中西醫(yī)結(jié)合治療濫用N2O導(dǎo)致神經(jīng)損害1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐寒瑩，張 影，李巧瑩*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病中心，長春 130021）

一氧化二氮（N2O），俗稱笑氣，是一種無色，略有甜味的氣體，用途多樣，因其具有鎮(zhèn)痛作用，可作為一種吸入性鎮(zhèn)痛藥物，應(yīng)用于口腔科牙拔除術(shù)、人工流產(chǎn)等手術(shù)中[1]。除此之外，許多人將笑氣儲存在金屬罐中或注入氣球中吸食，使人產(chǎn)生欣快感。輕者可出現(xiàn)頭暈、肢體麻木、精神興奮，長期吸入者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害、脊髓亞急性聯(lián)合變性，以及妄想、幻視等精神癥狀。2009年歐美國家的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，青年人對一氧化亞氮濫用率為15.8%[2]。本文報道1例因濫用笑氣導(dǎo)致神經(jīng)損害的病例。

1 病例報道

患者，男，18歲，因“雙下肢活動不利3個月”為主訴就診于我院門診?；颊哂?017年5月首次吸食笑氣，劑量不詳，2018年8月開始規(guī)律吸食笑氣，每月4～5次，平均每次約750 mL，2018年10月開始增加劑量，2～3 d吸食1次，單日最高劑量為10 000 mL，平均每日吸食劑量近5 000 mL，2018年11月逐漸減量，2019年3月停止吸食。2019年1月出現(xiàn)雙下肢活動不利，無法下樓梯，走路不穩(wěn)，常跌撲。2019年4月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行雙下肢肌電圖示雙下肢周圍神經(jīng)損害，予營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療后，上述癥狀緩解。于2019年4月與我院門診就診，癥見雙下肢活動不利，久行時易跌撲，雙小腿麻木，足底麻木，雙上肢麻木，指尖明顯，易汗出，飲食尚可，睡眠不規(guī)律，小便可，大便常不成形。病程中無發(fā)熱、無頭暈頭痛、無意識障礙、無抽搐發(fā)作、無二便失禁。該患者身高為190 cm，體質(zhì)量約130 kg，BMI指數(shù)為36.01。既往高血壓病史5年，最高血壓達(dá)200/100 mmHg，入院測170/102 mmHg，未服用降壓藥物，重度脂肪肝病史1年，發(fā)現(xiàn)蛋白尿1年，闌尾炎術(shù)后16年。既往吸煙史3年，平均10支/d，交際性飲酒史5年。否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：神清，言語流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球運動靈活，未引出眼震，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱等深，伸舌居中?？玳摬綉B(tài)，雙側(cè)肢體肌力4級，雙下肢肌張力減退，雙側(cè)腱反射減退，雙下肢淺感覺、深感覺、復(fù)合感覺減退，雙下肢較雙上肢減退明顯，Babinski征（L：－，R：－）。實驗室檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶100 IU/L，甘油三酯8.06 mmol/L，尿酸610 umol/L，尿蛋白2+，隱血1+。四肢肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測：雙側(cè)尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、左側(cè)正中神經(jīng)指Ⅲ腕感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅降低，右側(cè)正中神經(jīng)，左側(cè)正中神經(jīng)指Ⅰ腕感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低。左側(cè)正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低，潛伏期延長，右側(cè)正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅降低，潛伏期廷長，雙側(cè)尺神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，波幅正常，潛伏期廷長，雙側(cè)橈神經(jīng)、雙側(cè)肌皮神經(jīng)雙側(cè)腋神經(jīng)運動神經(jīng)波幅正常。F波：左側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)尺神經(jīng)F波潛伏期延長，出現(xiàn)率正常。針級肌電圖：雙側(cè)拇短展肌、雙側(cè)脛前肌、雙側(cè)股四頭肌、雙側(cè)腓腸肌靜息可見“+...+++”自發(fā)電位，大力收縮可見募集減少為單純混合相、單純相；雙側(cè)三角肌、雙側(cè)肱二頭肌、雙側(cè)伸指總肌、雙側(cè)第一背側(cè)骨間肌靜息未見自發(fā)電位，大力收縮呈混合相。結(jié)論：四肢可見周圍神經(jīng)元性損害（感覺、運動均受累、軸索、髓鞘均損害，下肢為重）。腰椎MRI：腰4-5間盤膨出，腰2椎體許莫氏結(jié)節(jié)形成。頭部MRI平掃示未見明顯異常。視頻腦電圖：全部導(dǎo)聯(lián)可見中低波幅6～7 c/s慢波。周圍神經(jīng)檢測（神經(jīng)節(jié)苷酯抗體譜）結(jié)果為陰性。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測最高血壓166/99 mmHg，最低血壓128/82 mmHg。患者拒絕腰椎穿刺檢查。中醫(yī)診斷為痿病，濕熱浸淫證，西醫(yī)診斷為周圍神經(jīng)病變，高血壓病3級，高甘油三酯血癥，高尿酸血癥。予鼠神經(jīng)生長因子36 μg/g雙側(cè)足三里穴位注射，甲鈷胺注射液0.5 mg避光靜點，血栓通凍干250 mg靜點，血脂康膠囊0.6 g口服，疏肝降脂顆粒10 g口服，厄貝沙坦片0.15 g口服，碳酸氫鈉片0.5 g口服，予針灸治療，予清熱利濕口服中藥湯劑，方以達(dá)原飲合三仁湯為主方加減。

