炎性腸病相關(guān)的神經(jīng)影像研究進(jìn)展

陳晨，何健，張冰

作者單位：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，南京 210008

炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一組累及腸道的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，包括兩種診斷不同但病理相似的疾?。簼冃越Y(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。其主要的臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹瀉、便血、發(fā)熱，以及一系列腸道外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、虹膜炎、皮膚結(jié)節(jié)紅斑等。流行病學(xué)研究提示，發(fā)展中國家由于生活方式的“西方化”，其發(fā)病率正快速增長，與此同時，IBD也正逐漸成為一種全球性疾病[1]。IBD的病因涉及基因與環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用[2]，確切病因目前仍不十分明確，腦-腸軸的失衡在IBD的發(fā)病機(jī)制中可能起著至關(guān)重要的作用[3]。

腦-腸軸，即腸道和大腦之間的雙向“通信系統(tǒng)”。其主要組成包括：(1)自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)；(3)應(yīng)激系統(tǒng)(即HPA軸)；(4)(胃腸道)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)系統(tǒng)；(5)腸道應(yīng)答(包括腸道屏障、腔內(nèi)菌群、腸道免疫反應(yīng))五個部分[3]。目前探索腦-腸軸功能的生物學(xué)標(biāo)記物主要有：血清/唾液中皮質(zhì)醇的濃度[4](作為HPA軸的標(biāo)記物)、心率變異性[4-5](作為交感-迷走神經(jīng)平衡的標(biāo)記物)以及腦成像研究[6]。通過磁共振成像可以無創(chuàng)、在體實(shí)現(xiàn)IBD患者的腦成像，研究其神經(jīng)系統(tǒng)受累情況。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

1.1 基于體素的形態(tài)學(xué)研究

基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry，VBM)是一種自動化的腦成像分析技術(shù)，通過高分辨率T1WI圖像實(shí)現(xiàn)對全腦組織的形態(tài)學(xué)分析。Agostini等[7]發(fā)現(xiàn)CD患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)及中扣帶回前部的灰質(zhì)體積減小?？蹘Щ刈鳛椤疤弁淳仃嚒钡闹匾M成部分，其灰質(zhì)體積改變可能與患者表現(xiàn)出的痛覺過敏有關(guān)；而前額葉和邊緣區(qū)域的灰質(zhì)體積減小可能是IBD患者認(rèn)知和情緒障礙發(fā)展的解剖學(xué)基礎(chǔ)。此外，作者還發(fā)現(xiàn)疾病病程與新皮質(zhì)和邊緣區(qū)部分腦區(qū)的灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)，說明大腦形態(tài)學(xué)變化可能至少部分繼發(fā)于慢性腸道炎癥。Bao等[8]擴(kuò)大了樣本量后，不僅發(fā)現(xiàn)CD患者灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)，還發(fā)現(xiàn)了一些腦區(qū)的灰質(zhì)體積增加。其研究發(fā)現(xiàn)CD患者前扣帶皮層、輔助運(yùn)動區(qū)、島葉、中央后回、中央前回、前額葉皮層等腦區(qū)灰質(zhì)體積減??；而殼核、蒼白球、丘腦、海馬皮質(zhì)、杏仁核、楔前葉、后頂葉皮層、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和小腦灰質(zhì)體積顯著增加。在控制了焦慮和抑郁之后，發(fā)現(xiàn)一些參與情緒處理的腦區(qū)，如杏仁核，灰質(zhì)體積的差異消失或減小，表明心理因素對CD患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)存在影響。在Bao等[9]的另一項研究中發(fā)現(xiàn)，緩解期存在腹痛的患者其島葉及前扣帶回灰質(zhì)體積減小。前扣帶回和島葉是內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，在許多其他疼痛性內(nèi)臟疾病，如腸易激綜合征，也觀察到類似的結(jié)果。

1.2 擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過利用水分子的擴(kuò)散各向異性，觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束，以評價腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性[10]?；诶w維束的空間統(tǒng)計分析(tract-based spatial statistics，TBSS)是DTI研究中廣泛使用的分析方法之一。在對IBD患者的一項擴(kuò)散張量成像研究中發(fā)現(xiàn)，IBD患者右側(cè)皮質(zhì)脊髓束和右上縱束的軸向擴(kuò)散系數(shù)減低[11]。沒有觀察到兩組之間各向異性分?jǐn)?shù)、平均擴(kuò)散率和徑向擴(kuò)散系數(shù)的顯著差異，作者認(rèn)為這可能代表IBD患者僅表現(xiàn)出輕微的大腦病變，如軸突損傷，或者處于嚴(yán)重病變之前的早期階段。

目前的研究結(jié)果支持IBD患者的大腦形態(tài)學(xué)存在異常改變，但由于橫斷面研究的局限性，尚不能確定大腦形態(tài)學(xué)改變與疾病發(fā)作或疾病本身的因果關(guān)系。此外，也有一些研究沒有發(fā)現(xiàn)IBD患者中存在大腦微結(jié)構(gòu)的改變[12-13]。這可能與樣本偏倚、數(shù)據(jù)分析處理方法之間存在差異有關(guān)。

