磁共振成像技術(shù)對(duì)缺血半暗帶評(píng)估的新進(jìn)展

梁秀琴，吳江

作者單位：1. 山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，太原 030001 2. 山西省心血管病醫(yī)院磁共振室，太原 030024

缺血半暗帶(ischemic penumbra，IP)是指急性腦缺血后，局部腦組織血流量降低，功能代謝紊亂，但神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)仍維持正常，恢復(fù)血供后，局部腦組織仍可以存活的區(qū)域。如果及時(shí)恢復(fù)血流灌注，缺血狀態(tài)可以逆轉(zhuǎn)，否則，進(jìn)展為不可逆性損傷。磁共振成像技術(shù)在缺血半暗帶的評(píng)估方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為臨床靜脈溶栓和機(jī)械再灌注治療的選擇提供思路?，F(xiàn)認(rèn)為有效挽救缺血半暗帶時(shí)間窗為4.5 h或6 h，因此早期確定梗死范圍和缺血半暗帶，及時(shí)進(jìn)行溶栓或內(nèi)科治療，對(duì)預(yù)后非常重要。本綜述就磁共振成像技術(shù)在缺血半暗帶病理基礎(chǔ)、成像原理、范圍評(píng)估及預(yù)后判斷等方面中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行論述。

1 局部缺血區(qū)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)相關(guān)磁共振檢查技術(shù)

1.1 擴(kuò)散加權(quán)成像

急性腦缺血時(shí)，組織供血供氧減少，細(xì)胞膜Na+-K+泵功能障礙，胞內(nèi)Na+、水分子潴留，致細(xì)胞腫脹，細(xì)胞內(nèi)外間隙減小，水分子擴(kuò)散受限。磁共振彌散加權(quán)成像可以檢測(cè)體內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，被認(rèn)為是早期判定腦梗死范圍最基本的序列。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI) 序列表現(xiàn)為高信號(hào)的部分為缺血核心區(qū)，但是，最近有臨床研究證實(shí)，經(jīng)有效治療后，DWI顯示為高信號(hào)的區(qū)域可以部分恢復(fù)正常，說明DWI高信號(hào)區(qū)還包括缺血半暗帶。Purushotham等[1]研究表明，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)≤620×10-6mm2/s可以準(zhǔn)確區(qū)分DWI高信號(hào)區(qū)中梗死核心區(qū)和缺血半暗帶。余樂熺等[2]報(bào)道，腦梗死患者梗死核心區(qū)的ADC值在急性期的下降幅度顯著高于IP區(qū)，兩者平均降幅差值約22.1%～40.1%，以此可以將梗死核心區(qū)與IP區(qū)分開。近期DEFUSE-3研究分別將ADC＜6.00×10-4mm2/s、達(dá)峰時(shí)間(time to maximum，Tmax)＞6 s作為核心梗死區(qū)和缺血低灌注區(qū)的閾值，以此來計(jì)算PDM[3]。目前，臨床上將灌注成像顯示為灌注減低而DWI未顯示擴(kuò)散受限的區(qū)域，即灌注-擴(kuò)散不匹配(perfusion-diffusion mismatch，PDM)視為判斷IP的金標(biāo)準(zhǔn)。大量研究表明，存在PDM的患者早期進(jìn)行溶栓治療可獲得好的預(yù)后，相反，不存在該不匹配區(qū)的患者不能獲得好的療效。擴(kuò)散加權(quán)成像聯(lián)合灌注成像判斷缺血半暗帶范圍在臨床中應(yīng)用廣泛，但是，尚需更多研究來明確區(qū)分缺血半暗帶。