2 討論

有研究表明，吸入一氧化二氮所致周圍神經(jīng)損傷與維生素B12代謝障礙相關(guān)。維生素B12，又稱鈷胺素。在哺乳動物體內(nèi)含有4種鈷胺素，其中甲鈷胺和脫氧腺苷鈷胺具有輔酶作用[3]。

2.1 甲鈷胺參與的甲硫氨酸代謝與神經(jīng)髓鞘的關(guān)系甲鈷胺與內(nèi)因子結(jié)合入血后被降解為一價鈷離子，可作為主要輔酶通過甲基化方式與葉酸協(xié)同參與同型半胱氨酸代謝。同型半胱氨酸為含硫非蛋白質(zhì)氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物。體內(nèi)的甲硫氨酸分子在腺苷轉(zhuǎn)移酶的作用下與ATP反應(yīng)，生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），即活性甲硫氨酸，SAM需通過甲基轉(zhuǎn)移酶催化后，將甲基轉(zhuǎn)移，生成S-腺苷同型半胱氨酸，后者脫去腺苷生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可進(jìn)行再甲基化（過程中以維生素B12及甲基四氫葉酸為輔酶），重新生成甲硫氨酸進(jìn)而形成完整甲硫氨酸循環(huán)[3-5]。甲硫氨酸可維持神經(jīng)髓鞘的產(chǎn)生與代謝。SAM為人體內(nèi)重要的甲基供體，除生成S-腺苷同型半胱氨酸之外，也可生成多種含甲基的生理活性的物質(zhì)，如肌酶、核糖核酸、神經(jīng)遞質(zhì)、腎上腺素等[3]，SAM還可為髓鞘中蛋白質(zhì)提供甲基。因此SAM的缺乏可導(dǎo)致脫髓鞘病變及白質(zhì)變性及萎縮。一氧化二氮與體內(nèi)的一價鈷離子反應(yīng)后，將鈷離子氧化成二價鈷離子，并還原出氮氣及羥基自由基，后者可抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而抑制髓鞘磷脂的甲基化，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、周圍神經(jīng)病變等[5]。因此在一氧化二氮可使維生素B12失去活性，影響同型半胱氨酸的再甲基化，使體內(nèi)甲硫氨酸合成減少，同型半胱氨酸水平增高。高同型半胱氨酸血癥是周圍神經(jīng)病變的獨立危險因素[6]。有研究指出[7]高同型半胱氨酸具有神經(jīng)毒性，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷、誘發(fā)微小動脈硬化和栓塞，進(jìn)而影響神經(jīng)軸索和髓鞘蛋白的代謝，這是導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)。同時還會影響甲基四氫葉酸的轉(zhuǎn)化，使四氫葉酸生成減少，抑制了體內(nèi)一碳單位的轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致體內(nèi)DNA合成障礙，加速體內(nèi)細(xì)胞分裂，影響紅細(xì)胞生成，進(jìn)而出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血[3]。甲硫氨酸的減少導(dǎo)致活性甲基的數(shù)量下降，進(jìn)而影響含甲基活性物質(zhì)的生成，降低了髓鞘的穩(wěn)定性。

