累［10］。

與肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相比，ICC預(yù)后差，這與ICC發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于進(jìn)展期、容易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，日本一項(xiàng)研究顯示HCC和ICC在手術(shù)時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為2.2% 和35.8%［1］。Tsuji等［11］總結(jié)了 39 例 ICC（分期 ：T2 15例，T3 10例，T4 14例）肝切除手術(shù)，24/39例發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)是最常見(jiàn)的淋巴轉(zhuǎn)移部位（20/24例），其他部位包括肝總動(dòng)脈淋巴結(jié)（12/24例）、腹主動(dòng)脈淋巴節(jié)（11/24例）、胰頭后淋巴結(jié)（7/24例）、胃左動(dòng)脈淋巴結(jié)（6/24例）、腸系膜上動(dòng)脈淋巴結(jié)（5/24例）、腹腔干動(dòng)脈淋巴結(jié)（5/24例）、胃小彎淋巴結(jié)（3/24例）、心臟旁淋巴結(jié)（1/24例）［11］。臨床和病理資料表明［2，9，11］，肝十二指腸韌帶和肝動(dòng)脈淋巴結(jié)是第一個(gè)參與轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)，對(duì)于來(lái)自右半肝的ICC，胰腺后淋巴結(jié)也被考慮作為第一級(jí)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，來(lái)自左半肝的 ICC可能通過(guò)胃左淋巴結(jié)、胃小彎胃周?chē)馨徒Y(jié)、心臟部分周?chē)牧馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移。因此可在手術(shù)時(shí)對(duì)不同部位的ICC進(jìn)行相應(yīng)范圍的淋巴結(jié)清掃。

ICC一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移就很少局限在第1站的淋巴結(jié)，可出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移。Murakami等［12］報(bào)告了1例膽管周?chē)?rùn)的 ICC 患者在半肝切除+廣泛的淋巴結(jié)清掃（包括區(qū)域淋巴結(jié)和主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)），術(shù)后生存超過(guò)5年。Gu等［13］發(fā)現(xiàn)并有主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和僅有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存結(jié)局沒(méi)有差異，提示主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)微轉(zhuǎn)移可能與ICC 患者的預(yù)后相關(guān)。

2 影響肝內(nèi)膽管癌預(yù)后的因素

2.1 病毒感染：過(guò)去認(rèn)為病毒性肝炎與HCC關(guān)系密切而與ICC無(wú)關(guān)，但近年的研究顯示HBV和丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）同樣可以感染膽管上皮細(xì)胞而引起細(xì)胞損傷。Zhou等［14］的研究發(fā)現(xiàn)在HBV 陽(yáng)性的ICC的石蠟包埋標(biāo)本中70.4%（38/54例）發(fā)現(xiàn)了HBV HBx 蛋白表達(dá)，表明 HBx在ICC的發(fā)展中可能起到重要作用。Li等［15］在104/183 例（56.83%）散發(fā)ICC患者血清中檢測(cè)到HBV DNA陽(yáng)性，進(jìn)一步確認(rèn)HBV血清陽(yáng)性確實(shí)是ICC的一個(gè)危險(xiǎn)因素。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丙肝后肝硬化患者發(fā)生膽管癌的發(fā)生率是普通人群的1 000倍［16］，Vilchez等［17］總結(jié)了美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)在1994—2013年4 049例原發(fā)肝臟惡性腫瘤肝移植患者（肝癌3 515例，膽管癌440例，肝細(xì)胞膽細(xì)胞混合管癌94例)，發(fā)現(xiàn)HCV在肝細(xì)胞膽細(xì)胞混合管癌中44%陽(yáng)性，肝癌中36%陽(yáng)性，肝內(nèi)膽管癌中2%陽(yáng)性。

HBV感染可能是ICC患者的一個(gè)有利預(yù)后因素。HBV陽(yáng)性ICC是介于肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌之間的一個(gè)特殊惡性腫瘤，其特點(diǎn)是：發(fā)病年齡更小、以男性為主、肝硬化發(fā)病率較高、腫瘤多有包膜、通常甲胎蛋白升高、少見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［18］。HBV陽(yáng)性ICC手術(shù)預(yù)后顯著優(yōu)于HBV陰性病例［19］。Sapisochin等［20］的研究也顯示有肝硬化背景的ICC肝移植有相對(duì)長(zhǎng)的遠(yuǎn)期存活率。Gupta等［21］建議，HBV陽(yáng)性ICC肝移植入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)較陰性患者放寬。

