肝移植治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀

王洪海，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院移植中心，天津 300192）

結(jié)直腸癌是男性第三大常見癌癥，女性第二大常見癌癥，是癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡的主要原因［1］。超過50%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的部位是肝臟。結(jié)直腸癌同時(shí)肝轉(zhuǎn)移率約為20%～25%，約30%的病例于晚期發(fā)生肝轉(zhuǎn)移［2］。肝切除是可能治愈結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases， CRLM）的唯一治療選擇，基于臨床病理特征及治療選擇進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，5年總生存率為20% ～ 58%［3-4］。

目前，聯(lián)合新輔助化療的外科切除是治療CRLM的標(biāo)準(zhǔn)治療［5-6］。CRLM肝切除術(shù)后5年總體生存率為47%～60%［7-9］，但術(shù)后再次復(fù)發(fā)率高達(dá)40%～75%［10-12］，且半數(shù)仍發(fā)生于肝臟［11-13］。有研究證實(shí)，肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶再次切除可提高生存率［14］。盡管手術(shù)切除和化療方案呈現(xiàn)明顯進(jìn)展，但僅約20%的CRLM病例獲得手術(shù)切除機(jī)會。相比之下，不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（nonresectable CRC liver metastases，NRCLM）病例預(yù)后很差，姑息化療5年生存率＜10%［15］。轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷過重導(dǎo)致肝臟殘余體積不足是NRCLM的常見原因［16］。

肝移植（liver transplantation， LT）是NRCLM患者潛在性治療選擇。目前，肝移植已成為肝細(xì)胞癌（hepatic celluler cancer，HCC）等原發(fā)性肝臟腫瘤的有效治療選擇［17］，嚴(yán)格把握適應(yīng)證的肝門部膽管癌患者，肝移植療效令人鼓舞［18］。在繼發(fā)性肝腫瘤中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的肝移植適應(yīng)證已初步建立，并取得滿意療效［19-20］。肝移植可實(shí)現(xiàn)CRLM的R0切除，是“最徹底”的肝切除術(shù)，因此，肝移植治療NRCLM應(yīng)運(yùn)而生。盡管肝移植是治療NRCLM的潛在選擇，但無疑將擴(kuò)大可用移植物與受者間的供需矛盾，提升移植等待隊(duì)列的病死率。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)移植等待隊(duì)列的病死率為25%［21-22］，擴(kuò)大當(dāng)前肝移植適應(yīng)證存在倫理爭議與困境。因此，本文概要總結(jié)了NRCLM肝移植的歷史和現(xiàn)狀。

1 CRLM肝移植的歷史概覽

在肝臟移植發(fā)展的早期階段曾嘗試借助肝移植手段治療CRLM［23-24］。由于嚴(yán)重并發(fā)癥和缺少有效的免疫抑制劑，術(shù)后存活時(shí)間延長者罕見。迄今最大單中心NRCLM肝移植經(jīng)驗(yàn)來自維也納大學(xué)醫(yī)學(xué)院，1982—1994年共完成移植手術(shù)25例，30 d病死率為30%，1、3、5年的總生存率分別為76%、32%和12%［25-26］。因療效不佳，維也納小組放棄向NRCLM病例提供肝移植治療。

1991年，辛辛那提大學(xué)報(bào)告了肝移植治療637例原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的結(jié)局［27］，30天病死率為11%。其中，繼發(fā)性肝癌肝移植41例，接受LT治療的2年和5年生存率分別為38%和21% 。文中報(bào)告NRCLM肝移植8例（其中化療繼發(fā)肝衰竭2例），腫瘤復(fù)發(fā)率為70%，但未呈報(bào)其存活率，因此，難獲有意義的結(jié)論［27］。

Hoti和Adam曾總結(jié)歐洲肝移植登記處（European Liver Transplant Registry, ELTR） 的資料，2007年之前，共登記NRCLM肝移植55例（80%于1995年前完成），其中包括維也納大學(xué)醫(yī)學(xué)院隊(duì)列（25例），1年和5年總體生存率分別為62%和18%［28］。