2.2 脫氧腺苷鈷胺參與的甲基丙二酸代謝與神經(jīng)系統(tǒng)損害的關(guān)系 脫氧腺苷鈷胺生成于細(xì)胞線粒體中，為甲基丙二酸向琥珀酸轉(zhuǎn)化過程中的參與輔酶[8]。甲基丙二酸在甲基丙二酸輔酶A變位酶和脫氧腺苷鈷胺的作用下轉(zhuǎn)化為琥珀酸參與三羧酸循環(huán)，進(jìn)行線粒體的能量代謝為大腦供能。甲基丙二酸可與琥珀酸脫氫酶產(chǎn)生競爭性抑制，前者抑制后者的活性，可使琥珀酸參與三羧酸循環(huán)過程受阻，進(jìn)而出現(xiàn)線粒體代謝障礙。甲基丙二酸的代謝障礙可使體內(nèi)甲基丙二酸、甲基枸櫞酸、丙酸等有機(jī)酸在體內(nèi)蓄積，進(jìn)一步演變?yōu)榧谆嵫Y，造成神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟等多系統(tǒng)損傷。研究表明，甲基丙二酸血癥常并見高同型半胱氨酸血癥，兩者可共同引起的神經(jīng)損害[9]。后者可因SAM生成減少，導(dǎo)致體內(nèi)物質(zhì)甲基化過程受阻，進(jìn)而影響髓鞘合成。髓鞘為包饒在神經(jīng)突出外圍的脂質(zhì)膜，起到絕緣、保護(hù)神經(jīng)纖維及加速神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用，因此髓鞘的損傷和節(jié)段性脫失可影響其神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，引發(fā)神經(jīng)損傷。

2.3 N2O對大腦學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能的影響 谷氨酸是大腦中的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）為離子型谷氨酸的1個亞型，谷氨酸與NMADR體結(jié)合后可提高神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，少量谷氨酸可促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力，但過量谷氨酸堆積，使NMDAR過度激活，可產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)興奮毒性作用[10]。γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，位于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上，可抑制興奮性神經(jīng)元的異常放電，阻礙神經(jīng)信號的傳遞，在帕金森及癲癇患者的腦脊液中?？蓽y得GABA低于正常水平。GABA可分為3種受體，均對大腦的學(xué)習(xí)記憶有抑制作用。谷氨酸與GABA作為兩種相反作用的神經(jīng)遞質(zhì)，兩者的相互作用可對大腦神經(jīng)元的電生理活動及學(xué)習(xí)記憶能力進(jìn)行調(diào)節(jié)[11]。在一定范圍內(nèi)，谷氨酸與GABA的比值越高對學(xué)習(xí)記憶促進(jìn)作用越明顯[12]。N2O對NMDAR具有拮抗作用，可抑制NMDAR，但對GABA能神經(jīng)元作用微弱，因此會干擾正常的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，減弱學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知等正常神經(jīng)生理功能[10]。此外，一氧化二氮也可導(dǎo)致一系列精神癥狀，具體機(jī)制尚未明確，可能與腦內(nèi)的單氨類物質(zhì)合成障礙相關(guān)[13]。

本病例中，患者肌電圖示四肢均可見周圍神經(jīng)損害，以雙下肢軸索、髓鞘損傷為重，視頻腦電圖示全部導(dǎo)聯(lián)可見中低波幅6～7 c/s慢波，提示腦功能差。由此可見，在本病例中，一氧化二氮對該患者的周圍神經(jīng)及腦功能均有不同程度的影響。

在治療上，首先囑患者停止接觸一氧化二氮，并補充維生素B12。鼠神經(jīng)生長因子為小鼠頜下腺中提取的生物活性蛋白，具有營養(yǎng)、保護(hù)神經(jīng)的作用，研究表明可修復(fù)神經(jīng)缺損，提高生物活性營養(yǎng)，促進(jìn)周圍神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育[14-15]。注射用血栓通凍干為中草藥三七的提取物（三七總皂苷）制成，具有活血化瘀，疏通脈絡(luò)的作用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有促進(jìn)神經(jīng)重塑的作用[16]，常應(yīng)用于心血管疾病及急性腦卒中的治療中。將鼠神經(jīng)生長因子與注射用血栓通凍干兩藥聯(lián)合使用，意在營養(yǎng)周圍神經(jīng)的同時改善肢體的血液循環(huán)，從而加速神經(jīng)修復(fù)。同時通過采集患者癥狀信息，進(jìn)行辨證論治，輔助中藥湯劑及針灸治療，意在綜合調(diào)理體內(nèi)環(huán)境，有利于病情恢復(fù)。經(jīng)治療22 d后，患者雙下肢活動不利及麻木癥狀明顯緩解，雙下肢痛溫覺、粗觸覺、圖形覺較入院時有所改善。