抗腫瘤藥物與血栓疾病

靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及內(nèi)臟或脾靜脈血栓形成。目前，癌癥及其治療被公認(rèn)為VTE的危險因素。有證據(jù)表明，VTE的絕對風(fēng)險取決于癌癥類型、癌癥分期和抗腫瘤藥物。VTE的危險因素通常同時存在于癌癥病人本身，包括手術(shù)、住院、活動量少、中心靜脈導(dǎo)管的置入等。本文將討論癌癥病人抗腫瘤藥物治療相關(guān)的VTE。

1 化療相關(guān)血栓的發(fā)病機(jī)制

化療相關(guān)血栓形成的發(fā)病機(jī)制還知之甚少。目前認(rèn)為發(fā)病機(jī)制包括：化療藥物可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[1]，增加促凝蛋白和（或）減少內(nèi)源性抗凝劑；化療還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞組織因子（TF）表達(dá)增加，而這是凝血生理過程的起始因子[2]；此外，化療可導(dǎo)致血小板活化，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)TF。

2 化療藥物與血栓

2.1 順鉑 順鉑用于治療各種腫瘤，在細(xì)胞內(nèi)形成鉑復(fù)合物，與DNA結(jié)合，引起DNA交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。順鉑促進(jìn)血栓形成的確切機(jī)制尚不清楚。體外數(shù)據(jù)表明，它能誘導(dǎo)血小板活化，增加單核細(xì)胞TF活性，并提高血管性血友病因子（vWF）水平[3]。

以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案與動脈、靜脈血栓事件均有關(guān)。據(jù)觀察膀胱移行細(xì)胞癌、生殖細(xì)胞腫瘤、晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌病人中，有8.4%～17.6%的病人出現(xiàn)血栓形成[4]。據(jù)報道每周小劑量順鉑聯(lián)合放療治療浸潤性宮頸癌病人的血栓形成率為 16.7%[5]。

2.2 5 -氟尿嘧啶（5-FU） 5-FU是一種嘧啶類似物，是抑制胸苷酸合成酶的抗代謝藥。胸苷酸合成酶使脫氧腺苷（dUMP）甲基化為胸苷酸（dTMP），這是一個DNA復(fù)制所需的核苷酸。此外，作為嘧啶類似物，5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性代謝物，然后被并入DNA和RNA中，通過抑制細(xì)胞合成DNA的能力而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡。5-FU促血栓形成的特性與蛋白C水平下降和凝血酶活性增加相關(guān)，凝血酶引起纖維蛋白原的水解產(chǎn)物纖維蛋白肽A升高。暴露于5-FU也導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白形成。氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療的結(jié)直腸癌病人VTE的總發(fā)病率估計在15%～17%，尤其是當(dāng)與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等造血生長因子聯(lián)用時[6]。

3 抗激素藥物與血栓

3.1 他莫昔芬 他莫昔芬是一種口服的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），用于治療絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌病人。他莫昔芬相關(guān)的血栓形成風(fēng)險可能與它降低蛋白C、蛋白S和抗凝血酶水平及誘導(dǎo)活化蛋白C抵抗相關(guān)[7]。他莫昔芬聯(lián)合化療組發(fā)生VTE的相對風(fēng)險是他莫昔芬組的3～8倍，化療組的 3～5倍，安慰劑或被觀察組的20 倍[8]。

3.2 芳香化酶抑制劑（AI） AI是一類用于治療絕經(jīng)后婦女乳腺癌的藥物。它抑制芳香化酶（一種細(xì)胞色素P450酶）催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。在阿那曲唑、他莫昔芬單獨或組合（ATAC）試驗中，與他莫昔芬組或阿那曲唑聯(lián)合他莫昔芬組相比，阿那曲唑組DVT或PE 的風(fēng)險較低（P＝0.02）[9]。

4 靶向藥與血栓

4.1 貝伐珠單抗（avastin） 貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，通過抑制血管生成而抑制腫瘤生長。它與動脈、靜脈血栓栓塞事件的增加有關(guān)。VEGF刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、存活，幫助維持血管完整性[10-11]。 因此，抑制VEGF的表達(dá)可降低內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力，導(dǎo)致血管壁缺陷，暴露出管腔表面的促凝血磷脂或下層的基質(zhì)，進(jìn)而誘發(fā)血栓或出血[12]。VEGF也可以增加一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）的產(chǎn)生，抑制參與內(nèi)皮細(xì)胞活化和凋亡的通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[13]。因此，抑制VEGF導(dǎo)致TF表達(dá)增加，同時內(nèi)皮來源的NO和PGI2減少，可能誘發(fā)血栓栓塞事件。

在一項轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期隨機(jī)試驗中，氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合貝伐珠單抗組的血栓事件發(fā)生率（19%）明顯高于不聯(lián)合貝伐珠單抗組（9%）[14]。分析27例貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性、持續(xù)性宮頸癌病人，隨訪12.1個月，發(fā)現(xiàn)血栓栓塞發(fā)生率為22%[15]。

4.2 西妥昔單抗 西妥昔單抗現(xiàn)在廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，能延緩氟尿嘧啶或其藥物導(dǎo)致的血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)損傷的恢復(fù)，從而誘發(fā)血栓形成。對17項研究（12870例病人）的薈萃分析的結(jié)果顯示：接受抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體治療的癌癥病人與不使用抗EGFR單克隆抗體的方案相比，發(fā)生VTE的可能性高 1.5 倍左右[16]。