2 功能磁共振成像

功能磁共振成像中應(yīng)用最廣泛的是血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)，是一種通過分析腦血流動力學(xué)的改變來監(jiān)測腦神經(jīng)元活動，從而間接反映局部腦組織功能活動的磁共振成像技術(shù)。可分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種模式。

2.1 任務(wù)態(tài)功能磁共振成像

任務(wù)態(tài)功能磁共振成像是腦功能研究的基本手段，要求患者在進(jìn)行磁共振掃描的同時完成相關(guān)任務(wù)實(shí)驗，以檢測任務(wù)腦區(qū)的活動狀態(tài)。在IBD研究中，Agostini等[13]通過對10名緩解的UC患者和10名健康對照者執(zhí)行情緒視覺刺激任務(wù)，研究UC患者情緒神經(jīng)處理的改變。發(fā)現(xiàn)對于積極情緒刺激，UC患者在杏仁核，丘腦和小腦區(qū)域的BOLD信號減低。杏仁核作為情緒與腸道相互作用的解剖基礎(chǔ)，在情緒的處理方面起著重要作用，其BOLD信號減低意味著UC患者對積極情緒敏感性降低，可能與疾病發(fā)作有關(guān)。后來，該研究團(tuán)隊?wèi)?yīng)用Stroop顏色詞干擾任務(wù)進(jìn)行兩次重復(fù)應(yīng)激誘發(fā)實(shí)驗[12]，調(diào)查CD患者的應(yīng)激習(xí)慣過程。發(fā)現(xiàn)CD患者在內(nèi)側(cè)顳葉(包括杏仁核和海馬)、島葉和丘腦、小腦等腦區(qū)神經(jīng)元活動模式異常。這些神經(jīng)結(jié)構(gòu)在誘發(fā)和調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，其異?；顒颖砻鰿D患者對應(yīng)激的習(xí)慣發(fā)生了改變，對應(yīng)激的適應(yīng)性不足。Rubio等[14]通過對CD患者直腸擴(kuò)張不確定性的研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，CD患者在涉及內(nèi)臟感覺處理，中樞自主調(diào)節(jié)和認(rèn)知，情緒和威脅評估等多個腦區(qū)，在直腸擴(kuò)張不確定性期間的反應(yīng)顯著增加，且這些腦區(qū)對不確定性反應(yīng)的BOLD信號與患者的特質(zhì)-焦慮水平成比例。這些任務(wù)態(tài)fMRI基于不同的實(shí)驗設(shè)計，為連接IBD中情緒、應(yīng)激和炎癥惡化的神經(jīng)通路鋪平了道路。

2.2 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像不需要執(zhí)行特定任務(wù)，只需要在受試者保持清醒、閉眼，不做任何思維活動的狀態(tài)進(jìn)行掃描。相比于任務(wù)態(tài)fMRI研究，患者的配合度更高。靜息態(tài)功能磁共振的分析方法眾多，包括局部一致性分析(regional homogeneity，ReHo)和低頻振蕩振幅分析(amplitudе оf lоw frеquеncy fluctuatiоn，ALFF)等，旨在揭示大腦固有的自發(fā)活動規(guī)律、連接模式以及腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鳌?/p>

2.2.1 ReHo分析法

ReHo分析法是通過是計算腦組織中各體素的肯德爾和諧系數(shù)(kеndall cоеfficiеnt cоncоrdancе，KCC)[15]，分析大腦中某一體素與周圍相鄰的體素在時間序列上的一致性，從而提示局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動可能存在的同步或協(xié)調(diào)異常。Bao等[16]發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，CD患者在涉及穩(wěn)態(tài)傳入網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的多個腦區(qū)，ReHo值出現(xiàn)異常改變，提示CD患者的自我調(diào)節(jié)能力下降和體內(nèi)平衡的破壞。該團(tuán)隊后來進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)緩解期存在腹痛的CD患者靜息狀態(tài)下島葉、中扣帶回、輔助運(yùn)動區(qū)和顳極的大腦活動發(fā)生了異常變化[17]，且存在腹痛的CD患者中，島葉與中扣帶回的ReHo值與腹痛評分呈負(fù)相關(guān)，表明緩解期CD患者的慢性腹痛可能會影響大腦的功能活動，這也與之前的VBM研究結(jié)果相符。

2.2.2 ALFF分析法

ALFF分析法通過計算BOLD信號相對于基線的振幅，可以反映大腦中每個體素的自發(fā)活動水平。研究發(fā)現(xiàn)CD患者一些腦區(qū)的ALFF值存在差異，主要涉及島葉、前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、中央前回、次級軀體感覺皮層和海馬皮層等[18]。這些腦區(qū)都是內(nèi)臟感覺和疼痛網(wǎng)絡(luò)的組成部分，參與內(nèi)臟感覺(疼痛)和運(yùn)動的調(diào)節(jié)，其ALFF值的差異表明CD患者與內(nèi)臟感覺相關(guān)的腦區(qū)活動發(fā)生了改變。

