枸杞屬藥用植物資源系統(tǒng)利用與產(chǎn)業(yè)化開發(fā)△

盧有媛，郭盛*，張芳，錢大瑋，嚴(yán)輝，王漢卿，余建強(qiáng)，段金廒*

1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點(diǎn)研究室，江蘇 南京 210023；2.寧夏醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，寧夏 銀川 750004

茄科Solanaceae枸杞屬LyciumL.植物全世界約有80種，主要產(chǎn)于南美洲，少數(shù)種類分布于歐亞大陸溫帶[1]。具有藥用價值的種類有非洲枸杞L.afrumBoiv.ex Dunal、安納枸杞L.anatolicumA.Baytop et R.Mill、寧夏枸杞L.barbarumL.、黃果枸杞L.barbarumL.var.anranticarpumK.F.Ching、夜香樹枸杞L.cestroidesSchlechtd.、枸杞L.chinenseMill.、北方枸杞L.chinenseMill.var.potaninii(Pojark.)A.M.Lu、灰色枸杞L.cinereumThunb.(L.kranssiiDunal)、新疆枸杞L.dasystemumPojak.(毛蕊枸杞)、歐洲枸杞L.europaeumL.、黑果枸杞L.ruthenicumMurr.、肖氏枸杞L.shawiiRoemer et Schultes、截萼枸杞L.truncatumY.C.Wang、土庫曼枸杞L.turcomunicumTurez.、陰生枸杞L.umbrosumHumb.，Bonpl.et Kunth、云南枸杞L.yunnanenseKuang et A.M.Lu[2]等。枸杞屬植物在我國分布有7種2變種，分別為枸杞及其變種北方枸杞、寧夏枸杞及其變種黃果枸杞、黑果枸杞、截萼枸杞、新疆枸杞、柱筒枸杞、云南枸杞，其中除柱筒枸杞外，均有藥用記載[3]。寧夏枸杞在我國西北地區(qū)種植歷史可追溯至600余年前，尤以寧夏河套平原栽培歷史悠久[4]。其成熟干燥果實入藥稱枸杞子(Lycii Fructus)，已有2000余年的應(yīng)用歷史[5-6]，其味甘，性平，具有滋肝補(bǔ)腎、益精明目之功效。本草記載及現(xiàn)代研究表明，寧夏枸杞果、葉、花、根均具有較高的藥用和營養(yǎng)價值[7-8]。其中，枸杞和寧夏枸杞的干燥根皮入藥稱地骨皮(Lycii Cortex)，具有涼血除蒸、清肺降火之功效；枸杞葉片含有綠原酸、蘆丁等生物活性物質(zhì)，可作為功能性茶飲或膳食補(bǔ)充劑應(yīng)用[8-9]。黑果枸杞作為民族藥使用，也常作為保健食品應(yīng)用[10]。隨著人們保健意識的增強(qiáng)，枸杞屬植物的保健及藥用價值日益受到重視，加之枸杞屬植物多適宜于鹽堿地和退耕還林地種植，使其成為近年來我國西部地區(qū)的重要經(jīng)濟(jì)作物，甚至成為西部經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)脫貧扶困的支柱產(chǎn)業(yè)[11]。本文結(jié)合課題組枸杞研究進(jìn)展對該類群藥用植物資源系統(tǒng)利用現(xiàn)狀、潛在資源價值及其產(chǎn)業(yè)化前景等進(jìn)行了系統(tǒng)整理和構(gòu)建，目的是為枸杞屬藥用植物資源產(chǎn)業(yè)鏈延伸和價值提升提供借鑒。

1 果實(枸杞子)資源利用與產(chǎn)業(yè)化

1.1 以枸杞子為原料的藥物制劑開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化

枸杞子(Lycii Fructus)為寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果實，藥用歷史悠久，為藥食同源之品，具有“主五內(nèi)邪氣，熱中消渴，周痹”之功能[12]，凡肝腎不足和肺腎陰虛所致諸癥，均可應(yīng)用，為滋陰助陽、益精補(bǔ)血之良藥[13]?，F(xiàn)代藥理研究表明，枸杞子具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、降血糖、降血脂、降血壓、保護(hù)肝腎及生精細(xì)胞、保護(hù)神經(jīng)等生物活性[2，14]。枸杞子多糖類資源性物質(zhì)被證實為提高免疫活性和抗衰老的有效成分[2，15]。作為民間藥或民族藥使用的枸杞、黃果枸杞、新疆枸杞、北方枸杞和云南枸杞的果實，認(rèn)為其功效亦同寧夏枸杞。黑果枸杞的果實作為新疆、青海、甘肅、內(nèi)蒙古等地區(qū)民族藥使用，具有清肺熱、鎮(zhèn)咳、消炎、退熱之功效，用于哮喘性氣管炎、咳嗽、感冒發(fā)熱、牙齦出血、尿道結(jié)石、疥癬等[16]。土庫曼枸杞分布于中亞土庫曼、塔吉克、烏茲別克、高加索、伊朗、阿富汗，其果實也具有滋補(bǔ)肝腎、益精明目等功效。