2000年之前，NRCLM肝移植的結(jié)果令人失望，5年生存率低（＜20%）且復(fù)發(fā)率高，并在世界范圍內(nèi)將NRCLM視為肝移植禁忌證。但必須注意，在這個(gè)特定時(shí)段內(nèi)，移植選擇標(biāo)準(zhǔn)并不完善，免疫抑制方案不盡一致，且許多移植中心經(jīng)驗(yàn)不足，44%的死因構(gòu)成與癌癥復(fù)發(fā)無關(guān)［29］，如此背景下的醫(yī)療結(jié)局并不能充分評價(jià)NRCLM肝移植的療效。

2 CRLM肝移植的重新認(rèn)識

2006年挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院研究小組獲得倫理學(xué)許可，開展了首項(xiàng)開放性、前瞻性CRLM肝移植試點(diǎn)研究，以評估NRCLM肝移植的療效，即 SECA（SEcondary Cancer）試驗(yàn)［30］。挪威是丙型肝炎病毒感染率低、HCC和酒精性肝炎發(fā)病率較低的國家，而器官捐贈率通常超過20 /百萬居民，肝移植中位等待時(shí)間少于1個(gè)月［30］，等待隊(duì)列的病死率低于3%。這些客觀因素為探索肝移植治療CRLM的療效評價(jià)提供了有益契機(jī)。

最初的納入標(biāo)準(zhǔn)十分嚴(yán)格，在未募集適合病例的11個(gè)月后，采納了利于入選的修正方案。其主要納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)腫瘤根治性切除、一般狀態(tài)良好、至少已接受6周化療。采用胸部、腹部和盆腔CT、PET/CT及骨掃描，評估是否存在肝外瘤灶。若為陰性，可擇期剖腹探查，并對肝韌帶和鄰近組織中的淋巴結(jié)進(jìn)行冰凍切片檢查，未發(fā)現(xiàn)肝外瘤灶時(shí)，續(xù)行肝移植術(shù)。免疫抑制方案包括：西羅莫司、霉酚酸酯、皮質(zhì)類固醇，并采用巴利昔單抗誘導(dǎo)。西羅莫司術(shù)后第1天即開始應(yīng)用，其谷濃度在最初4周內(nèi)達(dá)5～10 ng/ml，其后逐漸達(dá)到10～20 ng/ml，肝移植后1個(gè)月，皮質(zhì)類固醇每日遞減至 0或 5 mg。

該研究納入25例病例，其中21例為接受死亡供體的肝移植，4例因發(fā)生肝外疾病退出。中位隨訪時(shí)間為27個(gè)月（8～60個(gè)月），期間復(fù)發(fā)19例（90%），1、3、5年總體生存率分別為95%、68%和60%，1年無瘤生存率為35%。在中位隨訪26個(gè)月（6～41個(gè)月）中，6例（29%）死于結(jié)直腸癌播散，7例僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，7例發(fā)生移植肝與其他部位復(fù)發(fā)?？偨Y(jié)全組病例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為10個(gè)月，無瘤生存期短，復(fù)發(fā)率“普遍”，但5年總體生存率達(dá)60%。這項(xiàng)小樣本和相對短期（即僅1例患者在LT后5年被評估）的臨床試驗(yàn)，再次激發(fā)了對NRCLM肝移植的研究熱情。

