在藥劑學(xué)中微球制劑制備方法研究

韓寧娟，牛睿，葛維娟，劉榮利，李瑤窈

（西安培華學(xué)院，陜西西安710125）

微球是指藥物溶解或分散在高分子、聚合物中形成的微粒分散體系，適用于在胃腸中易失活、難透過(guò)消化道黏膜、生物利用度極低的藥物，也適用于半衰期短、需頻繁給藥的藥物[1]。將藥物制成微球可延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，減小毒副作用，提高患者的順應(yīng)性[2]。微球的制備關(guān)鍵在于不僅要保持藥物原有的活性，還需要藥物包封率高、微球粒徑均一、制備工藝重復(fù)性好。這就要求在制備微球時(shí)，不僅要非常了解藥物自身的理化性質(zhì)，還要非常熟悉常用輔料的性質(zhì)及乳化工藝技術(shù)。

本文從緩釋微球的優(yōu)點(diǎn)、制備方法及質(zhì)量控制三個(gè)方面進(jìn)行綜合闡述，為緩釋微球的進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 緩釋微球的優(yōu)點(diǎn)

1.1 防止藥物失效降解

植物抗病激活劑苯并[1,2,3]噻二唑-7-硫代羧酸甲酯（BTH）易發(fā)生降解失效，且給藥濃度過(guò)大時(shí)，又對(duì)農(nóng)作物產(chǎn)生毒害作用。魏顯峰等[3]采用乳化-外源凝膠法制備成外觀圓整，大小均一，平均粒徑為（1.98±0.32 mm）左右的BTH緩釋微球。BTH微球平均載藥量為11.14%，平均包封率為81.52%。體外釋藥試驗(yàn)證明微球可持續(xù)釋放12天，累計(jì)釋放量達(dá)到61%。將藥物BTH用無(wú)毒、無(wú)副作用、生物相容性好的海藻酸鈉和殼聚糖高分子材料包封于微球中，制備成微球。不僅可延緩藥物的釋放時(shí)間，減少藥物使用頻率，提高藥物的生物利用度，而且由于藥物有高分子材料，可防止微球內(nèi)的藥物受外界環(huán)境影響而分解失活，提高藥物的穩(wěn)定性。

1.2 延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)有效濃度時(shí)間

洛伐他汀是治療心血管疾病藥物，在臨床上用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，但由于其體內(nèi)半衰期短，服用后可出現(xiàn)明顯的藥物突釋現(xiàn)象，副作用大。張敏等[4]采用乳化溶劑揮發(fā)法制備了兩種洛伐他汀聚乳酸緩釋微球，10天內(nèi)體外累積釋放率可達(dá)34.81%和40.96%。

1.3 使用頻率高，患者順應(yīng)性差

雌三醇乳膏需每日使用，患者順應(yīng)性差。張麗花等[5]采用 O/W單乳法制備雌三醇微球，具體方法是將雌三醇和可生物降解的聚乳酸-羥基乙酸高分子材料用一定溶劑溶解后，用注射器滴入到聚乙烯醇溶液中，形成O/W乳液，經(jīng)過(guò)處理，冷凍干燥，可得粒徑約3μm。載藥量為19.1%，包封率為95.5%的雌三醇微球。體外釋藥實(shí)驗(yàn)證明其具有明顯的緩釋效果，能有效降低患者的服藥頻率，提高患者的順應(yīng)性。

1.4 延長(zhǎng)藥物在某一特定部位的滯留時(shí)間

抗結(jié)核藥物異煙肼在肺部滯留性不佳，需要患者頻繁用藥，導(dǎo)致患者的順應(yīng)性差。張麗梅[6]等采用噴霧干燥法制備了平均粒徑為0.161μm的PLA微球，使得藥物在大鼠體內(nèi)持續(xù)釋放達(dá)到4周。

2 制備方法

微球的制備方法很多，目前常用的有乳化-溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離法、超臨界流體沉積法和熱熔擠出研磨法等，可根據(jù)藥物的性質(zhì)、制備微球的目的選擇合適的方法。

2.1 乳化溶劑揮發(fā)法

乳化溶劑揮發(fā)法適用于親脂性藥物，用水包油（O/W）方法進(jìn)行制備，具體方法①根據(jù)藥物的物理性質(zhì)選擇相應(yīng)的PLGA修飾的末端基團(tuán)，②選擇合適分子量大小的PLGA，③通過(guò)控制PLGA分子量，溶劑的濃度及第一相與第二相的比例及攪拌速率，控制制備的PLGA微球[7]。

2.1.1 單乳法

單乳法，主要適用于不溶于水或水溶性較差的藥物。具體方法是將藥物溶解或混懸于高分子溶液當(dāng)中，然后將得到的混合物分散在與其不相容的含有乳化劑的水相中，不斷攪拌，使溶劑揮發(fā)，得到固體微球。

