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      182例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征和預(yù)后分析*

      2019-02-21 05:51:50姜雅慧張靖宜郭玉虹羅燁丁婷婷孫燕
      中國腫瘤臨床 2019年21期
      關(guān)鍵詞:腫物內(nèi)分泌胰腺

      姜雅慧 張靖宜 郭玉虹 羅燁 丁婷婷 孫燕

      神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤,以胃腸胰多見,消化系統(tǒng)腫瘤世界衛(wèi)生組織(WHO)分類2019版更新的消化系統(tǒng)NEN分類標準與內(nèi)分泌器官腫瘤WHO分類2017版中胰腺NEN分類標準一致。本研究收集并復(fù)核了182例胰腺NEN的臨床病理資料和隨訪數(shù)據(jù),依據(jù)新版WHO分類進行分析,旨在探討我國胰腺NEN的臨床病理特征及其與患者生存相關(guān)的因素。

      1 材料與方法

      1.1 病例收集

      回顧性分析2011年1月至2018年12月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院手術(shù)切除和活檢(切檢、穿刺)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,PanNENs)病例182例,收集患者的臨床病理及隨訪信息。隨訪方式為電話或門診隨訪,隨訪時間截至2019年5月。39例患者失訪,失訪率為21.4%,失訪者的隨訪時間或截至最后醫(yī)療記錄時間,術(shù)后無任何醫(yī)療記錄者則截至2019年5月。

      1.2 方法

      1.2.1 免疫組織化學(xué)染色 每例腫瘤組織經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋,均進行Syn、CgA及Ki-67免疫組織化學(xué)染色,并根據(jù)鑒別診斷的需求補充其他指標的免疫組織化學(xué)染色。所有石蠟標本制成4 μm切片后常規(guī)脫蠟,枸櫞酸鈉抗原修復(fù),加入3%過氧化氫封閉10 min后按照說明書常規(guī)進行免疫組織化學(xué)染色。

      1.2.2 分類 根據(jù)消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類第五版(2019版)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標準[1],將PanNENs分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)G1、NET G2、NET G3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm,MiNEN)。

      1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

      采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正法或Fisher's確切概率法。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法,多因素生存分析采用Cox回歸。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 病例的WHO分類

      在收集的182例病例中,142例為手術(shù)切除標本,40例為活檢標本(包含轉(zhuǎn)移灶標本25例,根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)診斷為胰腺原發(fā))。其中,78 例(42.9%)為NET G1,82 例(45.1%)為NET G2,5 例(2.7%)為NET G3,15 例(8.2%)為NEC,2 例(1.1%)為MiNEN。全部病例的臨床病理資料見表1。

      全部病例隨訪時間1~97 個月,平均37.4 個月。2例既往有腎透明細胞癌,1例有乳腺浸潤性導(dǎo)管癌,5 例手術(shù)時同時伴有其他惡性腫瘤(2 例伴胰腺導(dǎo)管腺癌,1例伴腎透明細胞癌,1例伴胃印戒細胞癌,1例伴胃黏膜內(nèi)低分化腺癌),2 例出現(xiàn)非腫瘤相關(guān)性死亡,此10例均不納入生存分析。在隨訪過程中,54例(31.4%)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,無病進展生存期(progression-free survival,PFS)為1~97(33.0±25.4)個月,中位PFS為29個月。截至隨訪結(jié)束,34例(19.8%)出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡,總體生存期(overall survival,OS)為1~97(37.7±25.0)個月,中位OS 為35 個月。單因素生存分析顯示,2019 版WHO 分類與PanNENs 的OS和PFS顯著相關(guān)(均P<0.001,圖1)。