1.2 擴(kuò)散張量成像和擴(kuò)散峰度成像

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在DWI基礎(chǔ)上，在多個(gè)方向上施加擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，從而檢測(cè)每個(gè)體素中水分子在不同方向上的擴(kuò)散情況。DTI圖像反映水分子在組織內(nèi)各個(gè)方向上的擴(kuò)散距離，在沒有阻礙的情況下，水分子在各個(gè)方向上的擴(kuò)散距離相同，即“各向同性”；受到阻礙時(shí)，水分子在某一方向上的擴(kuò)散距離較其他方向減小，從而表現(xiàn)出“各向異性”。水分子沿軸突方向的擴(kuò)散是規(guī)則的，明顯高于垂直于軸突方向的水分子擴(kuò)散，因此，擴(kuò)散張量成像引入平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、部分各向異性(fractional anisotraphy，F(xiàn)A)和相對(duì)各向異性(relative anisotraphy，RA)等特征參數(shù)，對(duì)生物體微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)。MD反映某一體素內(nèi)各個(gè)方向上水分子平均擴(kuò)散幅度和程度，而與擴(kuò)散方向無關(guān)，即ADC值，可以識(shí)別細(xì)胞毒性水腫，代表缺血腦組織范圍；FA最常用于代表各向異性部分占擴(kuò)散張量整體的比例；RA反映非高斯分布水分子各向異性部分與各向同性部分的比值。此外，擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種非高斯分布模型，可以反映水分子擴(kuò)散的受限程度和非均勻性，特別是b值可以增加到大于1000，以顯示更多微觀結(jié)構(gòu)的信息，是DTI技術(shù)的延伸[4]。壞死組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，復(fù)雜程度加大，非正態(tài)分布的水分子擴(kuò)散受限程度大，DKI的參數(shù)MK (平均峰度)隨之增大。Grinberg等[5]和Hui等[6]的研究顯示：MD圖表現(xiàn)為邊緣模糊的低信號(hào)，代表缺血區(qū)域；MK圖表現(xiàn)為邊緣清晰的高信號(hào)，代表不可逆的細(xì)胞壞死。張欽成等[7]研究證明，MD和MK不匹配區(qū)可以代表缺血半暗帶。

1.3 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intra-voxel incoherent motion imaging，IVIM)是DWI的延伸，是由Hu等[8]提出的一種同時(shí)測(cè)量擴(kuò)散和灌注的方法，將微循環(huán)中的水分子運(yùn)動(dòng)看作隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，即“偽擴(kuò)散”。IVIM將信號(hào)衰減模擬為組織細(xì)胞的真正水分子擴(kuò)散和微循環(huán)血流灌注的復(fù)合結(jié)果，采樣足夠多的b值，經(jīng)雙指數(shù)擬合得到偽擴(kuò)散系數(shù)(D*)、真性擴(kuò)散系數(shù)(D)和灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)。由于IVIM在沒有外源性對(duì)比劑的情況下具有同時(shí)提供擴(kuò)散和灌注信息的潛力，在大腦中的應(yīng)用前景被廣泛看好。Lee等[9]報(bào)道，D*和f值與微循環(huán)關(guān)系密切，而ADC和D是擴(kuò)散參數(shù)，與灌注參數(shù)無關(guān)。Yao等[10]將ASL/DWI不匹配區(qū)(即缺血半暗帶區(qū))與對(duì)側(cè)鏡像區(qū)比較得出，前者ADC、D、D*、fD*(f與D*的乘積)及CBF均減低，以fD*值減小最顯著。盧瑞沾等[11]研究結(jié)果表明，f值較D*值更有利于反映病灶內(nèi)微血管循環(huán)特性，IVIM可以通過采集營(yíng)養(yǎng)交換血管的微血管血流灌注信息，不受腦血管病變和心輸出量影響，在定量灌注方面比常規(guī)灌注和ASL更有優(yōu)勢(shì)。Hu等[8]研究表明缺血半暗帶的Fast ADC和ASL CBF顯著低于對(duì)側(cè)正常腦區(qū)(P＜0.05)，Slow ADC與對(duì)側(cè)正常腦區(qū)比較無顯著性差異，F(xiàn)ast ADC與ASL-CBF之間存在顯著正相關(guān)，ASL-CBF和Slow ADC或者Fast ADC和Slow ADC之間沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，IVIM在缺血半暗帶評(píng)估中的應(yīng)用還比較少，尚需更多研究來指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。

2 磁共振灌注成像技術(shù)

