磷酸奧司他韋聯(lián)合利巴韋林治療甲型H1N1 流感的臨床療效評(píng)價(jià)

李帥，張茹茹

1.棗礦集團(tuán)中心醫(yī)院感染疾病科，山東 棗莊 277000；2.棗礦集團(tuán)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 棗莊 277000

甲型H1N1 流感是指由甲型H1N1 流感病毒引起的急性呼吸道疾病，其早期臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽痛、肌肉酸痛等，患者一旦確診要及時(shí)治療，否則可能引發(fā)肺炎、呼吸衰竭、多器官功能不全，甚至導(dǎo)致死亡[1]。流感屬于自限性疾病，給予對(duì)癥治療后多數(shù)患者可痊愈，如何有效縮短病程、控制病情進(jìn)展是甲型H1N1 流感臨床治療的關(guān)鍵[2]。 磷酸奧司他韋為臨床常用的病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，早期服用可縮短流感病程、緩解臨床癥狀、降低流感并發(fā)癥的發(fā)生率。 該研究以2017 年11 月—2018 年8 月該院收治的130 例甲型H1N1 流感患者為觀察對(duì)象，旨在探討磷酸奧司他韋聯(lián)合利巴韋林治療甲型H1N1 流感的臨床效果。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取該院收治的甲型H1N1 流感患者130 例納入，所有入組患者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱（T≥38.5℃）；出現(xiàn)咽痛、咳嗽及鼻塞等流感樣癥狀；影像學(xué)表現(xiàn)為肺紋理增粗、淡薄陰影；咽拭子甲型H1N1 流感病毒核酸RT-PCR 檢測(cè)為（+）。 按照隨機(jī)對(duì)照原則，采用隨機(jī)數(shù)表法將130 例患者分為對(duì)照組和觀察組。 對(duì)照組65 例患者中，男38 例，女27 例；年齡18～60 歲，平均（36.2±9.7）歲；病程1～12 d，平均（5.3±1.6）d。 對(duì)照組65 例患者中，男40 例，女25 例；年齡17～58 歲，平均（34.8±10.1）歲；病程2～15 d，平均（6.0±1.8）d。 兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料的基線值具有可比性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批同意，并經(jīng)患者知情同意且簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組患者入院后均給與退燒、止咳、抗感染等對(duì)癥治療。對(duì)照組患者給予利巴韋林注射液（批準(zhǔn)文號(hào)H19993697），靜脈滴注，400～600 mg/d，3 d 為1 個(gè)療程。 觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用磷酸奧司他韋膠囊（批準(zhǔn)文號(hào)H20044397），口服，75 mg/次，2 次/d，3 d 為1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效[3]：患者在治療48 h 內(nèi)，咳嗽、咽痛、鼻塞等癥狀完全消失或顯著好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常為顯效；治療72 h 內(nèi)，咳嗽、咽痛、鼻塞等癥狀完全消失或顯著好轉(zhuǎn)，體溫復(fù)?；謴?fù)正常為有效；治療72 h 以上，臨床癥狀及體征均無(wú)改善，甚至惡化為無(wú)效。 以顯效率和有效率之和作為總有效率。 ②臨床癥狀指標(biāo)：退熱時(shí)間（腋下溫度高于37.0℃判定為發(fā)燒）、咳嗽消失時(shí)間、咽痛消失時(shí)間、頭痛緩解時(shí)間。③病毒核酸轉(zhuǎn)陰率：每日采鼻咽拭子1 次，用甲流病毒抗原快速檢測(cè)法檢測(cè)咽拭子甲型H1N1 流感病毒核酸（快速檢測(cè)試劑由北京萬(wàn)泰公司提供，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行），分別計(jì)算治療后3、5 d 的病毒核酸轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，臨床療效、病毒核酸轉(zhuǎn)陰率等計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，并采用χ2檢驗(yàn)；退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咽痛消失時(shí)間、頭痛緩解時(shí)間等計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組臨床癥狀比較

觀察組患者的退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咽痛消失時(shí)間、頭痛緩解時(shí)間均較對(duì)照組顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀比較[（±s），d]

表2 兩組臨床癥狀比較[（±s），d]

?

2.3 兩組病毒核酸轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組和對(duì)照組治療后3 d 的病毒核酸轉(zhuǎn)陰率分別為86.2%（56/65）和66.2%(43/65)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.159，P=0.007）；治療后5 d 的病毒核酸轉(zhuǎn)陰率分別為100.0%（65/65）和86.2%(56/65)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.669，P=0.002）。

3 討論

甲型H1N1 病毒表面由Ⅰ型血凝素及神經(jīng)氨酸酶構(gòu)成，其中神經(jīng)氨酸酶可水解宿主細(xì)胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神經(jīng)氨酸，促進(jìn)成熟病毒的釋放，因此應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑可抑制成熟病毒的釋放，從而減少病毒的傳播，但神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)已成熟病毒無(wú)殺滅作用，故建議神經(jīng)氨酸酶抑制劑的給藥時(shí)間應(yīng)盡可能在發(fā)病48 h 以內(nèi)，且連續(xù)應(yīng)用超過(guò)3 d[4]。奧司他韋作為一種高選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到流感病毒神經(jīng)氨酸酶活動(dòng)位點(diǎn)上，強(qiáng)效抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性，同時(shí)還能抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，達(dá)到雙重阻斷病毒傳播作用[5]。利巴韋林作為臨床常用抗病毒藥物，可通過(guò)抑制病毒mRNA 合成發(fā)揮特異性抗病毒作用，對(duì)體內(nèi)和體外甲型、乙型H1N1病毒均有顯著的抑制作用。

劉紅等[6]采用磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1 流感60 例，治療3 d、5 d 后的H1N1 流感病毒轉(zhuǎn)陰率分別86.67%和100.00%，均明顯高于單獨(dú)應(yīng)用抗病毒口服液的治療組（66.67%和86.67%）。 該研究應(yīng)用磷酸奧司他韋聯(lián)合利巴韋林治療甲型H1N1流感65 例，臨床有效率為95.4%，治療3、5 d 后的病毒核酸轉(zhuǎn)陰率分別為86.2%和100.0%，以上指標(biāo)均顯著高于單獨(dú)應(yīng)用利巴韋林的對(duì)照組（P＜0.05），且患者的發(fā)燒、咳嗽、咽痛、頭痛等臨床癥狀的（緩解）時(shí)間也顯著少于對(duì)照組（P＜0.05），以上研究結(jié)果與劉紅等[6]的報(bào)道結(jié)果基本一致，說(shuō)明奧司他韋與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同抗病毒作用，其在殺滅病毒、減輕患者臨床癥狀、縮短病程等方面較單獨(dú)應(yīng)用利巴韋林具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，奧司他韋聯(lián)合利巴韋林治療甲型H1N1，可顯著縮短臨床癥狀緩解時(shí)間，提高病毒核酸轉(zhuǎn)陰率，臨床療效滿意，值得推廣應(yīng)用。該研究的不足之處在于未對(duì)所用治療方案的安全性進(jìn)行觀察評(píng)價(jià)，報(bào)道顯示磷酸奧司他韋可引起惡心、嘔吐和胃腸道不適、支氣管炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[7－8]，且甲型H1N1 流感危重癥患者本身可并發(fā)心肌損害及肝、腎功能損害，而奧司他韋聯(lián)合利巴韋林治療甲型H1N1流感是否會(huì)產(chǎn)生以上不良反應(yīng)，仍待進(jìn)一步觀察研究。