非手術(shù)指征頸動(dòng)脈斑塊患者缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素分析

王遷，劉思博，龍安妮，劉晶哲，張曉瑋，李雷

（清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1. 血管外科 2. 放射科，北京100016）

缺血性腦卒中是全球人類主要死亡原因之一，致死、致殘率極高，嚴(yán)重危害人類健康[1-2]。頸動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]，是缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素[5-6]。國際上對(duì)于無癥狀的、頸動(dòng)脈狹窄程度＞60%或有癥狀、頸動(dòng)脈狹窄程度＞50%的患者建議施行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）或頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）[3-4,7-10]。需注意的是，頸動(dòng)脈狹窄程度即使尚未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者也有可能發(fā)生腦卒中，有文獻(xiàn)[11]報(bào)道近1/3原因不明的腦卒中屬于此類患者，但目前對(duì)于此類患者是否需行CEA或CAS的治療尚存在爭議。因此，在這類患者中進(jìn)一步分析動(dòng)脈斑塊特征及其他臨床特征與腦卒中的相關(guān)性至關(guān)重要，以甄選出除血管狹窄程度以外的其他腦卒中危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步完善患者的個(gè)體化治療。

MRI在評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊方面具有不可替代的優(yōu)勢，其特異性、敏感性、準(zhǔn)確度等均優(yōu)于超聲檢查[12]，經(jīng)組織病理學(xué)驗(yàn)證后[13]得到了越來越多學(xué)者的認(rèn)同，目前已被認(rèn)為是評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，但MRI下斑塊特征與腦卒中的相關(guān)性尚不明確。本研究通過超聲篩選頸動(dòng)脈狹窄≤50%的患者，進(jìn)行核磁共振黑血成像檢查及顱內(nèi)影像學(xué)檢查，評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊特征及其他高危因素與缺血性卒中的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2014年9月—2016年2月經(jīng)頸部血管彩超證實(shí)的頸動(dòng)脈斑塊患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 所有患者經(jīng)我院超聲科1名經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師以上確診存在頸動(dòng)脈斑塊，并且狹窄程度≤50%（如為雙側(cè)病變，均應(yīng)符合此狹窄程度）；超聲結(jié)果需由至少1名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科主任醫(yī)師進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)；⑵ 經(jīng)影像學(xué)檢查（顱腦CT或MRI）證實(shí)無新發(fā)腦梗死（＞1個(gè)月）；⑶ 無嚴(yán)重顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 既往曾接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸動(dòng)脈支架置入術(shù)；⑵ 既往有頸部放療史；⑶ 存在核磁共振檢查禁忌（如植入心臟起搏器、幽閉恐懼癥、精神異常等）；⑷ 存在以下心血管疾?。喊ㄐ穆墒С?、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、心肌炎、擴(kuò)張性心肌病、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、主動(dòng)脈夾層、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、主動(dòng)脈瘤等；⑸ 其他嚴(yán)重合并癥，如慢性心、肺、腎、肝功能衰竭等。記錄患者年齡、性別、既往史[包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙史、是否絕經(jīng)（女）、腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等病史]及目前控制情況、服藥情況（抗血小板類藥、他汀類降脂藥）。

符合入組條件的頸動(dòng)脈斑塊患者共45例，其中失訪2例，最終共納入43例患者，平均年齡（63.7±9.1）歲，其中男22例，女21例（均已絕經(jīng)），高血壓25例，糖尿病14例，高脂血癥27例，冠心病8例，有吸煙史6例，服用抗血小板藥18例，服用他汀類藥16例。