除作為傳統(tǒng)藥材入藥外，枸杞子也是杞菊地黃丸、左歸丸、左歸飲等經(jīng)典方劑的主要組方藥物?！吨腥A人民共和國藥典》(《中國藥典》)2015年版一部收載以枸杞子為主要組方藥味的制劑70余種，其制劑名稱、藥用部位及資源性物質(zhì)、功效見表1。

表1 組方含枸杞子的方劑(藥物制劑)及其功效

續(xù)表1

1.2 以枸杞子為原料的保健食品開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化

隨著大健康產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，作為藥食同源之品的枸杞子被廣泛用于保健食品的開發(fā)。常見產(chǎn)品有枸杞保健膠囊、枸杞果酒、果醋，以及枸杞水晶糖、保鮮枸杞、枸杞精、枸杞露、枸杞膏等系列保健食品。枸杞中含有的多糖類物質(zhì)具有調(diào)節(jié)免疫、降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗疲勞等多重生物活性，為目前枸杞子深加工過程中資源化利用程度較高的資源性物質(zhì)。枸杞多糖粗提液可加工制成保健酒、口服液、飲料等。杞寶膠囊即以枸杞多糖為原料生產(chǎn)的具有提高人體免疫機(jī)能和抗衰老作用的保健食品。以枸杞多糖為主要活性成分的枸杞多糖口服液已獲保健食品批準(zhǔn)文號[17]。此外，枸杞多糖在中草藥發(fā)酵制備保健酒的應(yīng)用也備受關(guān)注[18]。枸杞子中含有的類胡蘿卜素類資源性物質(zhì)具有抗氧化、增強(qiáng)免疫力、保護(hù)視力等多重生物活性，也是一種重要的添加劑和天然色素，具有廣闊的市場利用前景。從枸杞子中提取制備的類胡蘿卜素部位中玉米黃素雙棕櫚酸酯的含量達(dá)30%，可用于制備預(yù)防白內(nèi)障發(fā)生、延緩和治療老年黃斑變性的藥物及保健食品。枸杞子中含有的以甜菜堿為代表的生物堿類資源性化學(xué)成分，在體內(nèi)可起到甲基供應(yīng)體的作用，可影響脂質(zhì)代謝而具有抗脂肪肝的作用。以枸杞子為主要原料開發(fā)形成的保健食品名稱及其功能見表2。

表2 組方含枸杞子的保健食品及其功能

1.3 枸杞子潛在資源價值挖掘與開發(fā)利用

化學(xué)研究表明，已從枸杞屬植物不同部位中分離鑒定的化學(xué)成分超過355種，分屬于苯丙素類、香豆素類、木脂素類、黃酮類、酰胺類、生物堿類、蒽醌類、有機(jī)酸類、萜類、類固醇、肽類及糖類[19]。枸杞果實中主要含有寡糖及雜多糖類、類胡蘿卜素類等色素類、含氮有機(jī)物、苯丙素類等，其中多糖為含量最為豐富的活性物質(zhì)，類胡蘿卜素類次之[20]。體內(nèi)外活性評價及臨床研究表明，枸杞多糖具有調(diào)節(jié)血壓及降血脂作用；純化的枸杞多糖在治療糖尿病及其相關(guān)疾病時具有潛在的輔助療效[21]。研究枸杞多糖對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)引起的帕金森小鼠模型病理癥狀及行為缺陷的影響顯示，經(jīng)過短期枸杞多糖治療后，模型小鼠的走動時間和距離明顯增加。研究結(jié)果尚表明，枸杞多糖通過激活磷酸酯酶與張力蛋白同系物/蛋白激酶B/雷帕霉素哺乳動物靶標(biāo)通路(PTEN/AKT/mTOR)有效抑制黑紋系統(tǒng)中α-突觸素的異常聚集，緩解MPTP引起的黑紋系統(tǒng)衰退。因此，枸杞多糖可能是治療帕金森病的候選藥物[22]。Hsu等[23]研究表明，枸杞子胡蘿卜素類提取物及其納米乳液均可有效抑制HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞增長，為枸杞子用于干預(yù)或抑制腫瘤提供了啟示。此外，枸杞子中的玉米黃素和玉米黃素雙棕櫚酸酯通過抑制肝星狀細(xì)胞(Ito cell)增殖、膠原合成和抑制庫普弗細(xì)胞(Kupffer cell)某些生化功能發(fā)揮保肝活性，可作為肝臟保護(hù)劑開發(fā)或肝纖維化逆轉(zhuǎn)修復(fù)的候選藥物[24]。Zhou等[25]從枸杞中分離出15個二咖啡亞精胺類成分，并借助轉(zhuǎn)基因阿爾茲海默癥(AD)果蠅模型評價其抗AD活性顯示，枸杞子中含有的二咖啡亞精胺衍生物均可不同程度地改善果蠅短時學(xué)習(xí)記憶能力，提示該類資源性物質(zhì)在抗衰老、神經(jīng)保護(hù)、抗阿爾茲海默癥和抗氧化等方面具有潛在的資源產(chǎn)業(yè)化價值。

