非小細胞肺癌少見基因突變的治療研究進展

楊廣建，王燕

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京1000210

肺癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，已成為人類健康的第一殺手。自2004年表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變被發(fā)現(xiàn)以來，經(jīng)臨床實踐證明，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向治療EGFR基因突變型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，且安全性高。后續(xù)隨著研究者從基因?qū)用鎸SCLC的發(fā)生機制進行不斷深入探索，其他不同的少見基因突變類型相繼被發(fā)現(xiàn)。但關(guān)于NSCLC少見基因突變患者的臨床特點及最新治療進展，目前缺少詳盡的概括總結(jié)。本文結(jié)合目前最新的研究進展，對NSCLC少見基因突變患者的臨床特點及治療進展進行簡要綜述，以提高臨床醫(yī)師對NSCLC少見基因突變的認識。

1 EGFR基因少見突變

NSCLC中EGFR基因突變最為常見，除19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變?yōu)槌Ｒ娊?jīng)典突變外，還有其他EGFR基因少見突變類型，如18號外顯子E709A、G719X、G724S點突變，19號外顯子插入突變，20號外顯子插入突變，20號外顯子S768I、V774M、V769L、R776H/C點突變，21號外顯子L718V/Q、L833F/V、H835L、L861Q點突變等，但目前并未有大規(guī)模臨床研究報道EGFRTKI對各類少見突變亞型的療效。

He等[1]研究表明，EGFR基因19號外顯子插入突變對第一、二代EGFR-TKI治療敏感。近年來隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，EGFR基因常見突變患者中，30%～40%的患者可同時發(fā)現(xiàn)20號外顯子原發(fā)性T790M突變[2]。此類患者對于第一、二代EGFRTKI治療反應(yīng)較差，且相對于EGFR基因常見突變，其接受靶向治療的臨床獲益時間明顯縮短[3]。

EGFR基因20號外顯子插入突變作為EGFR突變的第三大類型，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。臨床前試驗及臨床研究結(jié)果均表明，無論是第一代可逆性EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼），還是第二代不可逆性EGFR-TKI（如達克替尼、阿法替尼），其治療絕大部分EGFR基因20號外顯子插入突變NSCLC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）僅為8.7%～11.0%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）僅為2.4～2.7個月[4-7]。因此，絕大部分EGFR基因20號外顯子插入突變型NSCLC患者不適合選擇現(xiàn)有臨床獲批的TKI進行靶向治療。

Yasuda等[7]分析不同亞型EGFR基因20號外顯子插入突變晚期NSCLC患者接受第一代EGFRTKI治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例攜帶A763_Y764ins-FQEA突變的患者中，2例患者部分緩解，1例患者疾病穩(wěn)定。這3例A763_Y764insFQEA突變患者的ORR達到66.6%，而其他類型20號外顯子插入突變患者的ORR為0%；A763_Y764insFQEA突變型NSCLC患者較其他20號外顯子插入突變亞型患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）更長（5.5個月vs1.0個月）。另一項回顧性研究結(jié)果同樣表明，第一代EGFR-TKI治療A763_Y764insFQEA插入突變NSCLC患者的ORR達33.33%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達100%，mPFS達9.0個月，而第一代EGFR-TKI對其他類型20號外顯子插入突變患者而言，療效較差（ORR為0%，DCR為16.16%，mPFS為1.2個月）[8]。由此進一步提示臨床腫瘤內(nèi)科醫(yī)師需關(guān)注A763_Y764insFQEA這一特殊的EGFR基因20號外顯子插入突變亞型，此突變類型的患者接受第一代EGFR-TKI治療具有一定的療效。

LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6臨床試驗結(jié)果表明，阿法替尼對EGFR基因少見突變的晚期NSCLC有效，尤其是G719X、L861Q和S768I突變類型[9]。另有回顧性研究表明，第一代EGFRTKI治療攜帶EGFR基因G719X/S768I/L861Q少見突變的NSCLC也有較好的療效；第一、二代EGFRTKI治療伴G719X/S768I/L861Q復合突變（其中某兩種少見突變同時存在）的NSCLC，其療效與治療EGFR基因經(jīng)典突變者的療效相當，優(yōu)于單一少見突變者的療效[10]。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院針對EGFR基因少見突變型NSCLC的回顧性分析表明，75.0%（96/128）的突變?yōu)镋GFR基因單一少見突變，包括 G719X突變（29.7%）、S768I突變（18.0%）、20號外顯子插入突變（13.3%）、L861Q突變（12.5%）、原發(fā)性T790M突變（0.8%）及T725突變（0.8%），而復合少見突變僅占25.0%（32/128）；TKI治療這些EGFR基因少見突變NSCLC的ORR約為20%，DCR約為85%，PFS達6.4個月；而20號外顯子插入突變和原發(fā)性T790M突變的患者疾病進展迅速，PFS不超過2.7個月[11]。至于化療聯(lián)合TKI靶向治療對EGFR基因少見突變NSCLC的療效是否優(yōu)于單一靶向治療，目前尚無大規(guī)模研究報道，期待相關(guān)前瞻性臨床試驗進一步驗證其療效和安全性。

2 HER 2基因變異

NSCLC患者中人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因變異主要表現(xiàn)為HER2基因擴增和HER2基因突變兩種形式，且二者很少同時存在。HER2基因擴增多發(fā)生在吸煙的男性NSCLC患者中，HER2基因突變多發(fā)生于不吸煙的女性NSCLC患者中。HER2基因在NSCLC患者中的突變率不高，僅為1%～4%[12]，而且?guī)缀跛械耐蛔兌及l(fā)生在20號外顯子上，其中最常見的突變亞型是20號外顯子插入突變A775_G776insYVMA，約占 70%[13]。HER2基因 20號外顯子插入突變可導致HER2激酶的活性增加，從而激活下游信號通路，促進細胞增殖、轉(zhuǎn)移，增強致癌性。

目前還沒有針對HER2基因突變NSCLC患者的標準治療方案。HER2抑制劑曲妥珠單抗或帕妥珠單抗無論單獨應(yīng)用還是與化療聯(lián)合，對HER2基因過表達的NSCLC患者均未有臨床獲益[14]。EGFR/HER2雙靶點抑制劑如來那替尼、達克替尼和阿法替尼對HER2基因20號外顯子突變的細胞治療有效率均較低，ORR僅為0%～12%[15]。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，波齊替尼治療EGFR基因20號外顯子插入突變NSCLC患者的ORR高達73%[16]。臨床前試驗表明，波齊替尼對HER2基因20號外顯子插入突變的抑制效果是現(xiàn)有靶向藥物的幾十倍[17]，其真正進入臨床應(yīng)用治療HER2突變型NSCLC還需要更多大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持。

2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上首次報道，新藥TAK-788對既往標準治療失敗后的EGFR/HER2基因20號外顯子插入突變的晚期NSCLC顯現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性；在14例可評價的患者中，3例患者達到部分緩解，6例患者達到疾病穩(wěn)定，5例患者疾病進展[18]。另一項Ⅱ期臨床研究表明，抗體偶聯(lián)藥物曲妥珠單抗-美坦辛抗體偶聯(lián)劑（ado-trastuzumab emtansine，TDM-1）治療18例HER2基因20號外顯子突變型NSCLC患者的有效率為33%，具有一定的應(yīng)用前景[19]。

目前關(guān)于HER2基因突變型NSCLC的諸多臨床試驗正在進行中，期待在HER2基因突變型NSCLC治療領(lǐng)域，會有更多強效的新型靶向藥物嶄露頭角。

3 BRAF基因突變

BRAF基因突變多發(fā)生于肺腺癌，占NSCLC的1%～3%，BRAF基因突變包括V600E突變及L956V、G468A等其他少見突變。Marchetti等[20]一項關(guān)于1046例NSCLC患者中BRAF基因所占比例的大型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變在肺腺癌中占4.9%，在肺鱗癌中占0.3%。其中，BRAFV600E突變更為常見，約占56.7%。