1.2 掃描方案

所有患者均應(yīng)用PHILIPS ACHIEVA 1.5T磁共振掃描儀進(jìn)行頸動(dòng)脈黑血成像檢查。檢查方法如下：受檢者仰臥，安置頸部相控陣8通道表面線圈。先行2D-TOF掃描以獲得雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉準(zhǔn)確位置，再行平行于頸動(dòng)脈走形的斜矢狀位OBLIQUE（質(zhì)子壓脂序列PDWI-SPIR）掃描，后以頸動(dòng)脈分叉層面為中心，行3D-TOF、T2-TSEMDIR、T1-TSE-QIR、3D-MP-RAGE軸位掃描。主要評(píng)估患者的頸動(dòng)脈斑塊特征，包括狹窄程度、有無鈣化、富脂壞死核（lipid-rich necrotic co re，LRN C）、斑塊內(nèi)出血（intra-pl a qu e hemorrhage，IPH）、纖維帽破裂（fibrous cap rupture，F(xiàn)CR）、薄纖維帽（fibrous cap，F(xiàn)c）、厚Fc和管壁增厚或脂質(zhì)斑塊。

1.3 隨訪

每3個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，了解患者病情變化、服藥情況，明確患者有無短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死等癥狀，并記錄發(fā)病時(shí)間。有癥狀患者門急診就診，經(jīng)影像學(xué)檢查（顱腦CT或MRI）確診有無缺血性卒中發(fā)生（需神經(jīng)內(nèi)科及放射科醫(yī)生復(fù)核證實(shí)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：⑴ 應(yīng)用к檢驗(yàn)評(píng)價(jià)超聲與MRI評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的一致性。⑵ 應(yīng)用χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析危險(xiǎn)因素與缺血性腦卒中的相關(guān)性。⑶ 應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析對(duì)隨訪結(jié)果進(jìn)行分析。⑷ 應(yīng)用Cox回歸分析缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本臨床特征

所有患者的頸動(dòng)脈斑塊狹窄程度5%～50%，平均（24.3±9.7）%；隨訪時(shí)間1.9～19.4個(gè)月，平均（11.8±5.6）個(gè)月。隨訪期間發(fā)現(xiàn)腦梗死患者共4例，其中3例為雙側(cè)腦梗死。

2.2 頸動(dòng)脈斑塊分析

本研究累計(jì)分析頸動(dòng)脈共86條，其中經(jīng)超聲確診存在頸動(dòng)脈斑塊69條（其中低回聲斑塊27條，39.1%）；經(jīng)MRI確診存在頸動(dòng)脈斑塊77條，斑塊性質(zhì)如下：鈣化23條（29.9%），LRNC 48條（62.3%），IPH 5條（6.5%），F(xiàn)CR 11條（14.3%），薄Fc 7條（9.1%），厚F c 1條（1.3%），內(nèi)膜增厚或脂質(zhì)10條（13.0%）。超聲漏診頸動(dòng)脈斑塊共8例（假陰性率為10.4%），未發(fā)現(xiàn)存在假陽性。MRI診斷頸動(dòng)脈斑塊見圖1。

圖1 MRI頸動(dòng)脈斑塊圖像Figure1 MRI images of carotid plaque

2.3 超聲與MRI評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的一致性

在確診頸動(dòng)脈斑塊方面，應(yīng)用к檢驗(yàn)驗(yàn)證超聲與MRI的一致性。к值為0.644，說明兩者的一致性中等；P＜0.001，說明所得結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 超聲與MRI的一致性Table1 The consistency of ultrasound and MRI

2.4 患者臨床特征及斑塊特征與缺血性腦卒中的關(guān)系

分別驗(yàn)證各種危險(xiǎn)因素（包括患者臨床特征及斑塊特征）與缺血性腦卒中的關(guān)系。其中，根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化高危因素分級(jí)，將男性年齡＞55歲及女性年齡＞65歲定義為高危。結(jié)果顯示：MRI檢查下有IPH者較無IPH者缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯增高（60.0%vs.5.6%，P=0.001），而其他特征與缺血性腦卒中均無關(guān)（均P＞0.05）（表2）。

Logistic回歸分析顯示，MRI檢查發(fā)現(xiàn)IPH與缺血性腦卒中的發(fā)生有關(guān)（P=0.018）（表3）。

表2 各因素與缺血性腦卒中關(guān)系的單因素分析[n（%）]Table2 Univariate analysis of relations of each risk factor with ischemic stroke [n(%)]