Zhang等［22］認(rèn)為ICC患者無(wú)論是當(dāng)前還是過(guò)去感染 HBV（血清HBV陽(yáng)性和乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性）都比沒(méi)有HBV感染歷史的患者有更好的預(yù)后，當(dāng)前或過(guò)去的HBV感染可激活免疫反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)ICC的抗腫瘤活性。Wu等［23］研究結(jié)果顯示只有少于1/3的HBV陽(yáng)性的ICC患者診斷時(shí)被發(fā)現(xiàn)是在Ⅲ期和Ⅳ期，而大多數(shù)沒(méi)有HBV感染的ICC患者診斷時(shí)被發(fā)現(xiàn)是在Ⅲ期和Ⅳ期，認(rèn)為這是由于慢性HBV感染性肝病的規(guī)律隨訪導(dǎo)致早期ICC的意外被檢測(cè)到，這可能是HBV感染是ICC有利預(yù)后因素的另一個(gè)原因。

2.2 肝細(xì)胞膽管細(xì)胞混合癌 肝細(xì)胞膽管細(xì)胞混合癌(combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma， HCC-CC)是一種少見(jiàn)的原發(fā)癌，肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌存在于同一腫瘤或肝臟中。HCCCC占所有肝惡性腫瘤的0.87%，約60%～70%的HCC-CC患者合并HCV或HBV感染，54%～73%有肝硬化［9］。

Allen和Lisa根據(jù)其組織學(xué)特征將HCC-CC分為3型：A型為HCC和CC發(fā)生在肝臟不同位置；B型為HCC和CC發(fā)生在鄰近位置且繼續(xù)增長(zhǎng)可混合；C型為HCC與CC混合在同一腫瘤內(nèi)。Goodman將HCC-CC也分為3型：Ⅰ型為兩個(gè)具有獨(dú)立組織學(xué)特征的HCC和CC腫瘤結(jié)節(jié)融合或碰撞接觸；Ⅱ型為HCC和ICC區(qū)域表現(xiàn)明顯，兩區(qū)域間包含中間特征，即從一個(gè)形態(tài)表型轉(zhuǎn)換到另一個(gè)過(guò)渡期的“過(guò)渡腫瘤”；Ⅲ型為腫瘤在“纖維板層樣型癌”的基礎(chǔ)上，表現(xiàn)出HCC和CC分化的結(jié)合，伴分泌黏液的腺管和腺管，沒(méi)有獨(dú)立區(qū)域［9］。

Sapisochin等［24］收集了2000年1月—2010年12月西班牙16個(gè)移植中心7 876例肝移植進(jìn)行配對(duì)隊(duì)列研究，研究組共42例（包括ICC亞組27例，HCC-CC亞組15例），對(duì)照組為84例肝細(xì)胞肝癌，所有患者都符合美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)，其中研究組100%、對(duì)照組97.6%符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)。研究組和對(duì)照組1、3、5年存活率分別為83%、70%、60% 和99%、94%、89%，差別有顯著意義（P＜0.001）。ICC亞組和對(duì)照組 1、 3、5年存活率分別為78%、66%、51% 和 100%、98%、 93%，差別有顯著意義（P＜0.001），HCC-CC亞組和對(duì)照組1、3、5年存活率分別為 93%、78%、78% 和97%、86%、 86%，差別無(wú)顯著意義P＝0.9。腫瘤復(fù)發(fā)率研究組明顯高于對(duì)照組（21.4%和 3.6%），然而HCC-CC亞組和對(duì)照組腫瘤復(fù)發(fā)率比較無(wú)顯著性差異（7%、7%、7%和 0%、4%、4%；P＝0.6）。HCC-CC患者的預(yù)后主要決定于膽管細(xì)胞癌部分。Sapisochin等［25］研究顯示，腫瘤復(fù)發(fā)60%是由所包含的膽管細(xì)胞癌部分，只有16.7%的患者復(fù)發(fā)是因?yàn)槠渲邪母伟┎糠?。Tsuji等［11］對(duì)HCC-CC分析也顯示，膽管細(xì)胞癌成分比肝細(xì)胞癌成分更傾向于淋巴轉(zhuǎn)移。