      2.2 78例PanNET G1的臨床病理和預(yù)后分析

      78例PanNET G1中,手術(shù)標本65例、活檢標本13例。65例手術(shù)標本中,27例(41.5%)位于胰頭頸、38例(58.5%)位于胰體尾;Whipple手術(shù)16例(24.6%)、胰體尾(+脾)切除34例(52.3%)、胰腺中段切除5例(7.7%)、胰腺部分切除1 例(1.5%)、單純胰腺腫物切除9 例(13.9%)?;颊吣信壤秊?:2.4,平均年齡(52.0±13.2)歲。腫物最大徑(4.2±3.2)cm,Ki-67<1%、1%、2%分別為21例(32.3%)、25例(38.5%)、19例(29.2%)。5例累犯了周圍器官。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例、肝轉(zhuǎn)移1例(圖2)。依據(jù)AJCC第8版分期標準[2],Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為13例(20%)、46例(70.8%)、5例(7.7%)、1例(1.5%)。術(shù)后除1例因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脾靜脈瘤栓給予善龍治療、1例因影像學(xué)累及周圍血管臟器給予依托泊苷+順鉑(etoposide-cisplatinum,EP)化療、肝轉(zhuǎn)移者轉(zhuǎn)移灶切除及術(shù)中射頻外,其余患者未進行進一步治療。隨訪過程中,8例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,其中1例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后分級由G1(原發(fā)灶的Ki-67為2%)變?yōu)镚2(肝轉(zhuǎn)移灶的Ki-67為18%)。肝轉(zhuǎn)移者予以射頻消融、動脈化療栓塞、氬氮冷凍治療及EP化療,復(fù)發(fā)者未繼續(xù)治療。隨訪結(jié)束時,5例死亡(包括診斷時即肝轉(zhuǎn)移例,其余4例術(shù)后均轉(zhuǎn)移)。13例活檢標本中,2例胰腺腫物切檢、5例胰腺穿刺、5例肝轉(zhuǎn)移灶穿刺、1例門腔靜脈間腫物切檢。初診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者2例、遠處轉(zhuǎn)移者8例(肝、腹膜、腹腔),治療包括善龍、舒尼替尼、依維莫司,肝動脈栓塞、伊力替康+順鉑等。隨訪過程中,4例發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶;隨訪結(jié)束時,3例死亡(均轉(zhuǎn)移)。

      圖1 WHO消化系統(tǒng)腫瘤2019版神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類與172例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生存曲線

      除去7 例不納入生存分析的病例,71 例PanNET G1患者的隨訪時間為3~97個月。單因素生存分析顯示,較差的OS 與未予手術(shù)切除(P=0.004)、侵犯周圍器官(P=0.009)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.003)、遠處轉(zhuǎn)移(P<0.001)、進展期(P<0.001)有關(guān)。多因素分析顯示,診斷時為進展期(Ⅲ/Ⅳ期)是OS較差的獨立預(yù)后因素(P=0.002,HR=12.472,95%CI:2.511~61.944)。單因素生存分析顯示,較差的PFS 與未予手術(shù)切除(P=0.014)、侵犯周圍器官(P<0.001)、遠處轉(zhuǎn)移(P=0.015)、進展期(P<0.001)、腫物最大直徑>4 cm(P=0.001)有關(guān)。多因素生存分析顯示,診斷時為進展期是PFS 較差的獨立預(yù)后因素(HR=10.562,95%CI:3.154~35.371,P<0.001)。

