乳腺癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的研究進(jìn)展

張搖 綜述 馬力 審校

乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其主要轉(zhuǎn)移途徑為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。乳腺癌手術(shù)中的腋窩淋巴結(jié)處理以腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）為主，易導(dǎo)致術(shù)后患側(cè)上肢淋巴水腫、活動(dòng)障礙、感覺異常、臂叢神經(jīng)損傷等并發(fā)癥［1］，且對(duì)于無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者ALND 并未帶來任何益處。自前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph nodebopsy，SLNB）提出其已取代ALND，成為早期乳腺癌患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）提高了乳腺癌的手術(shù)切除率，增加了保乳率，同時(shí)可獲得藥效的評(píng)價(jià)，其臨床療效可能成為預(yù)測治療結(jié)果、指導(dǎo)綜合治療方案的制定以及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)［2］。隨著乳腺癌治療手段的提高以及對(duì)SLNB研究的不斷深入，提出不僅前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陰性的早期乳腺癌患者不必行ALND，NAC后的患者是否也可根據(jù)SLNB結(jié)果避免行ALND的新問題。本文將對(duì)NAC 后解決SLNB 檢出率低和假陰性率高的方法以及處理腋窩淋巴結(jié)等方面進(jìn)行綜述。

1 NAC后SLNB的可行性

1.1 NAC后SLNB的檢出率及假陰性率

目前，由于NAC后SLN的檢出率較低且假陰性率較高，其可行性仍存在爭議。造成NAC后SLNB檢出率降低的原因可能是NAC影響正常的淋巴回流途徑，破壞淋巴網(wǎng)結(jié)構(gòu)使淋巴結(jié)纖維化；或是腫瘤細(xì)胞阻塞淋巴通道，影響染料或放射性核素的引流［3］。而假陰性率增高的原因可能包括：SLNB檢出率降低導(dǎo)致手術(shù)難度增加，無法找到真正的前哨淋巴結(jié)［4］；腋窩淋巴結(jié)的退縮模式可能是按轉(zhuǎn)移順序進(jìn)行，即化療后首先出現(xiàn)前哨淋巴結(jié)病理緩解，而其遠(yuǎn)處的非前哨淋巴結(jié)并未達(dá)到緩解，從而導(dǎo)致檢出前哨淋巴結(jié)陰性而腋窩其他淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的情況。在ACOSOGZ1071［4］、SENTINA［5］和SNFNAC［6］臨床試驗(yàn)中，NAC后SLNB的檢出率和假陰性率分別為92.7%、80.1%、82.2%和12.6%、14.2%、13.3%，未達(dá)到理想的目標(biāo)值。因此為保證NAC后SLNB實(shí)施的準(zhǔn)確性和安全性，必須同時(shí)解決檢出率低和假陰性率高問題。

1.2 提高SLN檢出率的方法

ACOSOGZ1071［7］臨床試驗(yàn)研究了乳腺癌患者NAC后SLN檢出率的影響因素，結(jié)果顯示在評(píng)估的因素中，示蹤技術(shù)是影響SLN準(zhǔn)確檢出的唯一因素；而患者因素（年齡、體質(zhì)量指數(shù)）、腫瘤因素（臨床T或N分期）、化療的淋巴結(jié)病理反應(yīng)、示蹤劑注射部位和化療時(shí)間長短均對(duì)SLN檢出率無明顯影響。使用雙示蹤劑的檢出率為93.8%，使用單示蹤劑時(shí)檢出率僅為88.9%，其中單獨(dú)使用藍(lán)色染料時(shí)SLN檢出率最低（78.6%）。因此雙示蹤劑（藍(lán)染料和放射性核素）的使用對(duì)于確保在NAC后成功檢出SLN非常重要。

1.3 降低假陰性率的方法

ACOSOGZ1071［4，8］研究結(jié)果顯示，隨著檢出SLN數(shù)目的增加，假陰性率隨之下降，檢出1 枚時(shí)假陰性率為31.5%，檢出2 枚時(shí)為21.1%，檢出2 枚以上時(shí)降至10%以下；當(dāng)采用聯(lián)合示蹤方法時(shí)，SLNB假陰性率低于單用放射性核素/藍(lán)色染料（10.8%vs.20.0%/22.2%），其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SENTINA［5］和SNFNAC［6］研究也觀察到相似的結(jié)果（表1）。NSABP-B32［9］的研究結(jié)果亦顯示：在未行NAC 的SLNB 中，隨著SLN 檢出數(shù)的增加，假陰性率也隨之下降，當(dāng)SLN 為2 枚時(shí)假陰性率為10%，提示是否行NAC 不一定影響SLN 檢出的枚數(shù)。為保證安全實(shí)施NAC 后的SLNB，必須采用雙示蹤法（藍(lán)色染料和放射性核素），且同時(shí)要求至少檢出3枚SLN，為進(jìn)一步降低假陰性率，還可在經(jīng)穿刺活檢證實(shí)為陽性淋巴結(jié)中放置標(biāo)記夾或放射性粒子，并在后續(xù)SLNB中將標(biāo)記淋巴結(jié)切除送檢。