2.3 ICC肝臟移植術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)因素：2000年Weimann等［26］報(bào)道了162例ICC，其中95例行外科切除，24例行肝臟移植，43例進(jìn)行腹腔探查術(shù)，其1年生存率分別為64%、21%、23%。2001年Shimoda等［27］報(bào)告13 例ICC肝移植3 年無(wú)復(fù)發(fā)存活率僅為 35%，復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)為11個(gè)月。2004年Robles等［28］報(bào)告23 例 ICC 肝移植5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率僅27% 。2011年Fu等［29］報(bào)告11例ICC肝移植顯示1年無(wú)復(fù)發(fā)存活率為52%，復(fù)發(fā)時(shí)間均在肝移植后10個(gè)月以內(nèi)。術(shù)后高復(fù)發(fā)率、低生存率導(dǎo)致許多移植中心放棄肝移植作為ICC的治療方法。

Sapisochin等［30］收集了2000年1月—2010年12月16個(gè)移植中心的7 876例肝移植，其中29例病理證實(shí)為肝硬化并ICC，其中單發(fā)腫瘤25/29，多發(fā)腫瘤4/29。24/29例符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，25/29例符合美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)。有8例直徑小于2 cm的單發(fā)腫瘤患者無(wú)復(fù)發(fā)，直徑大于2 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤的患者復(fù)發(fā)率36.4%。腫瘤直徑小于2 cm的8例患者1、3、5年生存率為100%、73%、73%，而不滿足此標(biāo)準(zhǔn)的其他患者1、3、5年生存率為71%、43%、34%。分析顯示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素包括腫瘤最大直徑、腫瘤體積、微血管浸潤(rùn)、腫瘤分化程度，而有肝硬化背景的直徑小于2 cm的單發(fā)腫瘤肝移植預(yù)后好。

中國(guó)香港大學(xué)將9例ICC肝移植和同時(shí)期符合傾向評(píng)分匹配分析的45例ICC肝切除納入研究［31］，發(fā)現(xiàn)肝移植5年無(wú)瘤生存率為77.8%，肝切除為24.9%（P＝0.003）。5年生存率肝移植為77.8%，肝切除為36.6%。單因素分析顯示腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、較早的AJCC（7th）分期、切緣浸潤(rùn)情況、移植與否，與總體生存率相關(guān)，多因素分析顯示肝移植和較早的AJCC（7th）分期是總體生存率高的獨(dú)立性風(fēng)險(xiǎn)因素。

Fu等［29］研究顯示，沒(méi)有復(fù)發(fā)的ICC患者腫瘤體積較小，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯， TNM 分期處于Ⅰ期和Ⅱ期。匹茲堡研究組［32］在對(duì)包括34例外科切除和20例肝移植術(shù)在內(nèi)的54例患者的回顧中確定了3個(gè)不利的預(yù)后因素，包括手術(shù)邊緣陽(yáng)性、多灶腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當(dāng)患者沒(méi)有這3個(gè)因素時(shí)，5年生存率是64%。當(dāng)這些危險(xiǎn)因素中至少有一個(gè)出現(xiàn)時(shí)，5 年的生存率明顯下降到9%。Hong等［33］提出多灶腫瘤、神經(jīng)侵襲、浸潤(rùn)性腫瘤生長(zhǎng)、淋巴血管浸潤(rùn)四項(xiàng)為預(yù)后不良的腫瘤組織學(xué)特征，這些預(yù)測(cè)因子可被用于風(fēng)險(xiǎn)分層，并幫助估計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，在肝移植前未進(jìn)行新輔助化療與腫瘤復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。新輔助療法和輔助治療的患者與僅接受輔療或無(wú)輔助治療的患者相比有更好的無(wú)復(fù)發(fā)存活率。

