基于體素的形態(tài)學(xué)測量在認(rèn)知障礙相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

沈善昌，姜興岳

作者單位：濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，濱州 256600

臨床上很多疾病均可以引起認(rèn)知障礙(cognitive impairment)，如阿爾茲海默病、抑郁癥、血管性癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病及創(chuàng)傷性腦損傷等。雖然不同疾病引起的認(rèn)知障礙的具體表現(xiàn)形式不同，但大都表現(xiàn)為記憶力減退及日常工作、學(xué)習(xí)和社會(huì)交往等方面的障礙[1]。認(rèn)知障礙相關(guān)疾病以隱匿起病和緩慢進(jìn)行性記憶力下降為特征，其發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)較為漫長的過程，在這個(gè)過程中患者的執(zhí)行力、記憶力、關(guān)注力、思維靈活性等多個(gè)方面均受到損害且損害機(jī)制較復(fù)雜、影響因素也較多，常引起腦體積的改變。此類疾病嚴(yán)重影響患者預(yù)后，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。早期發(fā)現(xiàn)此類疾病并進(jìn)行有效的臨床干預(yù)可改顯著善患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。

基于體素的形態(tài)學(xué)測量是一種基于高分辨率3D-T1WI結(jié)構(gòu)像對腦體積進(jìn)行測量的分析方法[2]，它能無創(chuàng)且較為精確的測量出腦皮質(zhì)厚度及腦體積的改變，在認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的早期診斷中發(fā)揮著重要作用。VBM技術(shù)包括以下步驟：空間標(biāo)準(zhǔn)化、腦組織分割、圖像平滑、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及疊加圖像的生成[3]?？臻g標(biāo)準(zhǔn)化即由于不同受試者大腦體積存在差異，需要把不同受試者腦結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，從而減小不同個(gè)體之間腦體積的差異對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。腦組織分割就是應(yīng)用SPM軟件將經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理的圖像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液。圖像平滑的目的則是減少分割圖像的噪聲，提高圖像信噪比及圖像質(zhì)量，隨后將平滑好的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，再把得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)疊加到標(biāo)準(zhǔn)化的腦圖像中，獲得一種由統(tǒng)計(jì)量所表達(dá)的疊加圖。目前，VBM技術(shù)被廣泛普及于臨床，特別是應(yīng)用于認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的研究中，如阿爾茲海默病、二型糖尿病、重度抑郁癥及帕金森等容易引起或并發(fā)認(rèn)知障礙的疾病。筆者將對VBM在臨床認(rèn)知障礙相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 VBM在阿爾茨海默病伴認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用研究

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是認(rèn)知障礙的主要病因。該病的特征性病理表現(xiàn)為tau蛋白過度磷酸化及翻譯修飾失衡所致的淀粉樣蛋白(amyloid β-protein-42，Aβ-42)斑塊沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)[4]。有文獻(xiàn)表明AD患者在臨床上存在嚴(yán)重的認(rèn)知障礙；在形態(tài)學(xué)上則存在某些腦區(qū)體積的改變[5]，因此探討AD患者腦體積的改變與其認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性顯得尤為重要。