      2.3 82例PanNET G2的臨床病理和預(yù)后分析

      82 例PanNET G2 中,手術(shù)標本65 例、活檢標本17 例。65 例手術(shù)標本中,25 例(38.5%)位于胰頭頸、37 例(56.9%)位于胰體尾、3 例(4.6%)腫物多發(fā)。Whipple 手術(shù)20 例(30.7%)、胰體尾(+脾)切除38 例(58.5%)、Whipple+脾胰體尾切除2例(3.1%)、胰腺部分切除3 例(4.6%)、單純胰腺腫物切除2 例(3.1%)?;颊吣信壤秊?:1.1,平均年齡(49.6±11.3)歲。腫物最大徑(4.6±3.0)cm,平均Ki-67 指數(shù)為(6.7±4.9)%,10例侵犯周圍器官。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例、肝轉(zhuǎn)移6 例。AJCC 分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為7 例(10.8%)、41 例(63.1%)、11 例(16.9%)、6 例(9.2%)。發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的6 例患者,均進行了同期轉(zhuǎn)移灶切除,其中3例術(shù)后予以善龍、依維莫司及肝射頻治療。另外4例患者因Ki-67指數(shù)較高、術(shù)中見侵犯周圍器官或腫物多發(fā)予善龍或EP 方案治療,其余患者未進行進一步治療。隨訪過程中,13例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,給予氬氮冷凍、善龍、索坦、肝射頻、肽受體反射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)、替莫唑胺+氟尿嘧啶(5-FU)治療。隨訪結(jié)束時,4 例患者死亡(均轉(zhuǎn)移)。17例活檢標本中,5例胰腺穿刺、1例腹腔穿刺、1例腹膜后穿刺、9例肝臟穿刺和1例肝轉(zhuǎn)移灶切檢;初診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8 例、遠處轉(zhuǎn)移14例,給予善龍、舒尼替尼/依維莫司、索坦、替莫唑胺+卡培他濱(capecitabine-temozolomide,CAPTEM)、伊力替康+順鉑、EP、放療、肝動脈栓塞治療。隨訪過程中,10 例發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶;隨訪結(jié)束時,7 例死亡(均轉(zhuǎn)移)。

      除去3 例不納入生存分析的病例,79 例PanNET G2患者的隨訪時間為2~92個月。單因素生存分析顯示,較差的OS 與未行手術(shù)切除(P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.049)、遠處轉(zhuǎn)移(P=0.001)、進展期(P=0.002)有關(guān)。多因素生存分析顯示,手術(shù)切除是OS較好的獨立預(yù)后因素(P=0.001,HR=8.217,95%CI:2.381~28.362)。單因素生存分析顯示,較差的PFS與男性(P=0.024)、未行手術(shù)切除(P=0.002)、遠處轉(zhuǎn)移(P<0.001)、進展期(P<0.001)、神經(jīng)侵犯(P<0.001)有關(guān)。多因素生存分析顯示,診斷時即有遠處轉(zhuǎn)移是PFS 較差的獨立預(yù)后因素(HR=26.137,95%CI:7.250~94.223,P<0.001)。

      2.4 5例NET G3的臨床病理和預(yù)后分析

      5 例NET G3 中,包括手術(shù)標本2 例、活檢標本3例。隨訪時間12~55 個月。手術(shù)標本中,患者均為男性,平均年齡63.5 歲,腫物最大徑均為5 cm。1 例位于胰體,診斷時即有肝轉(zhuǎn)移(Ⅳ期),予以脾胰體尾+肝段切除,Ki-67為60%(圖3A~3E),術(shù)后1個月肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā),術(shù)后1年患者死亡。另1例手術(shù)切除的腫物位于胰頭,予以Whipple 手術(shù),Ki-67 為30%(圖3F~3I),病理分期Ⅱ期,術(shù)后予以EP 方案化療,半年后全身多處轉(zhuǎn)移,截至隨訪結(jié)束仍生存(OS為19個月)?;顧z標本中,2 例為肝轉(zhuǎn)移灶穿刺(Ki-67 分別為40%、30%),前者拒絕治療(OS為13個月),后者予以肝動脈栓塞+EP化療后出現(xiàn)腎上腺及腹腔轉(zhuǎn)移、死亡(OS 為17 個月);另外1 例因已侵犯十二指腸和腸系膜上靜脈、無手術(shù)指征、行胰腺腫物穿刺(Ki-67為30%),患者拒絕化療、失訪。

      由于病例數(shù)較少,單因素生存分析顯示,除Ki-67 指數(shù)與OS 相關(guān)外(≤45%vs.>45%、≤55%vs.>55%,均P=0.046),其他因素均無預(yù)后差異。