3 局部進(jìn)展期ICC肝移植

由于ICC移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高，所以許多移植中心都不將ICC列為移植候選對(duì)象，早期關(guān)于ICC的研究大多是術(shù)前誤診為肝硬化或肝癌患者。Maganty等［34］報(bào)告3例ICC患者（術(shù)前1例診斷為肝硬化，另2例診斷為肝癌），第1例單發(fā)腫瘤，直徑1.2 cm，移植術(shù)后已經(jīng)隨訪8年仍然無(wú)瘤存活；第2例肝臟3個(gè)腫瘤，腫瘤最大直徑2.8 cm，術(shù)后144 d死于多發(fā)轉(zhuǎn)移；第3例單發(fā)腫瘤，直徑5 cm，術(shù)后155 d死于多發(fā)轉(zhuǎn)移。Sapisochin等［20］在2016年一個(gè)多中心回顧性研究中，報(bào)告48例術(shù)前未接受新輔助化療或局部治療的ICC肝移植，單發(fā)且直徑≤2 cm的腫瘤5年生存率為65%，直徑大于2 cm 的腫瘤為45%。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)表明對(duì)于直徑≤2 cm的孤立ICC，肝臟移植就可以獲得滿意效果，而局部進(jìn)展期ICC肝臟移植治療仍需進(jìn)一步探索研究。

盡管以前的研究結(jié)果令人失望，但一些移植中心對(duì)局部進(jìn)展期ICC采用肝移植結(jié)合輔助治療，結(jié)果令人鼓舞。Hong等［35］對(duì)加州大學(xué)洛杉磯分校24 例局部進(jìn)展期ICC（16/24例腫瘤直徑≥5 cm，16/24例多灶腫瘤，7/24例病理分化差，其余包括淋巴血管侵襲、神經(jīng)侵襲、實(shí)質(zhì)侵襲、切緣腫瘤陽(yáng)性、局部淋巴結(jié)陽(yáng)性）進(jìn)行回顧性分析，其中9例行移植前新輔助治療和移植后輔助治療，7例行移植后輔助治療，8例未采用新輔助治療和輔助治療，結(jié)果顯示新輔助治療和術(shù)后輔助療法比僅有術(shù)后輔助治療和沒(méi)有治療更能改善移植患者存活率（分別為47%、33%、20%，P＝0.03），接受新輔助療法和輔助治療的患者復(fù)發(fā)率為 28%，明顯低于僅接受輔助治療（40%）或沒(méi)有新輔助療法和輔助治療的患者（50%）。

2018年Lunsford等［10］報(bào)道了MMAJCCC關(guān)于局部進(jìn)展期、不能切除的ICC患者肝臟移植的治療方案。局部進(jìn)展期ICC定義為單發(fā)腫瘤直徑大于2 cm或限于肝臟內(nèi)的多灶腫瘤，并且不存在肝外、血管或淋巴結(jié)受累的放射學(xué)證據(jù)。納入移植標(biāo)準(zhǔn)包括：患者必須通過(guò)活檢或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為ICC、因?yàn)槟[瘤解剖位置原因無(wú)法切除或在6個(gè)月的新輔助治療后因?yàn)闈撛诘母闻K疾病不能耐受切除、經(jīng)過(guò)至少6個(gè)月的新輔助治療并具有持續(xù)應(yīng)答（評(píng)估以CT或核磁共振掃描為準(zhǔn)，圖1）。

圖1 肝內(nèi)膽管癌患者肝移植MMAJCCC方案

由于供體肝臟獲取的時(shí)間是不可預(yù)知的，所有患者直到肝移植前均接受新輔助化療（有或沒(méi)有放療）。新輔助化療包括初始吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，如吉西他濱+順鉑或吉西他濱+卡培他濱，前者是優(yōu)先方案。此方案若能夠控制疾病進(jìn)展，則一直持續(xù)到移植。如果不能耐受這種方案時(shí)可采用二線方案，具體治療方法是按每個(gè)機(jī)構(gòu)自己的標(biāo)準(zhǔn)采用，一般包括氟尿嘧啶和靶向藥物。