2 枸杞葉(枝葉)資源利用與產(chǎn)業(yè)化

枸杞葉之名始見于《名醫(yī)別錄》，謂之枸杞“冬采根，春夏采葉，秋采莖實，陰干”，名天精草?？梢婅坭饺~自古藥用，具有補(bǔ)虛益精、清熱解毒、止渴、祛風(fēng)濕、明目之功。用于虛勞發(fā)熱、煩渴、目赤腫痛、翳障夜盲、崩漏、帶下病、熱毒瘡腫。寧夏枸杞、黃果枸杞、云南枸杞的葉也在不同地區(qū)作為藥用或茶用資源。非洲枸杞為非洲和西亞藥用植物，葉用作消散劑、康復(fù)藥。安納枸杞為土耳其民族藥，烤枝外用于皮膚病、紅腫、變態(tài)過敏。夜香樹枸杞為阿根廷藥用植物，葉用于疼痛、耳痛、黏膜炎、胃病。歐洲枸杞產(chǎn)于歐洲、地中海及亞洲西部，為巴勒斯坦地區(qū)民族藥，葉外用治皮膚感染、牙痛、洗眼[2，26]?，F(xiàn)代研究表明，枸杞葉含有豐富的營養(yǎng)成分和活性物質(zhì)，具有降血壓、降血脂、降血糖、預(yù)防心血管疾病、預(yù)防白內(nèi)障、清除自由基、抗氧化、抗疲勞、抗癌、抗衰老、耐缺氧等功能[27]，是重要的食品配料、添加劑來源，在食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域具有巨大的開發(fā)潛力和廣闊的市場前景。以枸杞嫩葉為原料可制作具有降血壓、降血糖、降血脂以及耐缺氧功能的枸杞葉保健茶，也可作為時鮮蔬菜食用。以枸杞葉為原料開發(fā)的產(chǎn)品見表3。

表3 以枸杞葉為原料開發(fā)的系列產(chǎn)品

枸杞葉中富含多酚類成分，采用鏈脲菌素?zé)燉０氛T導(dǎo)的糖尿病大鼠模型評價枸杞葉中富含多酚的乙酸乙酯部位調(diào)節(jié)血壓和血糖作用，結(jié)果表明可能是枸杞葉中的酚類物質(zhì)通過氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)發(fā)揮抗高血壓、抗高血脂作用[28-29]。提示枸杞葉可作為抗高血壓、高血脂藥物的資源性原料。通過研究枸杞葉提取物對糖尿病腎病大鼠的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)枸杞葉提取物可作為潛在的抑制腎氧化應(yīng)激和抗炎作用藥物。枸杞葉中提取的高礦質(zhì)多糖通過改變分子構(gòu)象、上調(diào)礦物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)提高內(nèi)源性鈣的生物利用度[30]，可作為促進(jìn)鈣吸收產(chǎn)品開發(fā)的備選材料。枸杞葉中富含類胡蘿卜素和甜菜堿等資源性物質(zhì)，且含有多種有益微量元素，可開發(fā)為保健食品，也可作為提取天然甜菜堿的新資源原料。枸杞葉含有紫羅蘭酮、大馬酮等前體致香物質(zhì)，可考慮開發(fā)成天然食品香精、香料。枸杞葉可促進(jìn)小球菌、乳酸菌等益生菌的生長，在乳制品中添加枸杞葉提取物可提高酸奶酪的抗氧化活性，提示枸杞葉及其所含資源性物質(zhì)在乳制品發(fā)酵工業(yè)中也具有一定的應(yīng)用前景[31]。

