玻璃體腔注射康柏西普治療主干型及黃斑型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞臨床對(duì)比觀察

尹世達(dá)，宋麗華，劉敏，劉英，陶遠(yuǎn)，王紅

(1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南250000；2 東營(yíng)市東營(yíng)區(qū)人民醫(yī)院；3 濟(jì)南市第八人民醫(yī)院；4 山東省榮軍總醫(yī)院；5 濟(jì)南市第二人民醫(yī)院)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是眼科臨床上常見(jiàn)的一種視網(wǎng)膜血管疾病[1]。RVO按病因可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)。BRVO在靜脈阻塞里發(fā)生率最高，其按阻塞部位又可分為主干型與黃斑分支型。主干型BRVO在BRVO中發(fā)生率最高，黃斑分支型BRVO則因?yàn)榘l(fā)生在引流黃斑區(qū)小靜脈的范圍內(nèi)，患者常以視力下降和視物變形而就診。靜脈阻塞導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部無(wú)灌注而繼發(fā)的黃斑囊樣水腫(CME)是造成視力損害的最主要原因[2]。研究[3～6]發(fā)現(xiàn)，在RVO患者以及動(dòng)物模型玻璃體腔內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平明顯升高，VEGF及其受體的過(guò)表達(dá)與血清蛋白滲出、視網(wǎng)膜增厚、黃斑水腫密切相關(guān)，應(yīng)用抗VEGF藥物對(duì)BRVO患者視力提高及促進(jìn)黃斑區(qū)水腫吸收有一定作用。運(yùn)用抗VEGF藥物康柏西普抑制因視網(wǎng)膜缺氧導(dǎo)致的VEGF表達(dá)升高，已成為目前治療BRVO所致CME的重要手段。但是對(duì)于不同分型的BRVO治療效果有無(wú)差異罕有文獻(xiàn)報(bào)道，使得BRVO的抗VEGF臨床治療效果不一。本研究對(duì)比觀察了玻璃體腔注射康柏西普對(duì)主干型及黃斑型BRVO的療效，為臨床針對(duì)不同分型BRVO的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月～2017年5月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院收治的BRVO患者43例(43眼)，男20例、女23例，年齡46～83(59.35±10.21)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①黃斑區(qū)呈囊樣或彌漫性水腫，視網(wǎng)膜分支靜脈迂曲擴(kuò)張伴出血；②光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查示黃斑區(qū)隆起，水腫增厚；③單眼患病，就診時(shí)中心視力差；④術(shù)前均未行玻璃體腔注射、激光光凝以及活血化瘀藥物等治療；⑤患者血壓正常、尿蛋白陰性、肝腎功能正常、心電圖正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①熒光素眼底血管造影(FFA)檢查顯示存在大面積無(wú)灌注區(qū)需行視網(wǎng)膜光凝的患者；②慢性淚囊炎、青光眼、白內(nèi)障、嚴(yán)重的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變或玻璃體出血、黃斑前膜或黃斑缺血、糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、眼外傷等疾病患者。根據(jù)FFA檢查結(jié)果，將患者分為主干型BRVO組及黃斑分支型BRVO組，其中主干型BRVO組患者24例(24眼)，男11例、女13例，年齡(59.35±10.21)歲，發(fā)病時(shí)間(4.6±2.5)個(gè)月；黃斑分支型BRVO組患者19例(19眼)，男9例、女10例，年齡(62.13±9.18)歲，發(fā)病時(shí)間(5.1±2.1)個(gè)月，兩組患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間等資料具有可比性。

1.2 玻璃體腔注射康柏西普 患者均采用1+PRN方案進(jìn)行治療?；颊咝g(shù)前均使用5 g/L鹽酸左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，連續(xù)3天。術(shù)前常規(guī)消毒，鹽酸奧布卡因表面麻醉，50 g/L聚維酮碘滴眼液消毒眼球，90 s后生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，以1 mL空針抽取0.05 mL(0.5 mg)康柏西普(朗沐，成都康弘生物科技有限公司)，于顳下方角膜緣后4 mm處緩慢注入玻璃體腔，拔出針頭后無(wú)菌濕棉簽按壓創(chuàng)口1～2 min，術(shù)畢涂左氧氟沙星眼膏，包扎術(shù)眼。術(shù)后所有患者手術(shù)室內(nèi)觀察30 min，患者未出現(xiàn)血壓異常，全身無(wú)明顯不適反應(yīng)。