      2.5 15例NEC

      15 例NEC 中,手術(shù)標本8 例、活檢標本7 例。手術(shù)標本中,5例位于胰頭、行Whipple手術(shù),3例位于胰體尾,行脾胰體尾切除。患者男女比例為7:1,平均年齡(57.7±10.7)歲,腫物最大徑(4.7±3.9)cm。其中,3 例小細胞型(圖4A~4C)、5 例大細胞型(圖4D~4F),平均Ki-67 指數(shù)為(71.7±12.6)%,3 例侵犯了周圍器官。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4 例、遠處轉(zhuǎn)移2 例。AJCC 分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為2 例(25.0%)、3 例(37.5%)、1 例(12.5%)、2 例(25.0%)。術(shù)后治療多采用EP 方案,1 例行試驗性抗PD-1(特瑞普利)+索凡替尼。隨訪過程中,7 例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移;隨訪結(jié)束時,4 例死亡(均轉(zhuǎn)移)。7 例活檢標本中,2 例胰腺腫物穿刺、4例肝轉(zhuǎn)移灶穿刺、1例右腹股溝腫物切檢;3例為大細胞型,4 例為小細胞型;Ki-67 指數(shù)分別為70%(3例)、80%(3例)和90%(1例)。診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3 例、遠處轉(zhuǎn)移6 例。均進行了化療,方案包括EP、IP 方案(伊利替康+順鉑)、吉西他濱+奧沙利鉑。隨訪過程中,7 例均發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移;隨訪結(jié)束時,7 例患者均死亡。

      隨訪時間1~47 個月。為探索Ki-67 對NEC 預(yù)后的影響,分別以45%、55%、60%、70%為界值進行單因素生存分析,結(jié)果顯示Ki-67指數(shù)僅與PFS相關(guān)(≤70%vs.>70%,P=0.026),與OS 無關(guān)(均P<0.05)。神經(jīng)侵犯(P=0.014)與較差OS 相關(guān)。除了Ki-67指數(shù),與較差PFS相關(guān)的因素為女性患者(P=0.002)和腫物最大徑>4 cm(P=0.032)。

      2.6 2例MiNEN臨床病理和預(yù)后分析

      2例MiNEN均為手術(shù)切除標本,均位于胰頭,進行了Whipple手術(shù),病理類型均為混合性導(dǎo)管腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌。其中2例的兩種腫瘤成分不交織,導(dǎo)管腺癌成分為中分化,占腫瘤的40%、Ki-67為20%,神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為大細胞型、Ki-67 50%(圖5A~5D),予以EP治療,術(shù)后2個月肝轉(zhuǎn)移,術(shù)后12個月患者死亡。另1例的兩種腫瘤成分交織,包含黏液腺癌,Ki-67為70%(圖5E~5I),存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,進行術(shù)后輔助治療(吉西他濱+順鉑),術(shù)后9個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、14個月腹膜轉(zhuǎn)移,后將治療方案改為伊利替康+5-FU、EP、吉西他濱+卡培他濱,術(shù)后20個月患者死亡。

      2.7 不同WHO分級的PanNENs病例之間比較

      與NET G1 相比,PanNET G2 更多見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.002)和遠處轉(zhuǎn)移(P=0.035),AJCC 分期也較高(P=0.030)(表1)。單因素生存分析顯示(圖1),雖然兩者在OS 上無顯著性差異(P=0.207),但NET G2 的PFS更差(P=0.018)。另外,以5%、10%、15%作為Ki-67 界值對NET G1/G2 整體進行生存分析顯示,以10%和15%為界值時患者的PFS有顯著性差異(分別P=0.034,P=0.022),而單獨對NET G2 進行的Ki-67分層分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

      圖2 1例胰腺NETG1伴肝轉(zhuǎn)移病例的H&E及免疫組織化學(xué)染色

      圖3 2例胰腺NET G3病例的H&E及免疫組織化學(xué)染色

      圖4 2例胰腺NEC病例的H&E及免疫組織化學(xué)染色

      圖5 2例胰腺MiNEN的H&E及免疫組織化學(xué)染色圖像(2例均為胰腺導(dǎo)管腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌)