表3 多因素Logistic回歸分析危險(xiǎn)因素與缺血性腦卒中的關(guān)系Table3 Multivariate Logistic regression analysis of relations of the risk factors with ischemic stroke

2.5 患者臨床特征及斑塊特征與無腦卒中時(shí)間相關(guān)性

Kaplan-Meier生存分析評(píng)估各種危險(xiǎn)因素（包括患者臨床特征及斑塊特征）對(duì)無腦卒中時(shí)間的影響，結(jié)果顯示冠心病病史及IPH與患者無腦卒中時(shí)間有關(guān)。有冠心病者較無冠心病者的中位無腦卒中時(shí)間明顯縮短（12.1個(gè)月vs.18.7個(gè)月，P=0.029）；有IPH者較無IPH者的中位無腦卒中時(shí)間也明顯縮短（14.3個(gè)月vs.18.6個(gè)月，P=0.001）（圖2）。患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、超聲斑塊性質(zhì)和除IPH外的其他MRI斑塊性質(zhì)與無腦卒中時(shí)間無關(guān)（表4）。

進(jìn)一步Cox回歸分析顯示，冠心病及IPH是缺血性腦卒中發(fā)生的獨(dú)立影響因素，其中冠心病的HR值為27.4（95%CI=1.6～464.3，P=0.022），I P H的H R值為18.2（95%C I=2.7～123.3，P=0.003）。

圖2 患者無腦卒中時(shí)間曲線 A：有冠心病與無冠心病患者比較；B：有IPH患者與無IPH患者比較Figure2 The stroke-free time curves of the patients A:Comparison between patients with and without coronary heart disease;B:Comparison between patients with and without IPH

3 討 論

近年來，缺血性腦卒中的發(fā)生率逐年升高，嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化在其中起著不可忽視的作用[5-6]，約10%～15%的缺血性腦卒中與頸動(dòng)脈狹窄相關(guān)[11]。除血管狹窄程度外，易損斑塊也是腦卒中發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[12-13]。因此，為了降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究斑塊的易損特性顯得尤為重要。另外，其他動(dòng)脈粥樣硬化高危因素也對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)生存在一定的影響。

3.1 超聲與MRI評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的一致性

超聲可以提供頸動(dòng)脈硬化斑塊的厚度、特征和位置的信息，既可顯示血管結(jié)構(gòu)，又能提供血液動(dòng)力學(xué)信息。MRI對(duì)斑塊性質(zhì)的檢測具有獨(dú)特優(yōu)勢，對(duì)管腔狹窄程度、內(nèi)部成份及斑塊表面特征等信息顯示明顯提高[14]。本研究應(yīng)用к檢驗(yàn)驗(yàn)證超聲與MRI在確診頸動(dòng)脈斑塊方面的一致性，к值為0.644，說明兩者的一致性中等。這說明，經(jīng)超聲篩查頸動(dòng)脈斑塊雖然存在一定假陰性率，但特異性及準(zhǔn)確性較高，檢查結(jié)果與MRI檢查結(jié)果基本一致，與Fuster等[15]研究結(jié)果相符。本研究再次驗(yàn)證了超聲檢查在篩查頸動(dòng)脈斑塊方面具有不可忽視的作用。

鑒于超聲的特異性、敏感性及準(zhǔn)確性較MRI低，故本研究中僅將超聲作為頸動(dòng)脈斑塊的篩查，初步將斑塊分為低回聲及非低回聲（混合回聲），并未進(jìn)一步詳細(xì)區(qū)分超聲下的斑塊性質(zhì)。研究[16-17]顯示，無回聲斑塊是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究[18]分析發(fā)現(xiàn)無回聲斑塊與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈明顯線性相關(guān)。除此之外，還有學(xué)者[19-20]證實(shí)IMT、有無潰瘍斑塊與腦血管事件明顯相關(guān)。本研究中并未發(fā)現(xiàn)低回聲斑塊與缺血性腦血管事件相關(guān)。