缺血腦組織磁共振灌注成像包括磁共振動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比灌注成像(dynamic susceptibility contrast perfusion-weighted imaging，DSC-PWI)和三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(three-dimensional arterial spin-labeling，3D- ASL)。前者需要注射釓對(duì)比劑(外源性對(duì)比劑)，是一種有創(chuàng)成像方式。由于釓對(duì)比劑不能自由通過血腦屏障，主要通過半定量測(cè)定平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)、局部腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、局部腦血流(relative cerebral blood flow，rCBF)及達(dá)峰時(shí)間(time-to-peak，TTP)等參數(shù)，反映血管內(nèi)灌注情況。后者是近幾年興起的磁共振灌注成像序列，通過標(biāo)記動(dòng)脈血中隨意擴(kuò)散的水分子形成內(nèi)源性示蹤劑，將標(biāo)記前后圖像剪影得到CBF偽彩圖，從而對(duì)腦灌注進(jìn)行定量檢測(cè)。與DSC相比，ASL無創(chuàng)、非侵入性、可重復(fù)性高、圖像后處理簡(jiǎn)單、不會(huì)發(fā)生過敏及腎功能損害等不良反應(yīng)，在缺血半暗帶灌注評(píng)估中應(yīng)用前景廣闊?；诓煌募?lì)方法，2016年11期中華放射學(xué)雜志發(fā)表的有關(guān)ASL的中國(guó)專家共識(shí)提出ASL三種標(biāo)記方法：連續(xù)標(biāo)記ASL (continuous-ASL，CASL)、脈沖標(biāo)記ASL (pulse-ASL，PASL)和速度選擇標(biāo)記(speed selection-ASL)。速度選擇標(biāo)記ASL還未投入臨床，仍處于研究階段，準(zhǔn)連續(xù)式標(biāo)記ASL (pulsed continuous ASL，pCASL)是更為推薦的連續(xù)式ASL標(biāo)記方案，具有較好的信噪比，目前推薦用于臨床。標(biāo)記后延遲時(shí)間(post-labeling delay，PLD)即從標(biāo)記脈沖結(jié)束到灌注成像開始采集之間的時(shí)間差，延遲時(shí)間過短，標(biāo)記血流尚未完全輸送到組織，而延遲時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致較強(qiáng)的T1衰減，從而降低信噪比，因此應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行調(diào)整。短PLD時(shí)間適用于無動(dòng)脈狹窄患者，對(duì)于重度動(dòng)脈狹窄腦梗死患者，長(zhǎng)PLD時(shí)間在顯示重度血管狹窄及閉塞方面與DSC一致性更好，可以體現(xiàn)側(cè)支循環(huán)情況[12]。劉夢(mèng)琪等[13]認(rèn)為急性腦卒中患者行3D-pcASL及DSC-PWI檢查對(duì)IP評(píng)估有較好的一致性。但是，Nael等[14]研究發(fā)現(xiàn)DSC-Tmax和ASL-CBF測(cè)得的灌注體積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)此，改進(jìn)后的多期PLD-ASL可降低血流速度對(duì)結(jié)果的影響，Wang等[15]行多期PLD-ASL與同期DSC-PWI比較明顯增加了二者的一致性。這表明多期PLD-ASL可減少由慢血流所致的采集信號(hào)的缺失，提高準(zhǔn)確性，但是多期PLD會(huì)延長(zhǎng)掃描時(shí)間，為實(shí)際操作帶來不便，應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行掃描方法的選擇。

3 代謝相關(guān)的磁共振成像技術(shù)

3.1 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging， SWI)技術(shù)對(duì)順磁性物質(zhì)特別敏感，脫氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin，DHb)具有較高的順磁性，從而可作為一種內(nèi)源性對(duì)比劑。順磁性物質(zhì)產(chǎn)生與高強(qiáng)度主磁場(chǎng)相同方向的磁場(chǎng)，導(dǎo)致局部信號(hào)降低。腦梗死形成后局部腦組織血液供應(yīng)減少，側(cè)支循環(huán)大量開放，受影響腦組織灌注減低，血流緩慢，組織氧攝取分?jǐn)?shù)(oxygen extraction fraction，OEF)增高，導(dǎo)致靜脈血中DHb相對(duì)增加，血氧飽和度減低，SWI對(duì)順磁性脫氧血紅蛋白高度敏感，從而可以顯示增多的側(cè)支血管，表現(xiàn)為多發(fā)“突出血管征(prominent vessel sign，PVS)”。祁宇等[16]研究證實(shí)SWI-PVS和MTT在評(píng)估缺血半暗帶中效能一致，這與Ahn等[17]研究結(jié)果相符，同時(shí)采用改良ASPECTS評(píng)分對(duì)大腦半球皮質(zhì)不匹配區(qū)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)mDWI-PVS與mDWI-MTT呈正相關(guān)，充分說明了PVS在缺血半暗帶評(píng)估中的優(yōu)勢(shì)。Kao等[18]認(rèn)為，DWI/SWI在預(yù)測(cè)半暗帶方面與DWI/PWI有可比性，SWI可作為無創(chuàng)檢測(cè)缺血半暗帶的方式。Verma等[19]發(fā)現(xiàn)，雖然SWI有助于發(fā)現(xiàn)處于危險(xiǎn)中的組織，但不能取代PWI，原因可能是MTT比SWI檢測(cè)的低灌注范圍大(尤其是在側(cè)支循環(huán)豐富的情況下)。有研究表明，溶栓治療之前，“突出血管征”的范圍與最終梗死體積和功能結(jié)局的嚴(yán)重程度有關(guān)，“突出血管征”意味著較輕的臨床表現(xiàn)(NIHSS評(píng)分低)，較小的梗死體積，較大的缺血半暗帶及較好的預(yù)后[20]。在靜脈溶栓治療動(dòng)脈閉塞后，出現(xiàn)“突出血管征”會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

