甲狀腺功能異常對凝血功能的影響

孔令達 張雙元

【摘要】甲狀腺功能異常可導致凝血功能異常?，F(xiàn)就甲狀腺功能異常對凝血功能的影響進行探討，為臨床預防高?；颊甙l(fā)生靜脈血栓栓塞、抗凝治療過程中出血、手術(shù)出血等提供重要理論依據(jù)，也為高?；颊咴谥委熤屑爸委熀蟊O(jiān)測提供指導意義。

【關鍵詞】甲狀腺功能異常;凝血功能;凝血因子;靜脈血栓栓塞;出血

【中圖分類號】R581 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2019.31..02

【Abstract】Thyroid disfunction can lead to abnormal coagulation function.To explore the effect of abnormal thyroid function on coagulation function， and to provide important theoretical basis for prevention of? VTE， anticoagulation treatment of bleeding and surgical bleeding in high-risk patients in the future. It also provides guidance for the post-treatment and treatment of high-risk patients.

【Keywords】Thyroid dysfunction;Coagulation;Coagulation factor;Venous thromboembolism，Haemorrhage

甲狀腺功能異常分為亢進，減退及亞臨床紊亂。它們可能分別對凝血因子或凝血功能產(chǎn)生不同的影響，現(xiàn)對甲狀腺功能對凝血功能產(chǎn)生的影響及一些產(chǎn)生影響的機制和出凝血事件中甲狀腺功能狀態(tài)具有的作用予以綜述。

1 不同類型的甲狀腺功能異常所產(chǎn)生的影響

1.1? 甲狀腺功能亢進

研究發(fā)現(xiàn)較高的fT4水平使FXIII，F(xiàn)Ⅱ，F(xiàn)Ⅺ和FⅨ水平增加，纖溶酶原減少，肝臟中凝血因子的合成被干擾而造成高凝狀態(tài)[1]。高水平fT4也可增加纖維蛋白原，VWF，F(xiàn)Ⅷ，F(xiàn)X和PAI-1的水平，導致aPTT的縮短和凝塊溶解時間增加[2]。甲狀腺功能亢進使血凝塊更緊密，血纖維蛋白溶解受影響[3]。因此甲狀腺功能亢進可造成高凝狀態(tài)。

1.2 甲狀腺功能減退

甲狀腺功能減退經(jīng)左甲狀腺素替代治療前后，觀察到FⅧ，F(xiàn)Ⅸ，VWF和纖維蛋白原的水平隨fT4的升高而明顯增加[4]。甲狀腺功能減退期間纖維蛋白凝塊的緊密性下降，纖維蛋白溶解增強[5]。在甲狀腺功能減退中也觀察到PAI-1水平的明顯減低[4，5]。但也有研究發(fā)現(xiàn)輕度至中度甲狀腺功能減退均與形成較致密的血纖維蛋白凝塊及溶解受損有關，即與血栓前血漿纖維蛋白凝塊表型有關[6]?？梢婈P于甲狀腺功能減退的研究結(jié)論存在矛盾。

1.3 亞臨床甲狀腺功能減退

亞臨床甲狀腺功能減退與血栓形成前狀態(tài)相關，觀察到原發(fā)性止血（MPV和血小板反應性升高），繼發(fā)性止血（FVⅡ水平升高）和纖維蛋白溶解（PAI-1和t-PA水平升高），但t-PA的升高可能代表對纖維蛋白溶解不足的代償性反應，經(jīng)過左甲狀腺素治療后，發(fā)現(xiàn)MPV和血小板反應性的正?；?，并且FⅦ，PAI-1和t-PA顯著降低[7]。似乎亞臨床甲狀腺功能減退可造成一定程度的高凝狀態(tài)。但也有研究監(jiān)測了左甲狀腺素糾正亞臨床甲狀腺功能減退前后凝血參數(shù)的水平，結(jié)果并未得到凝血參數(shù)有統(tǒng)計學意義的改變[8]。因此亞臨床甲狀腺功能減退對凝血系統(tǒng)可能只存在微小的影響。

1.4? 亞臨床甲狀腺功能亢進

在Ordookhani等[9]的綜述中提到，亞臨床甲狀腺功能亢進中發(fā)現(xiàn)較高的纖維蛋白原，D-二聚體水平，VWF，X因子，PAI-1，F(xiàn)VIII水平。血小板功能分析結(jié)果顯示膠原/腎上腺素，膠原/ADP的閉合時間顯著減少。表明亞臨床甲狀腺功能亢進的高凝性。但同時也發(fā)現(xiàn)了TAFI抗原水平降低，PAI-1水平升高，因PAI-1和TAFI同屬纖溶系統(tǒng)的抑制劑，因此兩種抑制劑之間的反向相關關系很復雜。由此看來，亞臨床甲狀腺功能亢進存在低凝性或不影響凝血方向。目前的發(fā)現(xiàn)更傾向于高凝狀態(tài)，但需要更多的研究。