有學(xué)者應(yīng)用VBM技術(shù)分析比較AD患者與正常對照組之間的腦體積差異發(fā)現(xiàn)AD組患者腦體積明顯小于對照組，且體積減小的腦區(qū)主要發(fā)生在額葉，額葉鄰近區(qū)域的腦質(zhì)也存在一定程度的萎縮[5]，這表明額葉可能在人類情緒活動(dòng)和認(rèn)知過程中起著關(guān)鍵的作用。另有研究表明AD患者雙側(cè)大腦半球呈彌漫對稱性的萎縮，其中以雙側(cè)海馬和前后扣帶回灰質(zhì)體積減小為主；海馬和扣帶回作為人體的重要腦區(qū)，在情緒控制和學(xué)習(xí)記憶等方面起著重要作用[6]，海馬區(qū)灰質(zhì)體積減小，很可能在一定程度上影響患者情緒、學(xué)習(xí)記憶和行為認(rèn)知，因此海馬體積的改變與AD患者認(rèn)知障礙的臨床癥狀在一定程度上存在著很大的相關(guān)性。扣帶回內(nèi)存在著豐富的神經(jīng)纖維束，它緊密聯(lián)系著海馬、杏仁核、胼胝體等，在情感整合和情緒控制中起著重要作用，AD患者扣帶回體積的改變很可能與其內(nèi)在神經(jīng)纖維束的改變有關(guān)：神經(jīng)纖維束的連接作用受到影響進(jìn)而導(dǎo)致AD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生，然而此說法尚未有研究證實(shí)，其科學(xué)性尚待商榷。此外，還有研究對AD患者進(jìn)行 MRI的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)AD患者的內(nèi)側(cè)顳葉體積在隨訪過程中存在漸進(jìn)性的萎縮；根據(jù)陳甜等[7]的研究顯示，在AD患者疾病進(jìn)展的早期階段其內(nèi)嗅皮層灰質(zhì)體積的減小較為嚴(yán)重，而海馬、扣帶回、顳極等灰質(zhì)體積變化則較輕微，隨著病情的進(jìn)展，海馬、扣帶回及顳極等腦區(qū)的體積減小日趨顯著，這表明AD患者認(rèn)知功能的損傷是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，而位于內(nèi)側(cè)顳葉的內(nèi)嗅皮層則有可能是AD患者最早受損的腦區(qū)，這一發(fā)現(xiàn)為AD患者的早期診斷及治療提供了強(qiáng)有力的影像學(xué)依據(jù)。王金芳等[8]提出AD患者腦灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)主要集中在腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域，AD患者受累的腦區(qū)不僅局限于皮質(zhì)，腦灰白質(zhì)損害引起的皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的損害也在AD的進(jìn)展中起著重要的作用，這一觀點(diǎn)對于從結(jié)構(gòu)方面闡述AD患者認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，具有重要意義。

2 VBM在2型糖尿病伴認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用研究

2型糖尿病(type2 diabetes，T2DM)是一種以慢性血糖升高同時(shí)伴隨水、電解質(zhì)的代謝紊亂的內(nèi)分泌疾??；它是認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的主要病因之一。血糖控制受損和胰島素抵抗為其特征性表現(xiàn)[9]。血糖升高和胰島素抵抗引起的血管損傷會(huì)降低病變血管支配相應(yīng)腦區(qū)的血氧水平；這些腦區(qū)長期處于缺血、缺氧的狀態(tài)下，將導(dǎo)致其體積的減小。此外，胰島素在調(diào)節(jié)腦內(nèi)糖原代謝的過程中起著重要作用，胰島素受體選擇性分布于大腦皮層，在受體濃度較高的腦區(qū)，由于胰島素抵抗和通過血腦屏障胰島素量的減少使得腦內(nèi)葡萄糖代謝紊亂，最終導(dǎo)致特定腦區(qū)體積的改變。上述研究提示糖尿病患者腦灰質(zhì)體積的改變可能與認(rèn)知障礙存在相關(guān)性。

2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的加速進(jìn)展會(huì)增加該疾病患者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。一些研究人員已經(jīng)證明2型糖尿病伴有認(rèn)知障礙的患者存在腦萎縮改變，他們通過VBM軟件分析T2DM伴認(rèn)知障礙的患者腦體積的改變，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的顳葉、扣帶回及前額葉皮質(zhì)的體積較正常人明顯減小[10]。另一些研究人員通過分析T2DM患者的VBM數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在局部腦區(qū)腦灰質(zhì)體積的減小，以海馬、左側(cè)顳上回、島葉及中央前后回為著，其中島葉體積的減小與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)[11-12]。海馬作為學(xué)習(xí)和記憶的主要腦區(qū)，對血糖和血氧水平的變化極為敏感，持續(xù)性的高血糖、低血氧將破壞海馬結(jié)構(gòu)和功能，引起認(rèn)知障礙的臨床癥狀；島葉具有語言產(chǎn)生、社會(huì)認(rèn)知和情緒調(diào)控等功能，糖尿病患者的病程越長，對島葉和海馬的功能影響越嚴(yán)重，患者罹患認(rèn)知障礙的機(jī)率也就越高。顳葉損害與視空間、執(zhí)行、記憶及語言等功能障礙相關(guān)，糖尿病患者顳葉的萎縮勢必會(huì)影響這些功能的執(zhí)行[13]。目前為止，以上部分腦區(qū)體積的改變與認(rèn)知障礙的相關(guān)性尚不明確，認(rèn)知障礙的發(fā)生究竟是單一腦區(qū)體積改變的結(jié)果，還是由多個(gè)腦區(qū)體積改變共同作用所引起，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 VBM在抑郁癥伴認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用研究