BRAF基因不同類型突變的特點及治療有較大差異。BRAFV600E突變多見于女性，與吸煙史無必然關(guān)聯(lián)，且可導致腫瘤的侵襲性更強，預后更差，應(yīng)用BRAF抑制劑治療有效。相反，非V600E突變只在吸煙者中發(fā)現(xiàn)，BRAF抑制劑治療無效。研究表明，作為BRAF抑制劑，維莫非尼對BRAFV600E突變的肺腺癌患者具有一定的療效[21]。2016年ASCO年會首次對達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAFV600E突變型NSCLC的療效及安全性進行報道，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后患者的ORR達63%，DCR達79%，mPFS為9.7個月[22]。這表明BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAFV600E突變型NSCLC具有較明顯的療效及較高的安全性，故2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦將達拉非尼聯(lián)合曲美替尼作為BRAFV600E突變型NSCLC的一線治療方案。

另一個針對絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）-胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）信號通路的新型靶向藥物Ulixertinib在Ⅰ期臨床研究中也表現(xiàn)出對BRAF突變型NSCLC較好的療效，最長緩解時間達3年[23]。

對于BRAF基因突變型NSCLC，研發(fā)強效低毒的高選擇性BRAF抑制劑以提高此類人群的臨床治療效果，目前仍充滿重重挑戰(zhàn)，還需要更多的深入探索與研究。

4 ROS 1基因融合

ROS1基因融合在NSCLC中的發(fā)生率較低，2007年被首次發(fā)現(xiàn)，約占肺癌基因突變的1%，ROS1基因融合多見于年輕、不吸煙或少吸煙的肺癌人群[24]。Zhang等[25]研究納入51例ROS1基因融合患者，其中15例患者給予克唑替尼治療，ORR為80%，PFS為294天，其療效明顯優(yōu)于以培美曲塞為基礎(chǔ)方案化療的患者（ORR為40.8%，PFS為179天）。Shaw等[26]研究結(jié)果顯示，克唑替尼治療ROS1基因融合的NSCLC患者，ORR可達72%，mPFS為19.2個月。因此，2016年NCCN指南批準克唑替尼成為治療ROS1基因融合NSCLC的第一個靶向藥物。

一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，塞瑞替尼一線治療ROS1基因融合NSCLC的ORR可達67%，DCR達87%，mPFS為9.3個月，尤其對于既往未經(jīng)克唑替尼治療的患者，可獲得長達19.3個月的mPFS[27]。Gettinger等[28]研究納入3例ROS1基因融合的NSCLC患者，2例既往克唑替尼治療耐藥后的患者再應(yīng)用布加替尼治療時，1例患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定，1例患者表現(xiàn)為疾病進展，而另1例未經(jīng)克唑替尼治療的患者表現(xiàn)為部分緩解。勞拉替尼作為新型的強效間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）/ROS1雙靶點抑制劑，可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，其治療ROS1基因融合的NSCLC，ORR達50%，PFS長達7個月[29]。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，勞拉替尼對于克唑替尼耐藥突變（包括L2026M、S1986Y/F和D2033N突變）也有一定的控制作用，但是對G2032R耐藥突變的控制作用有限，還需要在今后的臨床治療中進一步驗證[30-31]。恩曲替尼是一種ALK/ROS1酪氨酸激酶多靶點抑制劑，對于ROS1融合型NSCLC同樣治療有效。有關(guān)恩曲替尼的兩項Ⅰ期臨床試驗ALKA-372-001和STARTRK-1研究結(jié)果表明，對既往未經(jīng)克唑替尼治療的ROS1陽性NSCLC，其ORR高達86%，mPFS長達19個月，然而經(jīng)克唑替尼治療后的患者卻對恩曲替尼治療無應(yīng)答[32]。