      與NET G1 和G2 相比,NET G3 男性患者更多見(P=0.029),其他臨床病理學(xué)參數(shù)無顯著性差異(表1)。生存分析顯示,NET G3 的OS(P=0.008)和PFS(P=0.001)均差于NET G1/G2。

      與NET G1和G2 相比,NEC 男性患者更多見(P=0.003)、年齡較大(>53歲vs.≤53歲,P=0.033)、易發(fā)生脈管侵犯(62.5%vs.18.2%,P=0.015)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(46.7%vs.10.6%,P<0.001)、遠處轉(zhuǎn)移(53.3%vs.18.1%,P=0.004)、分期也較高(P=0.010,表1)。生存分析顯示,NEC 患者的OS 和PFS 均差于NET G1/G2(均P<0.001)。

      雖然本研究中NET G3 病例較少,仍對NET G3和NEC 進行了比較分析。除NEC 的Ki-67 指數(shù)較高外(P<0.001),兩者在其他病理參數(shù)上無顯著性差異(表1)。生存分析顯示,NET G3 和NEC 患者的OS(P=0.123)和PFS(P=0.219)均無顯著性差異,但提示兩組病例預(yù)后較差的Ki-67 界值不同(NET G3 為45%,NEC為70%)。

      鑒于NET G3和NEC的診斷標準中Ki-67指數(shù)均為>20%,將兩者作為一個整體(NEN G3),分別以45%、55%、60%、70%作為Ki-67界值進行生存分析,結(jié)果顯示,Ki-67>45%(P=0.033)、Ki-67>55%(P=0.033)與患者較差的OS 相關(guān),Ki-67>70%與較差的PFS 有關(guān)(P=0.035)。與NET G1/G2 相比,NEN G3 男性患者多見、年齡較大(>53 歲vs.≤53 歲,P=0.045)、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(35.0%vs.10.6%,P=0.007)、遠處轉(zhuǎn)移(55.0%vs.18.1%,P=0.001)、分期較高(P=0.002,表1)、OS和PFS均較差(均P>0.001)。

      與NET 相比,NEC/MiNEN 男性患者更多見(P=0.002)、年齡較大(>53歲vs.≤53歲,P=0.015),易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(47.1%vs.10.3%,P<0.001)、遠處轉(zhuǎn)移(47.1%vs.19.4%,P=0.021),神經(jīng)侵犯(40.0%vs.8.3%,P=0.009)、脈管侵犯(60.0%vs.19.1%,P=0.009)、分期較高(P=0.026,表1),且患者的OS 和PFS 均較差(均P<0.001)。