抑郁癥(depression)作為一種精神疾病，臨床表現(xiàn)多樣，主要癥狀包括情感障礙、認(rèn)知困難等。有研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者常并發(fā)認(rèn)知功能障礙，并且抑郁癥患者額葉、顳葉和海馬區(qū)的腦體積的減小與其認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)對早期預(yù)測抑郁癥患者認(rèn)知能力下降具有積極的意義。抑郁癥伴認(rèn)知障礙患者的臨床癥狀與其腦體積改變的關(guān)系也逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注[14-17]。

Stuke等[18]使用VBM技術(shù)評估了抑郁癥患者腦灰質(zhì)體積的改變，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者顳葉灰質(zhì)體積較正常人減??；右側(cè)扣帶回和額中回灰質(zhì)減少的程度可用來判斷抑郁癥患者的認(rèn)知障礙癥狀有無加重；且隨著時(shí)間的推移，左側(cè)丘腦和右側(cè)蒼白球的萎縮程度與抑郁癥患者認(rèn)知障礙癥狀之間存在著顯著的相關(guān)性。有學(xué)者通過對抑郁癥患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者前額葉灰質(zhì)密度在三年內(nèi)顯著降低[19]。Bora等[20]研究表明多次發(fā)作的抑郁癥患者的雙側(cè)額葉灰質(zhì)密度較首發(fā)抑郁癥患者明顯減低，這說明抑郁癥患者前額葉區(qū)灰質(zhì)密度可能與其發(fā)作次數(shù)及病程長短有關(guān)。Jack等[21]通過對抑郁癥患者的海馬體積進(jìn)行縱向研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬萎縮越嚴(yán)重，其認(rèn)知障礙的發(fā)生率也就越高。上述研究結(jié)果表明抑郁癥患者發(fā)生體積改變的腦區(qū)主要集中在額顳葉、丘腦、海馬等腦區(qū)，且額葉在抑郁癥認(rèn)知障礙的進(jìn)展中起著重要作用，這種體積的改變可能在抑郁癥進(jìn)展早期階段就已發(fā)生。Nobuhara等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，抑郁癥患者前額葉密度降低，但其認(rèn)知障礙的臨床癥狀經(jīng)治療改善后，該區(qū)域灰質(zhì)密度較治療前有所增加，因此前額葉灰質(zhì)密度的增加亦可用來判斷抑郁癥患者的臨床治療措施是否有效；而Beauregard等[23]報(bào)道抑郁癥患者的認(rèn)知功能損害與額顳葉灰質(zhì)體積減小有關(guān)，但在此項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)海馬體積與正常人相比變化不顯著。綜上所述，額顳葉體積的變化可能在抑郁癥進(jìn)展過程中起著關(guān)鍵作用。

4 VBM在帕金森病伴認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用研究

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，PD患者早期可表現(xiàn)為靜止性震顫、動(dòng)作遲緩和肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀并伴隨認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著疾病的進(jìn)展，PD患者最終發(fā)展為帕金森癡呆(Parkinson disease with dementia，PDD)。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)PD患者部分腦區(qū)體積的改變或許可以解釋其認(rèn)知障礙相關(guān)的癥狀，因此應(yīng)用VBM技術(shù)對PD患者腦結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行研究，探索其發(fā)生機(jī)制顯得尤為重要[24]。

