腸道微生物與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及其并發(fā)癥的相關性研究進展

★ 伍娟 楊眉峰 樓瑩 吳潤華 陳沁

(1.福建中醫(yī)藥大學臨床技能教學中心 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院 福州 350122)

腸道微生態(tài)系統(tǒng)被認為是人體的一個重要“器官”，它具有重要的生理功能，參與了人體的物質代謝、形成黏膜屏障、促進免疫系統(tǒng)發(fā)育與成熟、保護宿主免受病原攻擊等多個生理過程。近年來研究顯示，腸道菌群失調(diào)在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要地位。因此，研究腸道微生物與OSAHS的相關性，分析菌群失調(diào)誘發(fā)OSAHS靶器官損傷的可能機制，或許能進一步闡明阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的發(fā)病機制，并為治療提供新思路。本研究就腸道微生態(tài)失調(diào)誘發(fā)OSAHS的最新研究進展進行綜述，以期對OSAHS的進一步機制研究和治療選擇提供參考。

1 OSAHS研究的現(xiàn)狀及困境

OSAHS是睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，導致白天嗜睡、心腦肺血管并發(fā)癥乃至多臟器損害，嚴重影響患者的生活質量和壽命[1]。國外資料顯示,在成年人中OSAHS的發(fā)病率為2%～4%，在肥胖人群中發(fā)病率更高，可高達40%～60%[2]。國內(nèi)多省市流行病學調(diào)查結果顯示，成人中OSAHS的患病率為3.62%～4.81%[3-6]。OSAHS是高血壓病、冠心病、腦血管疾病、糖尿病、肺心病等疾病的獨立發(fā)病因素[7]，患者最主要的健康負擔是嚴重的多器官損害并發(fā)癥。近年來，由于OSAHS具有較高的發(fā)病率和死亡率，已越來越受到醫(yī)生和社會的重視。

OSAHS 的發(fā)病機制尚不完全清楚。多數(shù)學者認為其發(fā)病機制與局部解剖形態(tài)異常、氣道周圍軟組織順應性、氣道內(nèi)外壓力差、上氣道反射機制受損、中樞呼吸調(diào)控不穩(wěn)定、以及神經(jīng)肌肉功能等多種因素的影響有關。其中上氣道解剖性狹窄及睡眠期間神經(jīng)肌肉功能紊亂是發(fā)生OSAHS的主要因素，不良生活方式和行為習慣引起的超重、肥胖等因素與習慣性打鼾、睡眠呼吸紊亂等疾病有極其密切的關系[8]。OSAHS治療方法多為氣道正壓通氣治療、手術治療、保守治療及口腔矯治器治療等，但是病人的依從性不高，未從根本上對OSAHS的發(fā)生進行遏制，因此治療效果都不盡理想，而且無法阻止OSAHS相關并發(fā)癥的發(fā)展。因此，探索OSAHS發(fā)病機制以及如何有效地治療和控制OSAHS仍然是目前醫(yī)學界需突破的難關之一。

2 腸道微生態(tài)概述及與疾病的關系

人體的胃腸道系統(tǒng)中大概有3500種以上細菌，其總量達10～100萬億。其中，革蘭陰性菌和厭氧菌占多數(shù)，大概是需氧菌的100～1000倍。人體中的腸道微生態(tài)是一個動態(tài)、復雜的生態(tài)系統(tǒng)，它在大多數(shù)生理條件下具有自我恢復和保持穩(wěn)態(tài)的能力。腸道微生態(tài)的平衡對于促進營養(yǎng)物質消化吸收，維持腸道免疫屏障及拮抗病原微生物等方面意義重大，當影響腸道菌群的因素(如腸道酸堿度、宿主飲食習慣、精神壓力、抗生素使用等)發(fā)生改變時，腸道內(nèi)菌群組成、比例失調(diào)， 腸道微生物與機體之間的平衡被打破, 菌群就會從能量吸收、內(nèi)毒素血癥、短鏈脂肪酸、膽堿、膽汁酸代謝和腦腸軸等多種途徑影響宿主的健康[9]。大量研究表明，人體腸道微生態(tài)的變化與肥胖[10-12]、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)[13-15]、糖尿病[16-18]、細菌性腸炎[19-20]、抑郁癥[21-22]、阿爾茲海默癥[23]等的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切。Scanlan[24]還曾通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結構的改變可能對結腸癌的發(fā)生有促進作用。