3.2 血氧水平依賴磁共振成像

血氧水平依賴(blood oxygen level dependence， BOLD)磁共振成像可以檢測(cè)脫氧血紅蛋白含量，進(jìn)一步顯示腦組織局部氧攝取分?jǐn)?shù)(oxygen extraction fraction，OEF)的變化，間接反映組織的氧代謝，本質(zhì)是體現(xiàn)血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比值的變化。腦組織急性缺血、缺氧，腦血流量(cerebral blood flow，CBF)減少，通過代償性增加OEF來維持腦血氧代謝率(cerebral oxygen metabolism rate，CMRO2)，從而使靜脈血中的脫氧血紅蛋白(DHb)增加。BOLD成像技術(shù)可以測(cè)定OEF和CBF評(píng)價(jià)局部腦組織的活性。IP區(qū)與梗死核心區(qū)OEF不同，前者OEF增加，后者OEF可能下降，因此，BOLD成像通過檢測(cè)兩者之間的OEF差異識(shí)別IP[22]。萬錦平等[23]使用O-PFC結(jié)合較低水平(40%)的吸入氧來增強(qiáng)T2*OC對(duì)半暗帶的檢測(cè)，包括兩個(gè)獨(dú)立但互補(bǔ)的MRI序列，結(jié)合吸入氧，通過識(shí)別低灌注缺血組織有氧代謝來識(shí)別缺血性半暗帶。BOLD成像技術(shù)目前在缺血半暗帶評(píng)估中的應(yīng)用較少，但是可以定量測(cè)定腦組織的OEF，有望成為評(píng)估缺血半暗帶的生物學(xué)標(biāo)志物。

3.3 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移磁共振成像

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)在體內(nèi)檢測(cè)游離蛋白和多肽，酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer，APT)磁共振成像技術(shù)是在CEST技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，預(yù)飽和游離蛋白、多肽中的酰胺質(zhì)子，使其與游離水質(zhì)子進(jìn)行交換，再采集飽和前后水分子信號(hào)，由此得出的pH值可評(píng)估缺血半暗帶[24]。Zhou等[25]提出pH/ADC和PWI/pH不匹配區(qū)分別代表缺血半暗帶和良性低灌注區(qū)，pH減低區(qū)大于或等于ADC低信號(hào)區(qū)，小于或等于PWI低信號(hào)區(qū)，即pH與ADC不匹配區(qū)，代表缺血半暗帶；而pH與PWI不匹配區(qū)為良性低灌注區(qū)。Harston等[26]的相關(guān)研究表明，梗死核心區(qū)APT效應(yīng)低于缺血半暗帶區(qū)，而后者又低于良性低灌注區(qū)?；瘜W(xué)交換主要受pH和溫度影響：溫度和pH值升高是加快化學(xué)交換速率的關(guān)鍵因素。APT技術(shù)是一種新型MR技術(shù)，結(jié)合常規(guī)MRI技術(shù)，可有效界定IP范圍，但這項(xiàng)技術(shù)十分復(fù)雜，目前技術(shù)參數(shù)設(shè)置尚未成熟。

