帕洛諾司瓊預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐的研究進展

尹 瓊，陳曉燚，岳慧杰，黃曉暉

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥理科，南京 210000)

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting)是常見的術(shù)后并發(fā)癥，定義為術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生的惡心和/或嘔吐，而術(shù)后24 h之后發(fā)生的嘔吐為遲發(fā)性嘔吐。術(shù)后惡心嘔吐在正常人群中的發(fā)病率為30%～40%，在某些高危人群中高達53%～72%[1]。術(shù)后惡心嘔吐可導(dǎo)致食管撕裂、傷口裂開、電解質(zhì)紊亂、吸入性肺炎、皮下氣腫或氣胸等嚴重并發(fā)癥[2]，還會讓患者產(chǎn)生明顯不適，嚴重影響術(shù)后恢復(fù)，降低臨床治療滿意度。因此，如何有效預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐具有重要的臨床意義。目前，臨床上常用5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑，如托烷司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊等進行術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防。

帕洛諾司瓊是2003年上市的第二代5-HT3受體拮抗劑，最先用于預(yù)防化療引起的惡心、嘔吐，后被廣泛用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐。2008年美國FDA新修訂的帕洛諾司瓊說明書中增加用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的適應(yīng)證?！?017版中國麻醉學(xué)指南與專家共識》中提出，可應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑如帕洛諾司瓊進行術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防和治療。本文就5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊在術(shù)后惡心嘔吐預(yù)防中的應(yīng)用進行綜述。

1 藥理作用

1.1 作用機制 帕洛諾司瓊是第二代新型長效的5-HT3受體拮抗劑，分子式為C19H25ClN2O，易溶于水。不同于以吲哚環(huán)為母核的第一代5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)式，帕洛諾司瓊是以苯并異喹啉環(huán)為母核[3]。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特，帕洛諾司瓊可通過競爭性抑制和變構(gòu)抑制兩種方式作用于5-HT3受體，產(chǎn)生正協(xié)同效應(yīng)，抑制消化道黏膜中傳入神經(jīng)末梢的5-HT3受體，阻斷刺激信號由神經(jīng)傳遞到嘔吐中樞，減少對嘔吐中樞的刺激，降低惡心嘔吐的發(fā)生率[4]。

1.2 作用特點 帕洛諾司瓊非吲哚類的三環(huán)結(jié)構(gòu)增強了其分子剛性，提高了對5-HT3受體的特異性結(jié)合力及選擇性親和力，而與其他受體幾乎無結(jié)合，其與5-HT3受體的親和力是第一代5-HT3受體拮抗劑的30～100倍。帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合后，會引發(fā)變構(gòu)效應(yīng)，誘發(fā)受體內(nèi)陷，使受體結(jié)合位點減少54%，因此即使帕洛諾司瓊與5-HT3受體分離后仍可長時間發(fā)揮受體抑制作用。另有研究證實，帕洛諾司瓊通過誘導(dǎo)5-HT3受體內(nèi)陷，從而導(dǎo)致受體長期失活，且阻斷鈣離子內(nèi)流，延長動作電位持續(xù)時間[5-6]，發(fā)揮長效止吐作用。

2 藥動學(xué)

在健康受試者和癌癥患者中靜脈給予帕洛諾司瓊后，血藥峰濃度(cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC)在0.3～90 μg/kg的劑量范圍內(nèi)呈劑量相關(guān)性。12例健康受試者單次靜脈注射0.5 mg帕諾洛司瓊后，cmax為(5.58±2.66) ng/ml，平均AUC為(47±16) ng·h·ml-1[7]。帕洛諾司瓊的表觀分布容積為(8.3±2.5) L/kg，血漿蛋白結(jié)合率為62%，經(jīng)多種途徑代謝，主要代謝酶為CYP2D6，CYP3A4和CYP1A2也參與其代謝。帕諾洛司瓊主要經(jīng)腎臟消除，平均終末清除半衰期約為40 h。接受腹部手術(shù)或子宮切除術(shù)的患者靜脈滴注帕洛諾司瓊后，其藥動學(xué)特征與癌癥患者相似。帕洛諾司瓊除了可以靜脈給藥外，還可口服給藥，口服吸收良好，生物利用度高達97%。