在移植手術(shù)開(kāi)始時(shí)，進(jìn)行探查和肝周淋巴結(jié)取樣活檢。如果冰凍切片膽管外或肝外癌擴(kuò)散，移植手術(shù)終止，器官分配給其他人。為縮短供肝冷缺血時(shí)間，應(yīng)該在捐獻(xiàn)者肝臟可視時(shí)，受者就開(kāi)始接受探查手術(shù)。根據(jù)病肝病理決定肝移植術(shù)后輔助化療。假設(shè)患者在移植前接受了4～6個(gè)月的化療，并表現(xiàn)出完全的病理反應(yīng), 則不需要移植術(shù)后額外的治療。如果病理檢測(cè)提示腫瘤具有顯著活力，則接受卡培他或吉西他濱輔助化療，或者兩種藥都包括，于移植后第4～6 周啟動(dòng)化療，持續(xù)至少4～6個(gè)月。如果腫瘤復(fù)發(fā)，則采用外科手術(shù)、放療或附加化療的積極治療［10］。

腫瘤局部治療可作為ICC肝移植前的一個(gè)過(guò)渡性治療，肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和立體定向體放射治療（stereotactic body radio therapy，SBRT）均可以達(dá)到局部控制并有效地減少腫瘤負(fù)擔(dān)，Hong等［33，35］提出了一種治療方案：先采用局部治療，然后行全身化療。腫瘤≤6 cm時(shí)采用總劑量為40 Gy的 SBRT治療，腫瘤大于 6 cm 時(shí)采用 TACE［33，36］。新輔助化療采用以5-氟尿嘧啶或以卡培基為基礎(chǔ)的方案，一直用到移植的時(shí)間。其他使用的制劑包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和吉西他濱［37-38］。肝動(dòng)脈放射性栓塞指經(jīng)由肝動(dòng)脈注射放射性物質(zhì)（如釔-90），通過(guò)其發(fā)射出高能低穿透的射線作用于腫瘤病灶。Rayar等［39］報(bào)道1例局部進(jìn)展期ICC，有肝內(nèi)多個(gè)腫瘤灶和血管浸潤(rùn)，通過(guò)包括經(jīng)肝動(dòng)脈釔-90放射栓塞治療、全身化療和外放療多種治療降級(jí)后進(jìn)行肝移植，現(xiàn)已術(shù)后3年，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。

Lunsford等［10］報(bào)道了采用MMAJCCC方案的6例局部進(jìn)展期ICC，最大腫瘤直徑5.9 cm（3.5 ～10.5 cm），AJCC分期Ⅰ期1例（腫瘤直徑6.5 cm），Ⅱ期4例，Ⅲ期1例，所有患者在等待肝移植的同時(shí)接受新輔助化療，移植術(shù)后進(jìn)行輔助化療，移植后隨訪29 ～ 51個(gè)月，術(shù)后1、3、5年存活率為100% 、83.3% 、83.3%。術(shù)后 1、 3、5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為 50%。3/6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為移植后7.6個(gè)月（5.8 ～ 8.6個(gè)月），其中2例復(fù)發(fā)患者采用全身治療控制腫瘤，至今仍存活，移植術(shù)后復(fù)發(fā)至今已經(jīng)32個(gè)月和54個(gè)月，另1例復(fù)發(fā)患者在肝移植后14.5個(gè)月死亡。

Lunsford等［10，40］認(rèn)為目前雖然有諸如生物技術(shù)等多種手段，幫助預(yù)測(cè)預(yù)后選擇進(jìn)行移植患者，但沒(méi)有一個(gè)是足夠敏感或特異的。而腫瘤對(duì)治療的有效反應(yīng)和較長(zhǎng)時(shí)間處于穩(wěn)定狀態(tài)可以作為肝臟移植療效的預(yù)判指標(biāo)，認(rèn)為MMAJCCC方案可以幫助識(shí)別ICC患者群中最能從肝移植中獲益者。

4 小 結(jié)

目前關(guān)于ICC患者肝移植仍然存有爭(zhēng)議，最近的研究表明直徑小于2 cm的單發(fā)ICC肝移植可以取得良好的效果，使用新輔助治療和輔助治療結(jié)合肝移植可能是局部進(jìn)展期ICC一個(gè)有希望的治療方式，為了進(jìn)一步探索肝移植在 ICC 中的作用，需要制定規(guī)范化的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)和更加深入的臨床研究。