表1 SLN檢出數(shù)目及示蹤方法對(duì)假陰性率的影響

ACOSOG-Z1071［4］研究在患者淋巴結(jié)中放置標(biāo)記夾對(duì)假陰性率影響的結(jié)果顯示，當(dāng)標(biāo)記夾位于SLN時(shí)假陰性率為6.8%，當(dāng)標(biāo)記夾位于ALND 標(biāo)本時(shí)假陰性率為19.0%，而未放置標(biāo)記夾或在術(shù)中未找到標(biāo)記夾的患者的假陰性率分別為13.4%和14.3%。Donker 等［10］研究中使用I125標(biāo)記100 例患者的陽性腋窩淋巴結(jié)，NAC 后使用γ-檢測探針選擇性地去除標(biāo)記的淋巴結(jié)并隨后行ALND，結(jié)果顯示SLNB 的檢出率為97%、假陰性率為7%。Caudle等［11］對(duì)此也進(jìn)行了相似研究，結(jié)果表明標(biāo)記并選擇性去除轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可降低假陰性率（圖1）。

SNFNAC［6］研究NAC 后對(duì)SLNB 假陰性率的影響，共納入153 例患者，采用免疫組織化學(xué)法檢測發(fā)現(xiàn)，任何大小的SLN 轉(zhuǎn)移，包括孤立的腫瘤細(xì)胞定義為陽性，假陰性率為8.4%；如將孤立的腫瘤細(xì)胞定義為陰性，假陰性率增加至13.3%。因此采用免疫組織化學(xué)法對(duì)SLN評(píng)估也是降低假陰性率的方法。

圖1 前哨淋巴結(jié)及選擇性標(biāo)記的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的標(biāo)記夾和粒子

2 腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌NAC后的處理

Geng等［12］對(duì)SLNB在腋窩淋巴結(jié)陰性（cN0）乳腺癌患者行NAC后的可行性和準(zhǔn)確性進(jìn)行Meta分析，共納入16項(xiàng)研究，結(jié)果顯示SLNB的檢出率為96%，假陰性率為6%。Hunt等［3］對(duì)3 746例cN0乳腺癌T1～T3期患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，NAC組和初診手術(shù)組的SLNB檢出率分別為97.4%、98.7%（P=0.017），假陰性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.9%vs.4.1%，P=0.39），該研究組間的局部區(qū)域復(fù)發(fā)、無病或總生存率亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究亞組分析顯示，NAC組SLN陽性率低于初診手術(shù)組。GANEA 2臨床試驗(yàn)的3年隨訪結(jié)果顯示，NAC后只行SLNB的cN0組的總生存達(dá)到97.2%［13］。在cN0乳腺癌中，NAC后SLNB與初診手術(shù)的淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確性一致，檢出率和假陰性率無顯著性差異，且NAC后可降低ALND率。

3 腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌NAC后的處理

3.1 腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌NAC后SLNB的可行性

ACOSOG-Z1071［4］、SENTINA［5］、SNFNAC［6］和GANEA2［13］臨床試驗(yàn)顯示，腋窩淋巴結(jié)陽性（cN+）乳腺癌NAC 后行SLNB，當(dāng)使用雙示蹤劑且SLN≥3 枚時(shí)，假陰性率可降至10%以下。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌NAC 后cN0 患者SLNB 的隨訪結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間為61 個(gè)月，5年總生存率為90.7%，其中NAC 前cN0患者為93.3%、cN1～N2患者為86.3%（P=0.12），且僅有1 例腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)［14］。以上顯示SLN 陰性為良好預(yù)后的重要預(yù)測因子，SLN狀態(tài)可準(zhǔn)確反映腋窩狀態(tài)。在臨床工作中，已認(rèn)為cN0 乳腺癌NAC 后可行SLNB，而NSABP B-18［15］臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于初診cN0乳腺癌患者，實(shí)際上有相當(dāng)大比例為pN1甚至為pN2?？傊?，對(duì)于早期患者，NAC后滿足cN0、使用雙示蹤劑（藍(lán)染料和放射性核素）、SLN≥3 枚時(shí)SLNB是安全可行的。

GANEA2［13］臨床試驗(yàn)中的多變量分析顯示，對(duì)于NAC 后SLN陰性患者，若無脈管瘤栓、殘余腫瘤大?。? mm，SLN檢出數(shù)不影響ALND 率（均為3.7%）。因此，對(duì)于NAC 后SLN 陰性、無脈管瘤栓、殘余腫瘤大?。? mm患者可考慮免除ALND。