近年來，更多強效的新型ROS1抑制劑，尤其是針對克唑替尼治療耐藥的ROS1融合型NSCLC正在不斷研發(fā)中。盡管ROS1基因融合在NSCLC中的檢出率較低，但克唑替尼一線治療的有效率高，進一步提醒臨床腫瘤科醫(yī)師應(yīng)推薦晚期NSCLC患者常規(guī)行ROS1基因檢測，以爭取更多的治療機會。

5 RET基因融合

RET基因融合多見于不吸煙肺腺癌患者，在NSCLC中的發(fā)生率為1%～2%[33]，至今已發(fā)現(xiàn)至少12種RET融合變體，其中以KIF5B-RET最為常見。目前尚無針對RET基因融合的特異性治療藥物，凡德他尼、卡博替尼、侖伐替尼等多靶點TKI治療RET融合型NSCLC的療效一般。

一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，凡德他尼治療含鉑雙藥化療耐藥后的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性RET融合型NSCLC患者的ORR僅為18%，DCR為65%，mPFS為4.5個月，中位總生存期（overall survival，OS）為11.6個月，其中5例KIF5B-RET型患者均未達疾病緩解[34]。需要指出的是，RET融合位置的不同，治療反應(yīng)也不相同。LURET研究表明，凡德他尼治療CCDC6-RET融合型NSCLC的療效明顯優(yōu)于KIF5B-RET，有效率分別為83%和20%，mPFS分別為8.3個月和2.9個月[35]。另外一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，卡博替尼治療RET融合型NSCLC的ORR達38%，mPFS達7個月[36]。侖伐替尼治療RET融合型NSCLC的ORR為16%，DCR為73%，mPFS為7.3個月[37]。另一項來自全球的RET基因融合型NSCLC的最大樣本量回顧性匯總數(shù)據(jù)顯示，RET基因最常見的融合亞型為KIF5B-RET，約占72%；RET抑制劑治療后患者的mPFS為2.3個月；卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼治療后患者的ORR分別為37%、18%及22%，侖伐替尼、尼達尼布治療也有一定的療效，但索拉非尼、艾樂替尼、瑞戈非尼治療后未觀察到療效[38]。

目前新型RET抑制劑正在研發(fā)中，初步研究結(jié)果鼓舞人心。2018年美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research，AACR）年會上報道的Ⅰ期臨床試驗NCT03037385結(jié)果表明，新型口服RET抑制劑BLU-667在多種RET突變腫瘤中表現(xiàn)出廣泛的抗瘤活性。對于接受BLU-667劑量≥60 mg的RET突變腫瘤患者，總體ORR為37%，其中83%的RET突變患者的腫瘤縮小。尤其在NSCLC患者中，其ORR高達50%，11例NSCLC患者中，5例患者達到部分緩解[39]。另一種新型高度選擇性RET抑制劑LOXO-292因療效突出也備受矚目。針對RET融合突變腫瘤的Ⅰ期臨床試驗中，LOXO-292治療后總體ORR為69%，對NSCLC患者的總體ORR高達65%[40]。2018年ASCO年會上公布的LOXO-292最新研究數(shù)據(jù)表明，對于RET融合突變的患者，LOXO-292治療后的總體ORR為77%，對NSCLC患者的總體ORR也高達77%[41]。

與其他基因突變類型NSCLC相比，RET融合型NSCLC靶向治療的療效尚存在一定差距。研發(fā)高效低毒的RET抑制劑，探索不同RET融合亞型對療效的影響及RET抑制劑的耐藥機制，仍需更多前瞻性臨床試驗研究。

6 MET基因變異

MET基因變異表現(xiàn)較為復雜，包括點突變、基因擴增、基因重排及蛋白過表達。在NSCLC患者中，MET基因擴增可原發(fā)性存在，但更多情況下，其作為EGFR基因突變患者接受TKI治療后產(chǎn)生的耐藥突變而繼發(fā)性存在，占5%～20%[42]。MET抑制劑種類繁雜，包括克唑替尼、卡博替尼等非選擇性抑制劑及特珀替尼、苯扎米特、BPI-9016M等選擇性抑制劑。