3.2 斑塊特征與缺血性腦卒中的相關(guān)性

易損斑塊的生物學(xué)不穩(wěn)定性決定了其在斑塊形成的基礎(chǔ)上更易出現(xiàn)斑塊破裂、脫落或繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生。很多學(xué)者[15,21-27]已證實(shí)LRNC、IPH、FCR、薄Fc與腦卒中發(fā)生相關(guān)，但這些研究對(duì)于頸動(dòng)脈狹窄程度的限定不盡相同。僅個(gè)別學(xué)者[28]將頸動(dòng)脈狹窄程度限定為50%以下，但研究納入樣本量極少（n=25），且僅以IPH為研究對(duì)象，未提及LRNC、FCR、薄Fc等。本研究在頸動(dòng)脈狹窄程度≤50%的患者中分析了上述MRI特征與缺血性卒中的關(guān)系，結(jié)果顯示IPH是發(fā)生缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LRNC、薄Fc/FCR則與缺血性卒中的發(fā)生無關(guān)。IPH是易損斑塊較有代表性的特征，其會(huì)刺激和加快斑塊進(jìn)展，甚至?xí)l(fā)斑塊破裂，對(duì)缺血性腦卒中時(shí)間具有一定的預(yù)測價(jià)值。Altaf等[29]對(duì)66例頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者進(jìn)行磁共振成像研究，隨訪防線IPH組與非IPH組的腦血管事件的發(fā)生率分別為34%和9%，提示IPH明顯增加了腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果提示，當(dāng)超聲及MRI結(jié)果提示頸動(dòng)脈斑塊狹窄≤50%時(shí)，斑塊的病理改變與頸動(dòng)脈狹窄＞50%時(shí)可能并不完全相同，需進(jìn)一步觀察此現(xiàn)象，研究其對(duì)臨床診療的指導(dǎo)意義。

3.3 患者臨床特征及斑塊特征與無腦卒中時(shí)間

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┡c缺血性腦血管病具有相同或相似的高危因素及動(dòng)脈粥樣硬化病理改變[29-30]。既往有研究[31-32]證實(shí)冠心病與缺血性腦卒中相關(guān)。其中有學(xué)者[33]針對(duì)無急性心血管事件的冠心病與缺血性腦卒中進(jìn)行了相關(guān)研究，指出冠狀動(dòng)脈的斑塊負(fù)荷是發(fā)生缺血性卒中的高危因素，而非狹窄程度。本研究中，有冠心病者較無冠心病者的中位無腦卒中時(shí)間明顯縮短。冠心病患者的基本病變是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，與頸動(dòng)脈粥樣硬化具有一致性。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率與冠心病患者的病變程度呈正相關(guān)，故冠心病患者的頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷也較重，從而導(dǎo)致缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高。

綜上，本研究選擇入組的患者均為頸動(dòng)脈狹窄程度≤50%的患者，平均狹窄率為24.3%，此類人群雖然卒中發(fā)病率并不高，但因發(fā)病人群龐大，絕對(duì)卒中發(fā)病人數(shù)多。現(xiàn)有治療指南對(duì)于此類患者建議以非手術(shù)治療為主，可能導(dǎo)致病情被低估，應(yīng)將高風(fēng)險(xiǎn)患者甄別出來并積極治療。本研究雖樣本量不大，但患者的檢查、治療均嚴(yán)格按照方案執(zhí)行，結(jié)果也具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示出IPH和冠心病是頸動(dòng)脈狹窄≤50%的頸動(dòng)脈斑塊患者發(fā)生缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為了降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此類患者應(yīng)該更加密切地觀察病情、定期隨訪，積極控制動(dòng)脈粥樣硬化高危因素，強(qiáng)化內(nèi)科治療，必要時(shí)甚至可考慮進(jìn)行介入或手術(shù)治療。本研究為臨床提供了潛在的可用于篩選缺血性腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者的指標(biāo)，有利于完善目前對(duì)于頸動(dòng)脈斑塊患者的治療，未來應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長患者隨訪時(shí)間，進(jìn)一步明確研究結(jié)果。