3.2 分子分型與腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解的關(guān)系

MSKCC［16］臨床試驗(yàn)的分層分析顯示，在HR 陽性/HER-2 陰性、HER-2 陽性和三陰性乳腺癌組中，腋窩淋巴結(jié)的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率分別為21%、97%和47%，ACOSOGZ1071［7］臨床試驗(yàn)中則分別為21%、65%和49%。以上結(jié)果顯示，HER-2 陽性組的pCR 率明顯高于其他兩組，這可能得益于抗HER-2 治療。而在HR 陽性/HER-2陰性組中發(fā)現(xiàn)，患者pCR率均為21%，低于其他亞組，但卻代表較大比例的患者。為進(jìn)一步明確HR 陽性/HER-2 陰性患者的病理特征對(duì)pCR 率的影響，Petruolo等［17］進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分級(jí)和PR 陰性均與淋巴結(jié)pCR 具有顯著性相關(guān)，PR 陰性/高分級(jí)組的淋巴結(jié)pCR率最高（35%）；PR陽性組和PR 陰性/低分級(jí)組的淋巴結(jié)pCR 率均＜15%。Gianni等［18］研究發(fā)現(xiàn)，21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與淋巴結(jié)pCR 呈正相關(guān)，即復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大患者更易從化療中獲益。

4 NAC后ALND有爭議的適應(yīng)癥

Mamtani等［16］對(duì)128例病理證實(shí)為N2～3期乳腺癌患者，NAC 后行SLNB 可行性的研究顯示，48%患者可避免行ALND。提示對(duì)以下SLNB有爭議的適應(yīng)癥可能比較寬泛。

4.1 NAC后腋下可觸及淋巴結(jié)

SNFNAC［6］和MSKCC［16］臨床試驗(yàn)顯示，查體的陽性預(yù)測值分別為89%（17/19）和78%（18/23）。提示NAC 后可觸及的腫大淋巴結(jié)不一定均為陽性，在臨床工作中，若僅依據(jù)查體進(jìn)行手術(shù)，可能會(huì)造成不必要的ALND。若原發(fā)病灶化療反應(yīng)較差的患者可行ALND，否則可行針吸活檢或SLNB，根據(jù)結(jié)果決定腋窩手術(shù)方式。

4.2 影像學(xué)提示腋窩淋巴結(jié)陽性

一項(xiàng)有關(guān)MRI在預(yù)測NAC后乳腺癌原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)的pCR 可靠性研究顯示，47 例化療前后均考慮淋巴結(jié)陽性的患者中，20例（43%）腋窩淋巴結(jié)達(dá)到pCR［19］。SNFNAC［6］臨床試驗(yàn)顯示，腋窩超聲的陽性預(yù)測值僅為81%，與ACOSOG-Z1071［5］臨床試驗(yàn)的結(jié)果類似，若完全依據(jù)影像學(xué)檢查，約28%患者將行不必要的ALND。因此NAC 后僅依據(jù)影像學(xué)檢查評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是不可靠的。

4.3 SLN存在微小轉(zhuǎn)移病灶

在未行NAC 的乳腺癌手術(shù)中，SLN 轉(zhuǎn)移病灶大小為非SLN（non-sentinel lymph node，NSLN）轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因子。Moo等［20］研究發(fā)現(xiàn)，NAC后SLN中孤立腫瘤細(xì)胞（isolatedtumor cells，ITCs）和微轉(zhuǎn)移患者NSLN陽性率分別為17%和64%，遠(yuǎn)高于初診手術(shù)中ITCs的12%和微轉(zhuǎn)移的20%；相比之下，SLN微轉(zhuǎn)移與宏轉(zhuǎn)移患者的腫瘤負(fù)荷相似，NSLN 轉(zhuǎn)移率分別為64%和62%，未得出SLN轉(zhuǎn)移病灶大小與NSLN受累之間的相關(guān)性；術(shù)中冰凍的假陰性率為6.2%，其中76%假陰性病例存在微轉(zhuǎn)移或ITCs。因此，ALND 仍是NAC 后前哨淋巴結(jié)陽性的治療標(biāo)準(zhǔn)，即使只有ITCs存在。

4.4 局部晚期乳腺癌

Hidar 等［21］評(píng)估了20 例炎性乳腺癌患者NAC 后SLNB 的可行性，檢出率為80%、假陰性率為18%，與Stearns等［22］研究結(jié)果相似。ACOSOG-Z1071［4］和SNFNAC［6］臨床試驗(yàn)顯示，cN2患者均無假陰性率，但入組病例數(shù)較少，分別為38、10例。MSKCC［16］臨床試驗(yàn)比較局部晚期與非局部晚期乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)pCR率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（45%vs.50%，P=0.5）。目前，因局部晚期乳腺癌患者NAC后SLNB樣本量較少，導(dǎo)致研究結(jié)果各異，可行性存在爭議，在實(shí)踐應(yīng)用中應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

5 結(jié)語

隨著乳腺癌診療水平的發(fā)展，治療目標(biāo)應(yīng)在不影響總生存的前提下，減小手術(shù)范圍，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，避免過度治療，提高患者生存質(zhì)量。今后有必要繼續(xù)開展研究，評(píng)估局部晚期乳腺癌患者NAC后行SLNB的可行性。