4.3 卡博替尼 2017年ASCO會議報道（臨床試驗號：NCT01630590）：卡博替尼與雄激素剝奪療法治療高腫瘤負(fù)荷的雄激素依賴性前列腺癌可以改善骨轉(zhuǎn)移，降低骨基質(zhì)功能的標(biāo)志物。自2014年1月27日至2016年1月12日共入組62例前列腺癌病人，接受促性腺激素釋放激素類似物治療3周后開始口服卡博替尼（初始劑量為 60 mg／d），DVT 發(fā)生率為 3%[17]。

一項關(guān)于卡博替尼與替莫唑胺、放療同時應(yīng)用或者卡博替尼在放療、替莫唑胺之后應(yīng)用于新診斷的高級別膠質(zhì)瘤病人的劑量爬坡的安全性和藥代動力學(xué)Ⅰ期臨床試驗中，VTE的發(fā)生率為23%[18]。

5 抗血管藥物與血栓

5.1 沙利度胺 沙利度胺目前在美國被批準(zhǔn)用于治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（MM）病人及麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑病人。此外，它已被用于適應(yīng)證以外的其他一些惡性和非惡性疾病。沙利度胺抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）的合成，阻斷核因子激酶激活，并刺激T細(xì)胞的增殖（尤其是CD8+T細(xì)胞），刺激白細(xì)胞介素-2（IL-2）和干擾素（IFN）的產(chǎn)生，使細(xì)胞表面分子如VCAM-1、E-選擇素和L-選擇素的表達(dá)下調(diào)[19]。

沙利度胺單藥不增加VTE的風(fēng)險；新診斷的MM病人的VTE發(fā)生率為3%～4%[19-20]，復(fù)發(fā)／難治性MM病人為2%～4%[21-22]。但是，沙利度胺聯(lián)合地塞米松可顯著增加新診斷的MM病人的VTE發(fā)生率至14%～26%[23-24]，復(fù)發(fā)／難治 MM 病人為 2% ～8%[25-26]。 沙利度胺與美法侖加或不加類固醇（強(qiáng)的松或地塞米松）聯(lián)用時，新診斷的 MM病人 VTE的風(fēng)險是10%～20%[27-28]，復(fù)發(fā)／難治性MM 病人VTE風(fēng)險為11%[29]。在沙利度胺與含有阿霉素的方案聯(lián)合時，VTE的風(fēng)險進(jìn)一步升高[30-31]。在一個Ⅱ期臨床研究中，VTE的風(fēng)險高達(dá)58%，其中入組的病人包括新診斷的和復(fù)發(fā)性MM病人[32]。

沙利度胺聯(lián)合替莫唑胺治療伴有腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤病人的Ⅱ期臨床試驗中，入選的16例病人中，有3例發(fā)生肺動脈血栓，1例發(fā)生 DVT[33]。

5.2 來那度胺（revlimid） 2005年美國批準(zhǔn)來那度胺用于治療復(fù)發(fā)／難治性MM和5號染色體長臂缺失的骨髓增生異常綜合征。Ⅲ期臨床研究顯示，來那度胺與地塞米松同時使用時，VTE發(fā)生率升高[34]。沙利度胺或來那度胺與類固醇類藥物聯(lián)用導(dǎo)致VTE發(fā)生率高的原因尚不清楚，血管內(nèi)皮損傷可能起一定作用。在一個Mayo臨床研究中，每日同時服用80～325 mg阿司匹林，來度胺聯(lián)合地塞米松相關(guān)的VTE發(fā)生率僅為 3%[35]。

6 免疫檢查點抑制劑與血栓

近年，免疫治療成為癌癥治療的新星，在多種癌癥的治療中脫穎而出，成為繼手術(shù)、放化療、靶向治療后的又一大利器。目前可用于臨床上的免疫檢查點抑制劑已經(jīng)有細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑，程序性死亡受體-1／程序性死亡分子配體-1（PD-1／PD-L1）抑制劑等。

派姆單抗（pembrolizumab）是PD-1的人源化單克隆免疫球蛋白（Ig）G4抗體。在PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌中，與傳統(tǒng)的一線含鉑雙藥聯(lián)合化療方案相比，派姆單抗免疫治療的無進(jìn)展生存期和總生存期顯著延長[36]。盡管派姆單抗的總體安全性似乎更好，但罕見且嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的不良事件發(fā)生在派姆單抗組。

關(guān)于免疫檢查點抑制劑能否導(dǎo)致DVT，目前尚沒有臨床試驗數(shù)據(jù)的報道，只有少量個案。Kunimasa等[37]發(fā)表了一篇個案報道，基因檢測提示驅(qū)動基因突變陰性的Ⅳ期肺腺癌（腦）病人，在第1次應(yīng)用200 mg派姆單抗后的第7天，發(fā)現(xiàn)DVT、肺動脈栓塞。Boutros等[38]報道了4例病例，單用或聯(lián)合應(yīng)用PD-1單抗后均出現(xiàn)動脈血栓栓塞。Thoreau等[39]報道了1例Ⅳ期惡性黑色素瘤病人，應(yīng)用派姆單抗10 mg／kg，3周1次。在第26周時，出現(xiàn)左下肢急性壞死，同時出現(xiàn)糖尿病（糖化血紅蛋白為8%）。CT提示從左脛腓干到左脛前動脈血栓形成，同時伴有腎下動脈血栓形成。

總之，包括上述藥物在內(nèi)的多種抗腫瘤藥物具有增加腫瘤病人VTE風(fēng)險的可能，尤其是近來一些小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗血管靶向藥等新型抗腫瘤藥物的不斷問世，進(jìn)一步增加了血栓風(fēng)險，具體哪些藥物在什么情況下可增加VTE風(fēng)險，其具體作用機(jī)制尚不清楚，需要更進(jìn)一步的臨床觀察研究。