2 甲狀腺功能在出凝血事件中的作用

2.1? 靜脈血栓栓塞

VTE的發(fā)病越來越被重視。高水平的fT4增加了FⅧ，F(xiàn)Ⅸ，纖維蛋白原和VWF的濃度，靜脈血栓形成風險在這種機制下增加[10]。VTE發(fā)病風險隨fT4 水平的升高而逐漸增加，即使fT4的水平是在正常范圍的上限也被列為VTE發(fā)生的危險因素[11]。

2.2? 出血性事件

近年來難以觀察到因甲狀腺功能異常所造成的明顯出血事件。但一項研究發(fā)現(xiàn)VKA抗凝期間發(fā)生嚴重出血的患者在 fT4 水平低于 13 pmol / L時嚴重出血的風險增加了 5倍，然而這種效應是在 fT4 水平的正常范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)的[12]。因此在高危人群中似乎更易觀察到因甲狀腺功能所造成的出血事件。研究還發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退可導致獲得性血管性血友病的發(fā)病，造成出血風險的增大[13]。

3 結(jié) 語

目前的研究表明甲狀腺功能異?？蓪δδ墚a(chǎn)生不同影響，影響的機制復雜，因此在臨床工作中應注意甲狀腺功能異?？赡茉斐傻哪δ芨淖?，從而在一定程度上對高危患者進行臨床干預或預防，避免或減少危險事件的發(fā)生，但目前的研究結(jié)論證據(jù)仍不充分，甚至存在矛盾之處，有待通過進一步高質(zhì)量的研究進行明確。

參考文獻

[1] Engelmann B， Bischof J， Dirk AL， et al. Effect of Experimental Thyrotoxicosis onto Blood Coagulation：A Proteomics Study[J].Eur Thyroid J 2015，4（suppl 1）：119-124.

[2] Zaane B V，Squizzato A， Debeij J，et al. Alterations in coagulation and fibrinolysis after levothyroxine exposure in healthy volunteers： a controlled randomized crossover study[J].Journal of thrombosis and haemostasis：JTH，2011，9（9）：1816-1824.

[3] Hooper JM，Stuijver DJ，Orme SM，et al.Thyroid dysfunction and fibrin network structure： a mechanism for increased thrombotic risk in hyperthyroid individuals[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2012，97（5）：1463–73.

[4] Horacek J，Maly J， Svilias I，et al.Prothrombotic changes due to an increase in thyroid hormone levels[J].European Journal of Endocrinology，2015，172（5）：537-542.

[5] Stuijver D J F，Hooper J M W，Orme S M，et al. Fibrin clot structure and fibrinolysis in hypothyroid individuals： The effects of normalising thyroid hormone levels[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis，2012，10（8）：1708-1710.

[6] Mazur P，Soko?owski G，Hubalewska-Dydejczyk A， et al.? Prothrombotic alterations in plasma fibrin clot properties in thyroid disorders and their post-treatment modifications[J].Thrombosis Research，2014，134（2）：510-517.

[7] Lupoli R，Di Minno M N D，Tortora A，et al.Primary and Secondary Hemostasis in Patients With Subclinical Hypothyroidism：Effect of Levothyroxine Treatment[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2015，100（7）：2659-65.

[8] Anagnostis P，Efstathiadou Z A，Slavakis A，et al.The effect of L-thyroxine substitution on lipid profile，glucose homeostasis，inflammation and coagulation in patients with subclinical hypothyroidism[J]. International Journal of Clinical Practice，2014，68（7）：857-863.

[9] Ordookhani A，Burman K D.Hemostasis in Overt and Subclinical Hyperthyroidism[J].International journal of endocrinology and metabolism， 2017，15（3）：e44157.

[10] Debeij J，Van Zaane B，Dekkers O M，et al. High levels of procoagulant factors mediate the association between free thyroxine and the risk of venous thrombosis： the MEGA study[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis， 2014， 12（6）：839-846.

[11] Debeij J，Dekkers OM，Asvold BO， et al. Increased levels of free thyroxine and risk of venous thrombosis in a large population-based prospective study[J].Journal of thrombosis and haemostasis：JTH，2012，10（8）：1539–46.

[12] Debeij J，Cannegieter S C，Van Zaane B，et al.Major haemorrhage during vitamin K antagonist treatment： the influence of thyroid hormone levels[J].European Thyroid Journal，2014，3（1）：32–7.

[13] Stuijver D J，Piantanida E，Van Zaane B， et al.Acquired von Willebrand syndrome in patients with overt hypothyroidism： a prospective cohort study[J].? Haemophilia， 2014， 20（3）：326–32.

本文編輯：李 豆