      3 討論

      WHO 消化系統(tǒng)腫瘤2010 版胃腸胰NEN 分類標準實行后,有研究結(jié)果顯示一部分“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”的分化較好(細胞呈器官樣排列,細胞與細胞核的異型性小);并且與分化差的NEC 相比,分化好者對生長抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)[2-3],對化療藥物的反應(yīng)不同[3-5],腫瘤的生物學(xué)行為較好[3-4,6],并且在分子機制上也有明顯的差異[7-11]。WHO 內(nèi)分泌腫瘤2017 版將Ki-67>20%和(或)核分裂象>20個/10 HPF的分化好的胰腺NEN歸入NET G3,從而與分化差的NEC進行區(qū)分[12]。WHO消化系統(tǒng)腫瘤2019 版肯定了WHO 內(nèi)分泌腫瘤2017版中胰腺NEN 的分類標準,并將這一標準推廣到消化系統(tǒng)NEN[1]。有報道PanNET G3 的Ki-67 指數(shù)顯著低于PanNEC[4,13-14],與本研究結(jié)果一致。但是,PanNET G3 與PanNEC 的Ki-67 指數(shù)也存在重疊,尤其在30%~60%[15]。本研究中,1 例PanNET G3 的Ki-67 指數(shù)為60%,2 例PanNEC 的Ki-67 指數(shù)為35%和60%。對于Ki-67 指數(shù)在30%~60%的PanNEN,有時單純依據(jù)組織學(xué)形態(tài)不容易鑒別NET G3 與NEC?;贜EC 的基因改變多為p53、RB1、KRAS、p16、Smad4,而NETG3 的基因改變與NET G1/G2 相似,即DAXX/ATRX、MEN[3,9-10]。一項韓國的多中心研究表明[13],免疫組織化學(xué)p53、p16、MUC1和Smad4中的任意2個異常表達均可判斷為PanNECs,特異度為100%,敏感度為87.5%。本研究中1例PanNEN 的Ki-67 為60%,大部分區(qū)域腫瘤分化較好,但局灶存在壞死且核分裂象稍多,p53免疫組織化學(xué)染色顯示異常表達,最終診斷為NEC,與患者術(shù)后雖經(jīng)EP方案化療6 個周期但在不足1年內(nèi)即出現(xiàn)肝及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的較差生物學(xué)行為一致。Han等[14]對57例PanNEN G3(30 例NET G3、27 例NEC)的預(yù)后分析顯示,新分類與OS 和腫瘤復(fù)發(fā)時間(time-to-relapse,TTR)均相關(guān)。Raj 等[4]的研究也表明分化好的NET G3,其OS 明顯好于分化差的NEC。本研究中,PanNEC 與PanNET G3 患者的生存無顯著差異,可能與本研究中兩類病例的例數(shù)較少(分別為15例和5例)有關(guān)。

      新版WHO GEP-NEN分類標準還將Ki-67指數(shù)<3%作為NET G1的界值,比前版分類(NET G1的Ki-67指數(shù)<2%,而NET G2為3%~20%)更加嚴謹。另外,新版將2010版分類中混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)更名為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(MiNEN),擴大了非神經(jīng)內(nèi)分泌成分的組織學(xué)類型(導(dǎo)管腺癌、腺泡細胞癌、鱗癌或其他任何可定義的腫瘤類型),包含了少數(shù)病例中神經(jīng)內(nèi)分泌成分為分化好的NET 或非腫瘤成分為癌前病變(如導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤[16])的可能。但是,MiNEN 仍以MANEC 為主。本研究中,2 例MiNEN 均為混合性導(dǎo)管腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌,雖然采取了積極的手術(shù)與化療,但均在2年內(nèi)死亡。

      本研究結(jié)果顯示,胰腺NEN以NET G1/G2為主,約占全部PanNEN的87.9%,與Jin等[17](90.1%)、Addeo等[18](96.8%)、Capretti等[19](94.9%)的報道一致。本組病例中,2019版WHO分類與PanNEN的PFS和OS顯著相關(guān),不同級別PanNEN之間的臨床病理特征也存在差異。分級越高(NET G2vs.G1、NEN G3vs.NET G1/G2、NEC/MiNENvs.NET),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移越多見,進展期占比也越高;分級越高(NEC/MiNENvs.NET),也更多見神經(jīng)和脈管侵犯;分級越高(NEN G3vs.NET G1/G2、NEC/MiNENvs.NET),男性占比更高,發(fā)病年齡也較大(>53歲vs.≤53歲)。其他研究也顯示,分級越高,越多見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17,20]和大血管侵犯[18]等侵襲性的生物學(xué)行為。除了WHO 2019分類,還存在其他預(yù)后相關(guān)因素。Addeo等[18]報道PanNEN患者較差的OS與大血管侵犯、胰頭腫物、同時肝轉(zhuǎn)移及較高的腫瘤分級有關(guān)。Jin等[17]報道較差的OS與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、R1/R2切除及G3有關(guān)。Kim等[21]的結(jié)果顯示較差的無病生存(diseasefree survival,DFS)的獨立預(yù)測因子包括G3、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、手術(shù)殘余。鑒于WHO分類顯著影響PanNEN患者的生存,本研究對不同級別的PanNEN分別進行了生存分析。