因此，腸道微生態(tài)與多種疾病關系密切。以腸道微生物作為新的治療靶點為人類健康帶來希望，腸道微生物與人類基因組變異的相關性研究，越來越引起學者們的重視。

3 腸道微生物與OSAHS及其并發(fā)癥的研究

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最龐大和最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，參與多個代謝途徑的調(diào)節(jié)。OSAHS的睡眠片段化可以改變小鼠體內(nèi)微生物群落結構[25],在暴露于6周間歇性缺氧狀態(tài)下的小鼠中發(fā)現(xiàn)了更高豐度的厚壁菌和較低豐度的擬桿菌及變形桿菌[26]；常氧恢復后，間歇缺氧組乳酸菌和瘤胃球菌豐度呈顯著負相關，黏液菌屬和脫硫弧菌的豐富度和血漿LPS水平呈正相關，這些研究表明OSAHS影響腸道微生物的組成和豐度[27]。

3.1 腸道微生物與OSAHS肝損傷 OSAHS導致慢性間歇性缺氧(CIH)。動物實驗表明，當動物處于間歇性缺氧狀態(tài)時，腸道內(nèi)的總含氧量降低，使厭氧生物有生態(tài)選擇優(yōu)勢，在腸道內(nèi)更有競爭力，導致其過度成長；相反，兼性厭氧菌、厭氧菌會處于劣勢。Arumugam 等動物研究顯示 CIH組普氏菌、脫硫弧菌的豐度顯著增加[28]，導致嚴重的腸通透性的改變，腸道細胞屏障完整性降低，細菌產(chǎn)生的LPS和非甲基化GpG DNA通過門靜脈血液向肝臟輸送，這些產(chǎn)物刺激內(nèi)源性免疫系統(tǒng)受體 (TLRs), 啟動相關信號通路促使肝臟炎癥和纖維化。OSAHS導致腸道微生物的代謝物甘氨鵝脫氧膽酸鹽-3-硫酸鹽的改變。甘氨鵝脫氧膽酸鹽-3-硫酸酯是一種與肝臟功能障礙進展相關的膽汁酸[29],能加速脂肪合成，嚴重影響體內(nèi)糖、脂肪代謝，誘發(fā)NAFLD。

3.2 腸道微生物與OSAHS動脈粥樣硬化 心肌梗塞、中風和外周動脈疾病，這些都是與OSAHS相關的心血管疾病。在CIH和睡眠破碎(SF)動物模型中，發(fā)現(xiàn)主動脈壁內(nèi)膜增厚，彈性纖維網(wǎng)絡紊亂和促炎性免疫細胞浸潤增加[30-31]。OSAHS通過改變腸道微生物群的變化、腸屏障功能受損及增加內(nèi)毒素LPS的釋放，促進全身炎癥反應和胰島素抵抗，促進高血壓的發(fā)展及誘發(fā)一系列動脈粥樣硬化事件(炎癥、代謝紊亂和高血壓)[32-33]。腸道菌群產(chǎn)物三甲胺N-氧化物水平的增加,導致動脈粥樣硬化，與重大不良心血管事件風險的增加有關[34]。CIH和SF獨立誘發(fā)一系列致動脈粥樣硬化事件的因素，因此，在臨床和流行病學研究中觀察到OSAHS患者有更高的心血管疾病風險。有研究表明在常氧恢復后，間歇缺氧引起的腸道微生物群的變化,至少在短期到中期內(nèi)是不可逆的,從而繼續(xù)成為動脈粥樣硬化的潛在危險因素[35]。因此，研究由腸道微生物變化介導的OSAHS引起的炎癥和代謝綜合征之間的相互作用，對于增進我們對OSAHS心血管疾病的理解至關重要。

3.3 腸道微生物與OSAHS高血壓 患有阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的人患全身性高血壓的風險增加，腸道微生物群對宿主生理的影響越來越明顯。動物實驗表明，正常的飲食大鼠，OSA對血壓沒有影響；高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠，在OSA 7天和14天后血壓分別升高24mmHg和29mmHg (P<0.05)[36]。將高脂飲食的高血壓性OSA大鼠的盲腸內(nèi)容物移植到正常飲食的OSA大鼠中，可導致與供者相似的高血壓(分別在OSA 7天后和14天后分別增加14mmHg和32mmHg，P<0.05)[36]。這些研究證實了腸道菌群失調(diào)與高血壓之間的因果關系，提示調(diào)控微生物群可能是OSAHS引起的高血壓的可行治療方法。