在第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的患者中，可檢測到MET基因擴增，此時聯(lián)合使用EGFR-TKI和MET抑制劑有望逆轉(zhuǎn)耐藥。TATTON試驗的Ⅰb期擴展隊列研究結(jié)果表明，奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑沃利替尼治療EGFR-TKI耐藥后MET基因擴增的NSCLC，總體ORR可達47%；其中既往接受過第三代EGFR-TKI治療的患者，接受聯(lián)合方案治療的ORR為33%；既往未接受過第三代EGFR-TKI治療的T790M突變型患者，ORR為55%；既往未接受過第三代EGFR-TKI治療的T790M野生型患者，ORR為61%[43]。

Camidge等[44]報道，MET基因擴增程度不同，克唑替尼的療效也不盡相同。研究表明，克唑替尼治療13例MET基因擴增的NSCLC患者，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）為35周。其中 6例MET高度擴增（MET/CEP7≥5）患者的ORR為67%，6例MET中度擴增（2.2＜MET/CEP7＜5）患者的ORR為17%，而1例MET低度擴增（1.8≤MET/CEP7≤2.2）患者的ORR為0%。目前為止，還沒有一種最合適的方法和準則來判定MET基因擴增，Noonan等[45]指出，熒光原位雜交技術(shù)（flourescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測MET/CEP7≥5為較適合定義MET基因擴增的指標。

研究表明，MET基因14號外顯子剪切缺失突變在NSCLC中的發(fā)生率僅為3%[46]。PROFILE1001試驗分析了克唑替尼治療MET基因14號外顯子突變的進展期NSCLC患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，其ORR為44%，中位DOR達9.1個月[47]。而有關(guān)MET基因14號外顯子突變NSCLC免疫治療的研究數(shù)據(jù)顯示，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）或程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑治療此類基因突變NSCLC的ORR可達13%，根據(jù)PD-L1表達的不同，免疫治療的客觀反應(yīng)率也不盡相同，PD-L1表達≥50%時，ORR可達33%，PD-L1表達陰性時，ORR達20%[48]。研究數(shù)據(jù)提示，雖然MET基因14號外顯子突變的NSCLC患者會有PD-L1的表達，但此類人群對于免疫治療的效果較其他藥物靶向治療差。期待后續(xù)相關(guān)臨床試驗進一步探索此類人群免疫治療不敏感的具體機制，免疫治療在MET基因突變NSCLC中的真實療效仍需繼續(xù)探索。

期待不久會有更多的MET抑制劑應(yīng)用于一線晚期NSCLC的治療，MET抑制劑治療此類少見基因突變NSCLC的療效值得期待。

7 KRAS基因突變

KRAS突變存在于20%～30%的NSCLC中[49]。突變的KRAS基因不依賴于上游EGFR的活化，可通過不斷激活MAPK信號途徑的級聯(lián)反應(yīng)，導致腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移，并抑制腫瘤細胞凋亡。目前，KRAS被認為是靶向治療療效的預測因子而非有效的藥物靶點。突變的KRAS與鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）的高親和性限制了直接抑制KRAS的藥物的研發(fā)和應(yīng)用，故目前臨床上尚未研發(fā)出專門針對KRAS突變型NSCLC的有效抑制劑。

研究表明，KRASG12C突變發(fā)生在約16%的肺腺癌中[50]。Lito等[51]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性的KRASG12C共價結(jié)合抑制劑ARS853可通過結(jié)合鳥苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）-腫瘤蛋白并阻止其激活，從而抑制突變型KRAS所驅(qū)動的信號通路。該藥對KRASG12C突變型NSCLC的治療已進入了Ⅰ期臨床試驗中，應(yīng)用前景廣闊。

因KRAS突變的自身特殊性，目前對于KRAS突變型NSCLC的研究主要集中于KRAS下游信號通路，如磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）、MEK和黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）等。一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合多西他賽和多西他賽單藥治療KRAS突變型NSCLC的PFS及ORR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），曲美替尼并未提高療效，研究被提前終止[52]。另一項Ⅲ期SELECT-1研究結(jié)果表明，MEK抑制劑司美替尼聯(lián)合多西他賽和多西他賽二線單藥治療KRAS突變型NSCLC的腫瘤緩解率別為37%和0%，PFS分別為5.3個月和2.1個月，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OS分別為9.4個月和5.2個月，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[53]。