3 臨床應(yīng)用

3.1 劑量選擇 美國門診麻醉學(xué)會(Society for Ambulatory Anesthesia)在2014年發(fā)布的《術(shù)后惡心嘔吐管理指南》中指出，在誘導(dǎo)麻醉時推薦靜脈給予0.075 mg帕洛諾司瓊預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，證據(jù)等級2A。根據(jù)成人術(shù)后惡心嘔吐風(fēng)險評估模型(即Apfel簡化評分系統(tǒng))，確定以下4個因素為術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)測因素：女性、不吸煙、有術(shù)后惡心嘔吐或暈動癥病史、術(shù)后應(yīng)用阿片類藥物，具備 0、1、2、3、4個預(yù)測因素的患者發(fā)生術(shù)后惡心嘔吐的概率分別為10%、20%、40%、60%和80%。對于術(shù)后惡心嘔吐高風(fēng)險患者，建議預(yù)防性治療采用聯(lián)合治療(≥2種干預(yù)措施)和/或多模式治療[8]。Kovac等[9]對574例接受腹部或婦科腹腔鏡手術(shù)的不吸煙、具有術(shù)后惡心嘔吐病史或暈動癥病史的高危患者開展了隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，設(shè)置帕洛諾司瓊低、中、高劑量(0.025、0.05、0.075 mg)組和安慰劑組，分別在誘導(dǎo)麻醉前靜脈給藥。結(jié)果顯示，單次靜脈注射0.075 mg帕洛諾司瓊可顯著降低患者術(shù)后0～24 h的惡心嘔吐發(fā)生率，降低惡心的程度，并且明顯降低因術(shù)后惡心嘔吐導(dǎo)致患者機體功能障礙的發(fā)生率。殷剛等[10]對330例行擇期手術(shù)且具有2個以上惡心嘔吐預(yù)測因素的患者進行多中心、隨機、雙盲雙模擬、安慰劑對照、多劑量平行組的研究，設(shè)置生理鹽水對照組、帕洛諾司瓊高劑量(0.15 mg)試驗組和低劑量(0.075 mg)試驗組。結(jié)果顯示，高劑量與低劑量帕洛諾司瓊預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的療效相當，3組患者的安全性指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮到用藥經(jīng)濟性，推薦臨床劑量為0.075 mg。

3.2 在婦科手術(shù)中的應(yīng)用 術(shù)后惡心嘔吐是多因素相關(guān)的并發(fā)癥，在與患者自身有關(guān)的因素中，女性為術(shù)后惡心嘔吐最強的預(yù)測因素，成年女性發(fā)生術(shù)后惡心嘔吐的風(fēng)險較男性增加2～4倍[11]。Sushma等[12]對70例行婦科手術(shù)的女性患者進行了一項隨機、雙盲、前瞻性試驗，研究帕洛諾司瓊與安慰劑相比，預(yù)防在脊髓麻醉下接受大型婦科手術(shù)患者術(shù)后惡心嘔吐的療效。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，單次靜脈給予0.075 mg帕洛諾司瓊能顯著減少脊髓麻醉下接受婦科手術(shù)女性患者術(shù)后24 h內(nèi)的嘔吐發(fā)生率。帕洛諾司瓊組在0～6 h未發(fā)生惡心嘔吐的比率為82.9%，安慰劑組為45.7%(P<0.001)，術(shù)后24 h帕洛諾司瓊組發(fā)生惡心嘔吐的比率為74.3%，安慰劑組為37.1%(P<0.002)。

3.3 在腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用 近年來腹腔鏡手術(shù)發(fā)展迅速，但腹腔鏡手術(shù)伴發(fā)的術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率卻一直居高不下，腹腔鏡膽囊切除術(shù)的術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率達53%～72%[13]，明顯高于術(shù)后惡心嘔吐在全部住院手術(shù)患者中的總體發(fā)生率(20%～37%)[14]。有研究對腹腔鏡膽囊切除術(shù)后惡心嘔吐的影響因素進行研究，多因素Logistic回歸分析顯示，女性(OR=2.910)、自主呼吸恢復(fù)時間長(OR=4.419)、術(shù)中氣腹壓≥14 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa，OR=3.394)、不吸煙(OR=0.443)、有暈動癥病史(OR=3.377)是腹腔鏡術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐的獨立危險因素(P<0.05)[14]。因此，對于行腹腔鏡手術(shù)的患者，尤其是具有上述危險因素的患者，有效預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐至關(guān)重要。Gupta等[15]對120例接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者進行了一項前瞻性、雙盲研究，比較靜脈注射帕洛諾司瓊、昂丹司瓊和格拉司瓊對全身麻醉術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防效果?；颊咴谡T導(dǎo)麻醉前分別靜脈注射帕洛諾司瓊0.075 mg、昂丹司瓊4 mg或格拉司瓊2 mg。結(jié)果顯示，30%的昂丹司瓊組患者、55%的格拉司瓊組患者和90%的帕洛諾司瓊組患者術(shù)后12 h內(nèi)未發(fā)生惡心嘔吐，3組患者其他藥品不良反應(yīng)(ADRs)發(fā)生率無顯著性差異，表明帕洛諾司瓊0.075 mg用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的效果顯著優(yōu)于昂丹司瓊4 mg或格拉司瓊2 mg。