3.4 腸道微生物與OSAHS糖尿病 慢性間歇缺氧導致肝臟糖異生作用增強，促進活性氧大量增加并發(fā)生氧化應激，導致血管內(nèi)皮功能紊亂，引起胰島素抵抗(IR)[37-38]。OSAHS患者夜間反復發(fā)生呼吸暫停及間歇低氧，機體內(nèi)單核細胞及中性粒細胞暴發(fā)性增多，發(fā)生系統(tǒng)性炎癥反應，炎性介質的增加抑制脂肪組織和肌肉組織對糖的攝取，并升高抗胰島素激素水平，促進 IR，引發(fā)糖代謝紊亂。OSAHS可以改變體內(nèi)微生物群落結構，腸道菌群失調(diào)后產(chǎn)生的LPS可通過TLR-4受體依賴途徑或非依賴途徑激活炎癥反應鏈，引起TNF-a、IL-6、一氧化氮合酶、核因子κB(NF-κB)炎癥因子的抑制因子表達增加，進而導致IR。IR作為代謝綜合征的核心環(huán)節(jié)，是OSAHS引起系統(tǒng)性損害的重要機制。如此，通過調(diào)控腸道菌群或許能為OSAHS糖尿病的治療提供新策略。

3.5 腸道微生物與OSAHS腎病 腎缺血和缺氧是腎功能衰竭發(fā)展的重要因素。研究顯示腎功能加速下降的風險與夜間低氧血癥獨立相關[39]。Schober等[40]研究發(fā)現(xiàn) AHI>15 次/h 的患者腎病發(fā)病率更高。OSAHS引起腸微生物組生產(chǎn)的代謝物(三甲胺N-氧化物)的改變，三甲胺N-氧化物在慢性腎臟疾病患者中升高[41]。因此，改變的腸道菌群多樣性可能是OSAHS與腎病并發(fā)癥之間的關鍵聯(lián)系。

3.6 腸道微生物與OSAHS認知功能障礙 CIH及氧化應激導致大腦神經(jīng)元凋亡、大腦皮質、海馬以及全腦萎縮，可引起OSAHS患者不同程度的認知功能障礙[42]。腸腦軸(GBA)是大腦與腸道之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導的雙向應答系統(tǒng)，連接著大腦的情感認知和外周腸道的功能。腸道菌群通過GBA 與情感、認知密切相關，大腦中的一些神經(jīng)遞質如血清素 (5-羥色胺) 可以作用于大腦中的快樂中樞, 引起愉悅；同時5-羥色胺也參與調(diào)節(jié)腸道動力、胃腸道通透性及介導炎癥反應的發(fā)生[43]。腸道菌群可通過影響腸嗜鉻細胞的數(shù)量和功能，從而影響5-羥色胺的釋放[44]；由腸道乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌酵解未消化吸收的碳水化合物形成的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸，也可促進5-羥色胺分泌。腸道中的藍藻細菌和藍綠藻等產(chǎn)生的神經(jīng)毒性物質丙烯酰胺 (BMAA) 通過激活NADA 受體 (N-methyl-D-asparticacid receptor)、引發(fā)氧化應激并降解谷胱甘肽，從而導致阿爾茲海默癥的神經(jīng)病變[45]。腸道藍藻細菌產(chǎn)生的其他神經(jīng)毒素如類毒素，可能也會引發(fā)退行性神經(jīng)病變[46]。

4 小結

綜上所述，腸道微生物與OSAHS及其并發(fā)癥關系密切，但目前尚沒有臨床研究能完全概括其誘發(fā)機制，因此有關腸道微生物對OSAHS的影響途徑尚需進一步闡明和證實。睡眠呼吸疾病是當下還不為大眾熟知的新領域，繼續(xù)深入研究OSAHS及其并發(fā)癥的發(fā)病機制、尋找更為有效的治療手段將成為未來研究工作的重點。而腸道微生物作為人體最龐大的生態(tài)體系，其復雜的組成及功能特點決定了其與宿主生理代謝息息相關。目前雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多調(diào)節(jié)腸道微生物的食物和藥物，但真正實現(xiàn)藥物針對性調(diào)控腸道微生物仍在研究中，需要科學家進一步深入地研究和探索。因此從腸道微生物出發(fā)，探索腸道微生物與OSAHS及其并發(fā)癥的聯(lián)系，確定與OSAHS相關的特定菌群，或許能為深陷困境的OSAHS防控提供一種新方法和新思路。