3 根皮(地骨皮)資源利用與產(chǎn)業(yè)化

《名醫(yī)別錄》枸杞項下記載：“根大寒，主治風(fēng)濕，下胸脅氣，客熱頭痛，補(bǔ)內(nèi)傷，大勞，噓吸，堅筋骨，強(qiáng)陰，利大小腸。久服耐寒暑”。地骨皮之名始見于唐代《外臺秘要》的山瘴瘧方[32]，常用于陰虛潮熱、骨蒸盜汗、肺熱咳嗽、咯血、衄血等證的治療；為地骨皮散、瀉白散、枸杞散等經(jīng)典名方的主要組成藥物。北方枸杞、黃果枸杞、截萼枸杞、云南枸杞的根皮在不同地區(qū)或民族藥應(yīng)用，功效同地骨皮?；疑坭綖槟戏恰⒉┐耐呒{藥用植物，根口服治胃痛，抽煙治療頭痛。肖氏枸杞為索馬里、以色列藥用植物，根煎劑口服治療感冒，直接置患處治療牙痛[26]?，F(xiàn)代研究顯示，地骨皮具有調(diào)節(jié)血壓、血糖、血脂以及解熱等作用[33]。地骨皮為現(xiàn)代成方制劑十味降糖顆粒、地骨降糖膠囊、養(yǎng)血退熱丸等的主要組成藥物。除藥用外，地骨皮多用于輔助降血糖保健食品的開發(fā)。以地骨皮為主要原料制成的地骨皮露具有涼營血、解肌熱的功能，常用于體虛骨蒸、虛熱口渴等證的治療。以地骨皮為主要原料開發(fā)的產(chǎn)品見表4。

表4 以地骨皮為原料開發(fā)的系列產(chǎn)品

地骨皮中含有生物堿類、酰胺類、有機(jī)酸類、黃酮類等多種類型的資源性物質(zhì)。枸杞根皮中的酚酸類為抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞核因子酉乙蛋白(NF-κB)的主要成分，脂肪酸類為作用于過氧化物酶增殖受體γ(PPARγ)活性的主要成分[34]。枸杞根皮中分離的糖苷類及木脂素酰胺類能夠降低總膽固醇含量，發(fā)揮調(diào)節(jié)高血脂作用，表明該類物質(zhì)具有研發(fā)為抗高血脂及其相關(guān)疾病藥物的潛力[35-36]。尚有報道，枸杞根皮提取物乙酸乙酯萃取部位可通過抗氧化、抗炎、抑制胃酸分泌和抗細(xì)胞凋亡起到胃保護(hù)作用，具有開發(fā)為相關(guān)藥物及保健品的資源化潛力[37]。

4 枸杞種子(枸杞籽)資源利用與產(chǎn)業(yè)化

枸杞籽富含脂肪油，可采取壓榨法、有機(jī)溶劑浸出法、超臨界CO2萃取法等方法制備枸杞籽油。枸杞籽油富含亞油酸、油酸、亞麻酸等不飽和脂肪酸，并含有銅、錳、鋅多種微量元素和生物活性物質(zhì)表皮生長因子、SOD等，具有豐富的營養(yǎng)保健作用；尚具有降低血管膽固醇、防止動脈粥樣硬化、增強(qiáng)視力、防止青光眼等生物活性，對預(yù)防及輔助治療肥胖癥、糖尿病、高血壓等有一定藥用開發(fā)價值[38]。同時對嬰兒大腦和幼兒心臟發(fā)育及組織細(xì)胞生長發(fā)育有益。目前，枸杞籽油已廣泛用于醫(yī)藥和保健產(chǎn)品的開發(fā)[39-40]。以枸杞籽為原料提取制備的枸杞籽油及其軟膠囊制劑具有輔助降血脂作用。

此外，還有專利報道從枸杞籽及其提取枸杞籽油后的殘渣中提取α-葡萄糖苷酶活性抑制劑，其提取方法：枸杞籽及其提取枸杞籽油后的殘渣經(jīng)甲醇超聲提取3次，合并提取液，減壓干燥得甲醇總提取物，將甲醇總提取物加水溶解后，分別用等體積的正己烷、乙酸乙酯萃取3次，減壓回收溶劑，得正己烷提取物、乙酸乙酯提取物；剩余的水層經(jīng)大孔樹脂柱處理，甲醇洗脫，得甲醇洗脫物、水洗脫物，采取α-葡萄糖苷酶活性體系追蹤，發(fā)現(xiàn)正己烷提取物、乙酸乙酯提取物、甲醇洗脫物均表現(xiàn)出一定的α-葡萄糖苷酶抑制活性，將上述3種提取物經(jīng)硅膠柱色譜、ODS柱色譜以及高效液相制備色譜分離得到具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化學(xué)組分，可用于糖尿病治療藥物及保健食品的開發(fā)[41]。以枸杞籽為主要原料開發(fā)的產(chǎn)品見表5。