      在PanNET G1 和G2 中,預(yù)后較差的獨立因子包括較高的分期、遠處轉(zhuǎn)移以及未予手術(shù)切除。NET G1/G2 雖然總體預(yù)后較好,但術(shù)后的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移并不少見。本組病例中,初診時無遠處轉(zhuǎn)移但術(shù)后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的NET G1/G2 占全部手術(shù)切除NET G1/G2的11.5%(15/130),這種情況在Gen? 等[22]和Zhang等[23]NET G1/G2 研究中分別為16.6%和36.2%,所以對患者的術(shù)后監(jiān)測很重要。Genc 等[24]指出PanNET G1/G2>4 cm 與復(fù)發(fā)有關(guān)。在疾病進展過程中,與原發(fā)灶相比,轉(zhuǎn)移灶的Ki-67 指數(shù)會出現(xiàn)升高[25]或變異[26],腫瘤級別進展[1,27],與不良預(yù)后有關(guān)。本研究中1 例NET G1 原發(fā)灶Ki-67 為2%,術(shù)后5年出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移灶Ki-67為18%,分級由NET G1變?yōu)镹ET G2,予以射頻治療及EP 方案化療,2 個月后患者死亡。所以,對轉(zhuǎn)移灶進行活檢及重新評估將有助于病情的監(jiān)控并調(diào)整治療方案。Shi 等[26]的研究表明,對GEP-NET G1/G2 患者的轉(zhuǎn)移灶進行局部治療(切除、射頻或動脈栓塞)的預(yù)后好于僅予以生物治療(干擾素、生長抑素類似物)。

      在NEN G3(包括NET G3和NEC)中,Ki-67指數(shù)是NET G3和NEC共同的預(yù)后相關(guān)因素。Han等[14]研究顯示Ki-67 指數(shù)是NEN G3 的獨立預(yù)后因素,也提示手術(shù)切除對NEN G3 的預(yù)后有益。Yoshida 等[28]則認為手術(shù)僅能改善NET G3 的預(yù)后。但Feng 等[29]對SEER 數(shù)據(jù)庫中Ⅳ期PanNEC 的多因素分析表明,原發(fā)灶(和)轉(zhuǎn)移灶切除將有利于預(yù)后。目前ENETS共識[30]和NCCN 指南[31]也建議對于可切除的NEN 應(yīng)積極給予手術(shù)治療。鑒于病例數(shù)較少,本研究未證實手術(shù)能使NEN G3獲益。藥物治療方面,由于NET G3的增殖指數(shù)低于NEC,且分化較好,所以更偏向于NET G1/G2方案,選擇生長抑素類似物、依維莫司、舒尼替尼。對于進展期的NET G3,烷基化類的CAPTEM 可能對Ki-67<55%者有效[32],而Ki-67較高者或快速進展者可考慮鉑類[15]。NEC 主要給予鉑類方案。

      明確的診斷、預(yù)后分層及病情監(jiān)測對于臨床治療PanNEN 至關(guān)重要。除常規(guī)的病理診斷及CT、MRI、SRS 等影像學(xué)方法外,目前關(guān)于輔助NET/NEC鑒別診斷、治療靶點評估以及提示預(yù)后的生物標志物的研究仍存在爭議,如基因突變及拷貝數(shù)變異檢測、表觀遺傳學(xué)改變及液體活檢等,至臨床應(yīng)用仍有一定的距離,仍需要多中心大樣本研究進一步證實。此外一些研究者建議將腫瘤分化、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移等預(yù)后因素進行整合,建立聯(lián)合分級/分期的分類系統(tǒng),旨在幫助臨床醫(yī)生綜合判斷病情、進行預(yù)后分層[33]。總之,雖然近年對于PanNEN 這一組異質(zhì)性腫瘤的認識不斷加深,但是在其發(fā)病機制和臨床診療方面仍需要進一步研究[34]。

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