現(xiàn)如今海馬體積的改變已成為AD患者臨床認(rèn)知障礙癥狀進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)志，近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道PD患者也存在包括海馬在內(nèi)的某些腦區(qū)體積的減小[25]。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展和人們對PD患者認(rèn)知障礙癥狀認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，VBM技術(shù)正逐漸應(yīng)用于PD伴認(rèn)知障礙患者不同腦區(qū)灰質(zhì)體積改變的研究中。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD伴認(rèn)知障礙的患者與認(rèn)知癥狀相關(guān)的腦區(qū)不僅局限于海馬，同時(shí)還涉及到大腦皮層和皮層下的多個(gè)腦區(qū)[26]，這表明PD伴認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能受損可能是多個(gè)腦區(qū)形態(tài)學(xué)改變共同作用的結(jié)果。Gerrits等[27]應(yīng)用VBM技術(shù)發(fā)現(xiàn)PD伴認(rèn)知障礙患者的小腦、頂葉、額顳葉區(qū)域的灰質(zhì)體積較PD不伴認(rèn)知障礙患者減?。籛eintraub等[28]發(fā)現(xiàn)PD伴認(rèn)知障礙患者與PD患者相比，發(fā)生變化的腦區(qū)主要位于前額葉、顳葉和頂葉皮層的灰質(zhì)。Beyer等[29]研究發(fā)現(xiàn)額葉、枕葉以及顳頂葉區(qū)域的萎縮與PD患者認(rèn)知障礙的臨床癥狀相關(guān)。然而Amboni等[30]人的研究結(jié)果與上述結(jié)論截然相反，他們認(rèn)為與PD患者相比，PD伴認(rèn)知障礙患者沒有發(fā)現(xiàn)任何腦區(qū)體積的改變。究竟PD伴認(rèn)知障礙患者是否存在某些腦區(qū)灰質(zhì)體積的改變尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。雖然VBM方法對 PD患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的分析結(jié)果不盡相同，但這些結(jié)果卻可以反映出PD病人多個(gè)腦區(qū)受累的病理變化機(jī)制。

5 VBM技術(shù)的不足

雖然VBM技術(shù)在某些疾病的研究進(jìn)展中做出了突出貢獻(xiàn)，但是其在某些方面亦存在不足之處。(1) VBM技術(shù)較以往手工勾畫感興趣區(qū)的方法具有方便、快捷和可重復(fù)的特點(diǎn)，但是其在腦組織分割時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定的誤差，這可能與所分割圖像的空間分辨率較低有關(guān)，我們可以通過獲取高空間分辨率的圖像來彌補(bǔ)這一缺陷。(2)由于實(shí)驗(yàn)中每位受試者的腦結(jié)構(gòu)不盡相同，當(dāng)受試者腦室大小不同，對全腦進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化的同時(shí)會(huì)把受試者的腦室擴(kuò)大或縮小，從而使得實(shí)驗(yàn)所測得的灰白質(zhì)體積與實(shí)際灰白質(zhì)體積存在差異。通過對分割好的白質(zhì)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化可以在一定程度上減少這種誤差。(3)由于不同疾病的好發(fā)年齡不同，在對獲得的圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)所采取的標(biāo)準(zhǔn)化模板與實(shí)驗(yàn)者年齡階段存在差異，年齡較大的受試者在與較為年輕的模板進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)將會(huì)導(dǎo)致測量結(jié)果存在一定的誤差。我們可以通過制備與受試者相同年齡階段正常人的模板進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，就可有效減少這種誤差[31]。

6 展望

綜上所述，VBM技術(shù)的出現(xiàn)，為研究腦灰質(zhì)和腦體積的變化開辟了新的途徑。目前該技術(shù)已廣泛應(yīng)用于研究多種疾病過程中大腦體積的變化，為闡明這些疾病的病理生理機(jī)制和探索疾病進(jìn)展過程中腦體積的改變提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，尤其是在探索阿爾茲海默病、糖尿病、帕金森病以及抑郁癥等認(rèn)知障礙相關(guān)疾病方面取得了顯著的成就。隨著VBM技術(shù)的日臻完善以及人們對此類疾病認(rèn)識(shí)的加深，越來越多的疾病腦結(jié)構(gòu)的改變與臨床癥狀之間的關(guān)系將進(jìn)一步被闡明，其病理生理學(xué)機(jī)制也將進(jìn)一步被證實(shí)；從而為尋找多種認(rèn)知障礙相關(guān)疾病特異而敏感的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

利益沖突：無。