臨床試驗表明，細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6抑制劑?，斘髁种委烱RAS突變型NSCLC患者的DCR達55%，而KRAS野生型NSCLC患者的DCR為39%，在中位無進展生存方面，KRAS突變型和野生型NSCLC患者的mPFS分別為2.8個月和1.9個月[54]。2018年ASCO年會上報道的JUNIPERⅢ期研究數(shù)據(jù)顯示，玻瑪西林與厄洛替尼治療KRAS突變型NSCLC的中位OS比較，差異無統(tǒng)計學意義（7.4個月vs7.8個月，P＞0.05）；?，斘髁纸M患者的mPFS明顯長于厄洛替尼組患者（3.6個月vs1.9個月），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；玻瑪西林組和厄洛替尼組患者的ORR分別為8.9%和2.7%，DCR分別為54.4%和31.7%[55]。

2017年ASCO年會上公布的研究結(jié)果表明，RAF/MEK雙重抑制劑CH5126766治療KRAS突變型NSCLC的效果較好，10例患者中，6例患者的腫瘤不同程度地縮小，3例患者達部分緩解，1例患者腫瘤縮小68%，PFS最高達2年半[56]。

而關(guān)于KRAS突變型NSCLC的免疫治療，也是目前的研究熱點。一項納入3025例KRAS突變型NSCLC患者的薈萃分析顯示，免疫檢查點抑制劑可以延長KRAS突變亞組NSCLC患者的OS（HR=0.65，95%CI：0.44～0.97，P=0.03）[57]。近年來有關(guān)KRAS突變型NSCLC免疫治療的回顧性分析顯示，KL型突變（KRAS突變伴STK11/LKB1失活）將預示著對PD-1/PD-L1抑制劑治療原發(fā)耐藥。KL型突變NSCLC患者接受免疫治療后的ORR、PFS和OS均低于KP型（KRAS突變和TP53突變）和KC型（KRAS突變和CDKN2A失活）突變的NSCLC患者[58]。

雖然目前大多數(shù)KRAS突變型NSCLC的臨床治療效果不夠理想，但是治療前景光明，希望能有更多有效的治療KRAS突變型NSCLC的藥物問世，在靶向治療和免疫治療方面，期待更多針對KRAS基因突變的臨床試驗開展進行。

8 NTRK基因融合及其他

NSCLC中的其他罕見基因突變，如神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine kinase，NTRK）基因融合可在不同腫瘤中發(fā)生突變，尤以軟組織肉瘤中多見，NSCLC中的發(fā)生率約為3%[59]。研究表明，拉羅替尼在12種不同腫瘤中的有效率為78%（95%CI：64%～89%），最長的緩解時間為23個月，其中8例患者緩解時間超過12個月，16例患者緩解時間超過6個月[60]。這一數(shù)據(jù)使得拉羅替尼的治療前景備受矚目，這將會是第一種跨越所有傳統(tǒng)定義腫瘤類型，在基因分子水平上對腫瘤進行精準靶向治療的藥物。

在NSCLC中還有其他類型的少見基因突變，在此不一一列舉，目前多見于個案或散在小規(guī)模病例報道?；谀壳岸驕y序及全外顯子基因測序的飛速發(fā)展，相信還會有更多的NSCLC少見基因突變被發(fā)現(xiàn)，其臨床特點及治療方法需要在臨床實踐中進一步探索研究。

9 小結(jié)

目前非小細胞肺癌基因新靶點的研究層出不窮，隨著少見基因突變研究的不斷深入，非小細胞肺癌的內(nèi)科精準靶向治療也必定會越來越精彩。對于這一領(lǐng)域，有許多未知和挑戰(zhàn)，需要人們繼續(xù)不懈探索，期待這方面更多嶄新的成果問世。