張麗花等[5]采用單乳法，先將雌三醇溶解溶于NMP，再加入適量的二氯甲烷和PLGA，超聲溶解后，用針頭將雌三醇溶液緩慢注入到聚乙烯醇溶液中，制備成了雌三醇微球。

2.1.2 復(fù)乳法

復(fù)乳法適用于難溶于有機(jī)溶劑的水溶性藥物。復(fù)乳法具體的制備方法：（1）將藥物溶解于水中；（2）將PLGA溶于二氯甲烷等有機(jī)溶劑；（3）將兩者高速攪拌后得到初乳；（4）將初乳置于外水相中，得到復(fù)乳（即W/O/W水包油包水乳濁液）。

簡(jiǎn)宇凡等[7]采用W/O/W復(fù)乳法制備鹽酸多柔比星固體脂質(zhì)納米粒，在2～8℃條件下觀察納米粒96h內(nèi)的穩(wěn)定性，72h包封率無(wú)明顯變化，20h體外釋放接近100%。

2.2 噴霧干燥法

噴霧干燥法是將原料藥分散于PLGA的有機(jī)溶劑中形成乳濁液，然后將乳濁液用噴霧干燥儀進(jìn)行噴霧干燥，從而得到粒徑均勻的微球。

張麗梅等[6]采用噴霧干燥法,將研磨后的異煙肼顆粒與含有PLA的二氯甲烷溶液混合制備成混懸液，再將混懸液用噴霧干燥儀進(jìn)行噴霧干燥，可得平均粒徑為5.62μm異煙肼PLA緩釋微球。體外釋放試驗(yàn)中,異煙肼微球23天累積釋放70%,，達(dá)到了較好的緩釋效果。

2.3 相分離法

相分離法是先將藥物與聚合物如PLGA混合形成乳狀液或混懸液，再通過(guò)向體系中加入無(wú)機(jī)鹽、非溶劑或脫水劑，使聚合物的溶解度突然降低，從體系中同藥物一起析出，形成微球（聚合物將藥物包埋起來(lái)）。

郁曉等[8]采用相分離法制備兩性霉素B微球，考察了共聚物、表面活性劑等對(duì)微球粒徑大小、分布、包封率、體外釋放等緩釋性能的影響。

2.4 超臨界流體法

超臨界流體法是將藥物、聚合物和超臨界流體溶液混合均勻后，通過(guò)調(diào)整溫度和壓力使整個(gè)體系處于飽和狀態(tài)，再通過(guò)改變溫度和壓力等，降低整個(gè)體系的飽和度，從而使溶質(zhì)從整個(gè)體系中析出，實(shí)現(xiàn)聚合物對(duì)藥物的包裹，形成粒徑均一的微球。

陳鴻雁等[9]采用超臨界流體法制備灰黃霉素微粒，使得藥物在預(yù)膨脹段的加熱不會(huì)提前析出。

2.5 熱熔擠出研磨法

熱熔擠出研磨法是將藥物同聚合物或其他輔料進(jìn)行熔融混合，得到均勻分布原料藥的PLGA條塊狀產(chǎn)品，再對(duì)此產(chǎn)品進(jìn)行研磨，得到顆粒狀微球。可通過(guò)控制熔融溫度和研磨條件來(lái)調(diào)整微球藥物分布狀態(tài)和粒徑大小。

李林等[10]采用熱熔擠出研磨法制備了布洛芬微球，改善了磺丁基醚-β-環(huán)糊精的吸濕性，提高布洛芬藥物的溶出度。

3 微球的質(zhì)量控制

微球的制備關(guān)鍵在于不僅要保持藥物原有的活性，藥物包封率高、微球粒徑均一、制備工藝重復(fù)性好。通常評(píng)價(jià)微球的指標(biāo)有微球形態(tài)、粒徑及其分布、載藥量、包封率及其釋放度，有時(shí)還包括有關(guān)物質(zhì)和溶劑殘留等項(xiàng)目。

微球形態(tài)應(yīng)是規(guī)則圓整，粒徑均勻，且不存在空心狀態(tài)的實(shí)體。另外，微球之間的流動(dòng)性要盡可能好。微球粒徑過(guò)大，易被體內(nèi)的巨噬系統(tǒng)識(shí)別并清除出體外；而粒徑過(guò)小則會(huì)使微球的表面積相對(duì)增加，突釋量增大，從而降低微球的緩釋作用。以1～100μm為宜。載藥量、包封率要高。微球表面的藥物通常會(huì)快速溶解，微球中藥物的釋放度要符合要求，不能出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。

4 結(jié)語(yǔ)

每種微球的制備方法，具有不同的特點(diǎn)，可根據(jù)需要再結(jié)合實(shí)際情況選擇合適的制備方法。如乳化溶劑揮發(fā)法，雖然制備方法簡(jiǎn)單，但是水相或油相的擴(kuò)散會(huì)影響微球孔徑尺寸。噴霧干燥法步驟簡(jiǎn)單，可用于工業(yè)生產(chǎn)，但致孔率低，不適用于熱敏物質(zhì)。相分離法步驟簡(jiǎn)單，但是反應(yīng)條件苛刻。

另外，也可根據(jù)不同的給藥途徑選擇制備不同大小的微球，鼻腔給藥微球粒徑不大于10μm。靜脈或腹腔注射微球粒徑不超過(guò)1μm；作用于肺部的微球可控制微球粒徑7～12μm。眼部給藥的微球粒徑，控制在10μm左右即可。