3.4 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用 盡管地塞米松等糖皮質(zhì)激素已被廣泛用于術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防，也顯示了明確療效，但其作用機制尚未完全闡明。已知糖皮質(zhì)激素對中樞和外周5-HT的產(chǎn)生和釋放均有抑制作用，可降低5-HT作用于血液和腸道化學(xué)感受器的最低有效濃度[16]。在Cho等[17]進行的一項隨機、雙盲、對照研究中，以手術(shù)后使用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵的患者為研究對象，比較了單獨使用帕洛諾司瓊和帕洛諾司瓊+地塞米松聯(lián)合用藥預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的療效。將202例接受上肢手術(shù)的患者隨機分為P組(單獨使用帕洛諾司瓊)和PD組(帕洛諾司瓊+地塞米松聯(lián)合用藥)，P組患者靜脈注射帕洛諾司瓊0.075 mg，PD組患者靜脈注射帕洛諾司瓊0.075 mg和地塞米松8 mg。結(jié)果顯示，術(shù)后0～48 h內(nèi)PD組的惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于P組(61.5%vs77.1%)。

國內(nèi)外指南也指出，對于術(shù)后惡心嘔吐的高風(fēng)險患者推薦進行聯(lián)合治療，其中包括5-HT3受體拮抗劑和地塞米松的聯(lián)合應(yīng)用[8]?；谶@一觀點，目前止吐藥物的聯(lián)合應(yīng)用正越來越多地被接受，但是也有研究得出不一樣的結(jié)論?？紫璧萚18]研究發(fā)現(xiàn)，單用帕洛諾司瓊能有效降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，一定條件下聯(lián)用地塞米松可進一步增強其療效；但對接受長時程手術(shù)的女性患者術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生情況進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松與單用帕洛諾司瓊相比，療效的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而女性為術(shù)后惡心嘔吐最強的預(yù)測因素，此時聯(lián)用地塞米松的優(yōu)勢消失。此外，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素可能會導(dǎo)致ADRs發(fā)生率增加。因此，對于術(shù)后惡心嘔吐是否應(yīng)該聯(lián)用糖皮質(zhì)激素還需進一步的臨床研究證實。

3.5 在兒童中的應(yīng)用 雖然FDA僅批準帕洛諾司瓊用于成人術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防，但已有研究表明，帕洛諾司瓊用于預(yù)防兒童患者術(shù)后惡心嘔吐也十分有效。Cihangir等[19]觀察了150例接受斜視矯正術(shù)的患兒，發(fā)現(xiàn)麻醉手術(shù)前靜脈注射0.5、1.0、1.5 μg/kg的帕洛諾司瓊均能顯著降低患兒術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，且ADRs的發(fā)生率無明顯增加。術(shù)后惡心嘔吐的危險因素研究發(fā)現(xiàn)，兒童患者的手術(shù)類型是可能的危險因素之一，其中包括斜視矯正手術(shù)、疝修補術(shù)、睪丸固定術(shù)、扁桃體摘除術(shù)[20]。因此，帕洛諾司瓊有望成為預(yù)防兒童患者術(shù)后惡心嘔吐的有效藥物之一，但其安全性尚需進一步研究證實。

4 安全性

帕洛諾司瓊最常見的ADRs為便秘、肝酶短暫升高、頭痛等。5-HT3受體拮抗劑的常見ADRs還包括引起間歇性心動過緩、心動過速、Q-T間期延長等[21]。Stoltz等[22]對健康的美國和日本受試者靜脈注射帕洛諾司瓊的安全性和耐受性進行了評估，在一項隨機、雙盲對照臨床試驗中，分別給健康的美國和日本受試者靜脈注射遞增劑量的帕洛諾司瓊，劑量范圍為0.3～90 μg/kg。結(jié)果顯示，接受帕洛諾司瓊的受試者報告的所有藥品不良事件為輕度至中度，且大多數(shù)與研究藥物無關(guān)，也不需要治療；研究沒有發(fā)現(xiàn)劑量相關(guān)的藥品不良事件發(fā)生率增加，接受帕洛諾司瓊與安慰劑治療的受試者之間藥品不良事件發(fā)生率及嚴重程度相似，無顯著性差異。因此，帕洛諾司瓊的安全性良好，且針對老年患者、肝腎功能不全患者均無需調(diào)整給藥劑量；但基于其他5-HT3受體拮抗劑的使用信息，對于使用延長Q-T間期的藥物(如蒽環(huán)類藥物)以及患有可能發(fā)展為Q-T間期延長疾病(如電解質(zhì)異常)的患者應(yīng)慎用帕洛諾司瓊。同時，有文獻報道了使用帕洛諾司瓊進行術(shù)后惡心嘔吐預(yù)防時發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)的病例[23]，因此臨床醫(yī)師應(yīng)該意識到患者使用帕洛諾司瓊有發(fā)生嚴重ADRs的可能性。

5 小 結(jié)

術(shù)前應(yīng)用止吐藥可以降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率。帕洛諾司瓊作為一種新型5-HT3受體拮抗劑，半衰期長、作用持久，在麻醉術(shù)前靜脈注射給藥能有效降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)病率，且安全性良好。與第一代5-HT3受體拮抗劑相比，帕洛諾司瓊在療效和安全性上有明顯優(yōu)勢。但是關(guān)于帕洛諾司瓊預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的用藥劑量、療程、聯(lián)合用藥等方面，仍需進一步研究。