1.3 兩組患者治療前(T0)及治療后6個(gè)月時(shí)(T1)最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CFT)、黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度、視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積觀察 ①采用Snellen國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表對(duì)患者進(jìn)行BCVA檢查，并將Snellen遠(yuǎn)視力轉(zhuǎn)換成logMAR對(duì)數(shù)視力，記錄患者的logMAR對(duì)數(shù)視力值；②采用OCT進(jìn)行眼底線性掃描，測(cè)量CFT及黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積；③在常規(guī)OCT檢查的基礎(chǔ)上選擇EDI模式，測(cè)量黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度；④采用眼底照相機(jī)拍攝眼底彩照，圈畫視網(wǎng)膜出血面積a，同等放大倍率下測(cè)定視盤面積A，計(jì)算a/A值，即為視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積。

1.4 兩組患者隨訪期內(nèi)重復(fù)給藥次數(shù)及并發(fā)癥觀察 患者治療后均接受隨訪，隨訪期6個(gè)月，隨訪期間至少每個(gè)月復(fù)查1次。①根據(jù)隨訪時(shí)患者CFT來(lái)判斷是否需要再次注射康柏西普，如CFT較治療后增加100 μm，則重復(fù)給藥，記錄患者隨訪期內(nèi)接受玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普次數(shù)。②記錄治療后6個(gè)月內(nèi)前房炎性反應(yīng)、角膜水腫、高眼壓等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BCVA、CFT、黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度、視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積比較 兩組患者治療前后BCVA、CFT、黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度、視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積比較見(jiàn)表1。由表1可知，兩組患者T1時(shí)BCVA、CFT、黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度、視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積，與T0時(shí)相比均降低(P均<0.05)；主干型BRVO組患者T1時(shí)BCVA、CFT、黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積均低于黃斑分支型BRVO組患者(P均<0.05)；主干型BRVO組患者T0時(shí)視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積高于黃斑分支型BRVO組患者(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后BCVA、CFT、黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度、視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積比較

注：與同組內(nèi)T0時(shí)相比，*P<0.05；與黃斑分支型BRVO組相比，#P<0.05。

2.2 兩組患者隨訪期內(nèi)重復(fù)給藥次數(shù)比較 隨訪期內(nèi)，共27例患者接受重復(fù)給藥，其中主干型BRVO組患者19例(占79.2%)、黃斑分支型BRVO組患者8例(占42.1%)，兩組相比，P<0.05。重復(fù)給藥患者中主干型BRVO組平均接受玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普(2.89±0.74)次，黃斑分支型BRVO組平均接受玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普(2.25±0.46)次，兩組相比，P<0.05。

2.3 兩組患者隨訪期內(nèi)并發(fā)癥比較 隨訪期內(nèi)，6例患者發(fā)生一過(guò)性眼壓增高，其中主干型BRVO組患者3例、黃斑分支型BRVO組患者3例，兩組相比，P>0.05。未見(jiàn)前房炎性反應(yīng)、角膜水腫、長(zhǎng)期高眼壓等并發(fā)癥。

3 討論

視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈在黃斑上、下方各有2～3支,其引流范圍約5～6個(gè)視盤直徑(DD)。1980年Joffe等[7]報(bào)道的75例黃斑分支型BRVO患者的臨床研究，使人們逐漸認(rèn)識(shí)其與主干型BRVO的區(qū)別和特點(diǎn)。由于視力主要受中心凹毛細(xì)血管拱環(huán)的破壞范圍影響，因此對(duì)于黃斑分支型BRVO患者來(lái)說(shuō)，雖然當(dāng)病變靜脈回流完全受阻時(shí)，亦可產(chǎn)生同主干型BRVO相同的該支范圍的嚴(yán)重出血和棉絮狀斑，但因視網(wǎng)膜受累范圍小，毛細(xì)血管的破壞范圍較小，且產(chǎn)生的并發(fā)癥較少，故其視力預(yù)后較主干型BRVO為好。并且由于缺血區(qū)域比較局限，黃斑分支型BRVO罕見(jiàn)新生血管。本研究結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月時(shí)黃斑分支型BRVO患者BCVA的改善優(yōu)于主干型BRVO患者，與相關(guān)研究一致。