表5 以枸杞籽為原料開發(fā)的系列產(chǎn)品

5 枸杞屬藥用植物資源利用價值挖掘與開發(fā)利用

5.1 枸杞果柄的資源價值挖掘與開發(fā)利用

枸杞果柄中含有多種生物活性成分，尤其是所含的甜菜堿和鋅、釩等元素含量比枸杞果實還高，可作為一種良好的保健食品或提取天然甜菜堿的新原料[42]。枸杞柄粉碎成1000～2000目的超細(xì)粉，可作為食品膳食纖維添加劑，也可以制成袋裝茶飲用。枸杞果柄中所含的葉綠素類資源性化學(xué)成分有助于肝臟的解毒，同時還可改善肝功能，對人胃腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞均有明顯的抑制作用；一定劑量枸杞果柄水煎劑有明顯降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的作用；枸杞果柄中的黃酮類資源性化學(xué)成分對DPPH自由基有較好的清除作用。因此，枸杞果柄有望開發(fā)為新資源原料。

5.2 枸杞子深加工產(chǎn)業(yè)化過程副產(chǎn)物的資源價值挖掘與開發(fā)利用

枸杞子在以水提取制備枸杞多糖、以及榨取枸杞鮮汁用于食品加工過程中產(chǎn)生大量枸杞子皮渣資源，除少量經(jīng)水漂選后用以制備枸杞籽(枸杞種子)或作動物飼料外，多被廢棄[42]。研究顯示，提取多糖或榨汁產(chǎn)生的枸杞子皮渣富含紅色素類資源性化學(xué)成分，主要由類胡蘿卜素及其他有色物質(zhì)組成。其中類胡蘿卜素類色素物質(zhì)主要由β-胡蘿卜素、玉米黃素、β-隱黃素及其脂肪酸酯等資源性化學(xué)成分組成，其含量可達(dá)2.44 mg·g-1。該類色素色澤紅艷，且具有抗氧化、抗衰老、增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、視覺保護(hù)等多重生物活性，常用于食品、化妝品和醫(yī)藥產(chǎn)品，市場前景廣闊。從枸杞子皮渣中提取類胡蘿卜素等色素類物質(zhì)的制備流程：取枸杞子皮渣，去籽后干燥、粉碎，以石油醚復(fù)合溶劑[石油醚-三氯甲烷(1∶1)為萃取劑，采用超聲波熱回流提取技術(shù)，超聲波提取功率160 W，料液比1∶8，提取溫度55 ℃，提取40 min，提取2次，提取液經(jīng)真空濃縮回收溶劑，得棕紅色枸杞色素浸膏。

枸杞屬藥用植物約16種，其中以果實入藥的有8種，分別為寧夏枸杞、黃果枸杞、枸杞、北方枸杞、新疆枸杞、黑果枸杞、截萼枸杞、土庫曼枸杞和云南枸杞。以中藥枸杞子入藥的法定品種僅有寧夏枸杞1種，其余均作為民族藥或地方用藥；以枝葉入藥的有11種，均作為民族藥或地方習(xí)用品入藥；以根入藥的有9種，其中以中藥地骨皮入藥的僅有枸杞及寧夏枸杞2種，且市場商品地骨皮藥材大多來源于枸杞L.chinenseMill.根皮，其余均作為民族藥或地方習(xí)用品入藥；枸杞種子及果柄雖有相關(guān)的生物活性成分報道，但并未正式收入任何藥材標(biāo)準(zhǔn)中。因此，基于中藥資源化學(xué)與資源循環(huán)經(jīng)濟(jì)學(xué)理論，對枸杞屬植物資源利用過程中產(chǎn)生的非藥用部位、深加工過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物及下腳料進(jìn)行回收利用，延伸枸杞資源產(chǎn)業(yè)鏈，有效提升資源利用效率和效益，逐步實現(xiàn)資源節(jié)約、環(huán)境友好和綠色發(fā)展的可持續(xù)積極發(fā)展模式和生產(chǎn)方式。