3.4 磁共振波譜成像

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)成像主要通過測(cè)定腦組織代謝產(chǎn)物N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、乳酸(Lac)、肌酸(Cr)、膽堿復(fù)合物(Cho)濃度來區(qū)分低灌注區(qū)。NAA是反映神經(jīng)元數(shù)量及功能的指標(biāo)，NAA峰降低提示神經(jīng)元受到損傷；Lac為無氧代謝糖酵解的產(chǎn)物，Lac峰升高則表明組織缺氧。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)病人，1H-MRS出現(xiàn)明顯升高的Lac峰早于DWI、ADC出現(xiàn)異常[27]，因此，Lac可以作為梗死早期階段的敏感標(biāo)志物。Cvoro等[28]研究得出，NAA在梗死核心區(qū)低于IP區(qū)和良性低灌注區(qū)，而Lac與之相反，在梗死核心區(qū)最高。缺血半暗帶即梗死核心周圍NAA正?；蜉p度下降而Lac升高的區(qū)域，但是，目前尚且沒有能根據(jù)NAA和Lac的變化情況對(duì)梗死核心區(qū)、IP區(qū)和良性低灌注區(qū)進(jìn)行區(qū)分的明確標(biāo)準(zhǔn)。萬錦平等[23]指出，缺血半暗帶在獲得再灌注或者恢復(fù)氧供后，局部無氧代謝恢復(fù)為有氧代謝，從而改變Lac生成速度。給予氧激發(fā)處理后，IP區(qū)的Lac生成速度明顯減慢，而梗死核心和對(duì)側(cè)正常腦組織內(nèi)Lac生成速度變化不大。因此，可以通過氧激發(fā)試驗(yàn)測(cè)定Lac生成速度，進(jìn)一步證實(shí)缺血半暗帶的存在。

4 多參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用

臨床上不同原因造成的血管明顯狹窄或者閉塞，可以通過磁共振血管成像檢查證實(shí)。目前臨床主要根據(jù)DWI-ASL不匹配或者SWI-ASL不匹配來評(píng)估缺血半暗帶，另外，IVIM可以將DWI-ASL不匹配區(qū)或者SWIASL不匹配區(qū)(即IP區(qū))作為感興趣區(qū)，分別測(cè)定該區(qū)域與對(duì)側(cè)鏡像區(qū)的灌注和擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)，無創(chuàng)評(píng)估缺血半暗帶區(qū)域的灌注情況，從而指導(dǎo)臨床治療決策的制定。AHA/ASA推薦距最后正常時(shí)間6～24 h的前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞患者，進(jìn)行多模態(tài)成像來篩選是否機(jī)械取栓。由于灌注-擴(kuò)散不匹配的相關(guān)參數(shù)尚存在爭(zhēng)議，所以其在影像診斷和臨床應(yīng)用中仍需進(jìn)一步完善。

5 結(jié)語與展望

腦缺血對(duì)腦組織的損傷是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過程，伴隨著顯著的微觀變化。缺血半暗帶存在與否，與臨床溶栓決策的制定、最佳治療方式的選擇及轉(zhuǎn)歸息息相關(guān)，還可以結(jié)合患者具體情況適當(dāng)擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗。MRI以其多參數(shù)、多序列、沒有電離輻射等成像優(yōu)勢(shì)，在診斷缺血半暗帶的微觀變化方面越來越受到重視，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。以往缺血半暗帶的診斷主要依賴于PDM，為相應(yīng)的臨床診斷提供了思路。但是，缺血半暗帶包括部分良性低灌注區(qū)(局部灌注減低，但是不會(huì)發(fā)展為梗死灶的腦組織)，現(xiàn)在的磁共振技術(shù)未能明確將二者區(qū)分開，還需更多研究及臨床實(shí)踐來完善相關(guān)信息?？傊琒WI、ASL等技術(shù)與DWI聯(lián)合測(cè)定缺血半暗帶現(xiàn)如今在臨床應(yīng)用廣泛，未來通過MRS、APT、BOLD成像等分子代謝參數(shù)確定缺血半暗帶的范圍將會(huì)應(yīng)用于臨床，且從分子水平進(jìn)行缺血半暗帶研究是將來發(fā)展的主要趨勢(shì)。采用多模態(tài)MRI評(píng)估缺血半暗帶血流動(dòng)力學(xué)變化、灌注、代謝、側(cè)支形成和血栓特征等信息，可以為臨床治療急性腦梗死提供有效的參考依據(jù)。

利益沖突：無。