Greer等[8]報(bào)道，60%的BRVO患者視力下降的原因是CME。BRVO引起CME是個(gè)惡性循環(huán)的過(guò)程：由于靜脈血液回流受阻導(dǎo)致血管內(nèi)壓升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障受損，水分滲入視網(wǎng)膜組織形成水腫，水腫后的組織又壓迫靜脈血管導(dǎo)致更嚴(yán)重的阻塞形成惡性循環(huán)，組織缺氧，更加重水腫形成。又由于中心凹無(wú)血管，水分不易吸收，長(zhǎng)時(shí)間水腫，神經(jīng)組織變性，中央纖維消失，從小的囊泡融合成較大的囊樣空間，形成囊樣水腫，引起組織缺氧，最終導(dǎo)致VEGF的釋放?？蛋匚髌諡榭筕EGF藥物，可以與人類VEGF受體特異性結(jié)合，從而抑制VEGF與其受體結(jié)合，抑制新生血管生成、降低血管通透性，從而達(dá)到減少視網(wǎng)膜內(nèi)滲液和改善黃斑水腫的目的[9]。視網(wǎng)膜黃斑分支靜脈因引流范圍小，阻塞后波及的范圍比較小，且后極部毛細(xì)血管為3層，血管豐富，不易缺血，故黃斑分支型BRVO視網(wǎng)膜缺血程度較主干型BRVO阻塞較輕，血管損害亦相對(duì)較輕。CFT和黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積分別為衡量黃斑區(qū)和后極部視網(wǎng)膜水腫程度的指標(biāo)，這可能是經(jīng)康柏西普治療后6個(gè)月時(shí)，黃斑分支型BRVO患者這兩項(xiàng)指標(biāo)的改善該型優(yōu)于主干型BRVO患者，且所需注射次數(shù)較少的原因。

研究[10]顯示，BRVO患者脈絡(luò)膜增厚的機(jī)制為，視網(wǎng)膜靜脈阻塞后局部視網(wǎng)膜組織缺血會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、周細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGF增加，VEGF與受體結(jié)合后經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)激活eNOS產(chǎn)生NO，NO作用于血管平滑肌的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，最終使血管擴(kuò)張、血管滲透性增加，導(dǎo)致液體在組織的積聚，從而引起脈絡(luò)膜厚度增加。經(jīng)抗VEGF治療后，脈絡(luò)膜血管通透性恢復(fù)正常，從而厚度減小。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月時(shí)患者黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度較治療前明顯降低，而兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，效果相仿。

黃斑分支型BRVO與主干型BRVO均可以引起視網(wǎng)膜出血。本研究結(jié)果顯示，治療前主干型BRVO組患者的視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積高于黃斑分支型BRVO患者，可能是因?yàn)辄S斑分支靜脈引流范圍更小的原因。經(jīng)過(guò)康柏西普治療6個(gè)月后，兩組患者的視網(wǎng)膜出血相對(duì)面積均明顯減小。

綜上所述，主干型BRVO和黃斑分支型BRVO經(jīng)過(guò)玻璃體腔注射康柏西普治療后兩組患者的預(yù)后是不同的，黃斑分支型BRVO患者視力提高程度、CFT、黃斑區(qū)6 mm直徑視網(wǎng)膜體積下降幅度均優(yōu)于主干型BRVO患者，并且重復(fù)給藥次數(shù)更少。因此，對(duì)于經(jīng)FFA確診的黃斑分支型BRVO患者建議采用玻璃體腔腔注射康柏西普進(jìn)行治療。