雖然應(yīng)用不同的分析方法，所得出的結(jié)論不盡相同。但是目前普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)是，IBD患者由于長期慢性腸道炎癥的存在，腸道炎癥或(和)疼痛信號會通過腦-腸軸傳遞到大腦，導(dǎo)致相關(guān)腦區(qū)功能發(fā)生改變。反過來，相關(guān)腦區(qū)功能的改變也會影響IBD的發(fā)生發(fā)展。

3 功能連接

功能連接指空間上不相連腦區(qū)的活動在時間上的相關(guān)性，既適用于靜息態(tài)功能磁共振研究，也適用于任務(wù)態(tài)功能磁共振研究。功能連接的分析方法眾多，在IBD研究中，以基于種子點(diǎn)的功能連接和獨(dú)立成分分析為多。

3.1 基于種子點(diǎn)的功能連接

基于種子點(diǎn)的功能連接是最常使用的分析方法，通過提取感興趣區(qū)(region of interest，ROI，也叫種子區(qū)域)的BOLD時間進(jìn)程，確定ROI之間或者每個ROI和全腦體素時間序列之間的相關(guān)性。海馬作為邊緣系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)，可以通過多種途徑影響腸道，如HPA軸，迷走神經(jīng)和免疫系統(tǒng)[19]。在IBD中，有研究者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬-邊緣系統(tǒng)的功能連接性較低[18]。邊緣系統(tǒng)被認(rèn)為是調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能的更高級中心，而海馬是參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)，與邊緣系統(tǒng)的其他腦結(jié)構(gòu)一起調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺和運(yùn)動。海馬和邊緣系統(tǒng)的其他腦結(jié)構(gòu)之間的功能連接較低，可能表明CD患者邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺和疼痛的能力降低。

基于種子點(diǎn)的功能連接由于其固有的簡單性，靈敏性和易于解釋而被廣泛使用。但它也有一定的缺點(diǎn)，所得出的結(jié)果取決于種子區(qū)的選擇，不同的種子點(diǎn)所得出的結(jié)果并不相同，且不能同時研究多個系統(tǒng)。

3.2 獨(dú)立成分分析

獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)是一種多變量統(tǒng)計技術(shù)，不需要事先選定ROI，應(yīng)用復(fù)雜的算法分析整個BOLD數(shù)據(jù)集，并將其分解為統(tǒng)計意義上最大程度獨(dú)立的組件。Thomann等[20]在對緩解期CD患者多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能完整性研究中發(fā)現(xiàn)，CD患者在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)的兩個子系統(tǒng)中都表現(xiàn)出區(qū)域性異常連接，特別是在ACC與MCC區(qū)域，提示CD患者邊緣功能障礙，與患者的焦慮、抑郁癥狀有關(guān)。DMN是一組在休息時比在任務(wù)執(zhí)行期間更活躍的腦區(qū)[21]，其解剖結(jié)構(gòu)主要包括大腦中軸線的皮質(zhì)區(qū)域，如前扣帶皮層和后扣帶皮層、前內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、楔前葉和雙側(cè)頂葉下區(qū)域，被認(rèn)為與情感和認(rèn)知自我參照過程相關(guān)。CD患者表現(xiàn)出的異常DMN連接提供了內(nèi)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的證據(jù)。

4 磁共振波譜研究

氫質(zhì)子磁共振波譜(1H magnetic resonance spectrum，1H MRS)提供了無創(chuàng)檢測活體組織代謝及生化改變的方法，可以進(jìn)行化合物的定量分析，廣泛應(yīng)用于腦腫瘤、癲癇、阿爾茲海默癥等研究中。在對緩解期CD腹痛患者腦代謝物變化的研究中，Lv等[22]選取了前扣帶回作為感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)腹痛患者雙側(cè)前扣帶回Glu/tCr水平升高，且Glu/tCr水平與疼痛評分正相關(guān)，為緩解期CD腹痛患者腦代謝物改變提供了初步的依據(jù)。這也與之前關(guān)于慢性疼痛的研究結(jié)果相符合[23-24]。Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞氨基酸合成，釋放和再攝??；Glu也被認(rèn)為是腦-腸軸中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)與腸道疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[25]。

在許多疾病中，代謝改變先于病理改變，故MRS能提供信息監(jiān)測早期病變。但是MRS檢測的代謝物種類有限，且對勻場要求高，因此在一定程度上限制了MRS的使用。

綜上，本文回顧了IBD近年來在神經(jīng)影像學(xué)中的研究進(jìn)展，應(yīng)用VBM、MRS及BOLD-fMRI等研究表明IBD患者在涉及疼痛、情緒、認(rèn)知、內(nèi)臟感覺等多個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生了改變。代謝的變化是形態(tài)改變的基礎(chǔ)，而形態(tài)改變又是及功能改變的基礎(chǔ)，三者相輔相成，共同闡釋了IBD神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理學(xué)改變。當(dāng)然，目前關(guān)于IBD研究的樣本量普遍較小，且多以單一模態(tài)磁共振研究為多，未來的研究除了需要擴(kuò)大樣本量之外，還需要聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)磁共振技術(shù)，為IBD神經(jīng)基質(zhì)改變提供更多更可信的研究結(jié)果。

利益沖突：無。