3 CRLM肝移植的腫瘤復(fù)發(fā)規(guī)律及預(yù)后

2014年，前述研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)報(bào)告了NRCLM肝移植的術(shù)后復(fù)發(fā)模式［31］。隨訪期超過11個(gè)月，所有病例均經(jīng)歷復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為6個(gè)月。在21例觀察病例中，有13例以肺作為首發(fā)部位，7例僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其中3例行肺葉切除，而在中位隨訪27個(gè)月后，7例患者均存活。有趣的是，移植肝臟均非首發(fā)部位與單獨(dú)發(fā)生部位。在治療方案中，復(fù)發(fā)后應(yīng)首先評估獲得切除的可行性，無法獲得挽救性切除時(shí)，再考慮局部治療和/或姑息性化療［31］。盡管復(fù)發(fā)率很高，但單純肺轉(zhuǎn)移病例的確診后5年生存率為72%。這一事實(shí)說明，NRCLM肝移植的肺轉(zhuǎn)移具有“生長惰性”，或不顯著影響患者生存［31］。事實(shí)上，針對復(fù)發(fā)灶進(jìn)行多次肺和肝切除后，NRCLM肝移植的5年總體生存率仍可達(dá) 45%［32］。

CRLM肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)存在兩種形式，不同形式間預(yù)后差別明顯。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至移植肝臟或非肺臟部位，其總體生存率低，可作為腫瘤全身性播散的表現(xiàn)［33］。SECA 研究和 Toso等［34］的報(bào)告提示，腫瘤復(fù)發(fā)多為肺轉(zhuǎn)移，即使未給予任何特定化療或其他治療，肺轉(zhuǎn)移瘤也呈現(xiàn)生長緩慢的特點(diǎn)，多數(shù)病例可接受肺葉切除而獲得無瘤生存［33］。最近，一項(xiàng)研究將CRLM移植的肺轉(zhuǎn)移瘤與直腸癌肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行了生長速度比較［35］，結(jié)果顯示，移植組肺部病變生長速度（以腫瘤體積倍增時(shí)間計(jì)算）與非免疫抑制組相當(dāng)（中位數(shù)分別為124 d和110 d）。這成為解釋CRLM肝移植預(yù)后規(guī)律的重要佐證。

2015年同一小組發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，比較了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝移植和化療之間的效果，研究對象為SECA試驗(yàn)隊(duì)列與NORDICⅦ試驗(yàn)隊(duì)列［36］。NORDIC Ⅶ試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心隨機(jī)三臂試驗(yàn)，用以評估3種晚期結(jié)直腸癌化療方案的療效［37］。在NORDIC Ⅶ試驗(yàn)中，47例結(jié)直腸癌單純肝轉(zhuǎn)移病例，僅接受化療而沒有接受肝切除。NORDIC Ⅶ試驗(yàn)中的全部病例均接受一線化療，而在SECA試驗(yàn)中，57%的病例接受第二和第三線化療，兩組隊(duì)列的5年生存率分別為19%與56%，肝移植療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。一些研究利用了NORDIC Ⅶ試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對比了化療和移植的療效差別，單純接受一線化療組與移植組具有相似的無瘤生存期（分別為8個(gè)月和10個(gè)月），但復(fù)發(fā)后5年總體生存率迥異，移植組為53%，NORDIC Ⅶ組為 6%［36，38］。

2018年挪威小組［39］比較了肝癌患者和結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的肝移植無瘤生存率和總生存率，數(shù)據(jù)來源于SECA研究數(shù)據(jù)庫和國家肝移植數(shù)據(jù)庫。根據(jù)癌胚抗原水平、化療反應(yīng)性、移植時(shí)最大病變直徑以及初次手術(shù)至移植時(shí)間，將接受肝移植治療的結(jié)直腸轉(zhuǎn)移病例分為高危組和低危組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與肝癌肝移植組相比，高、低風(fēng)險(xiǎn)結(jié)直腸癌組的無瘤生存均較短。低危結(jié)直腸癌組的5年總體生存率為75%，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌組為76%，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌組為56%。最近，Toso總結(jié)了12例NRCLM肝移植經(jīng)驗(yàn)［34］，其中10例預(yù)先接受肝切除，11例移植前接受化療（最常用伊立替康和奧沙利鉑方案）。初次切除至移植平均時(shí)間為41個(gè)月，術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平為2 ～ 314 μg/L。病灶中位數(shù)為 9，僅 2 例最大瘤徑超過5 cm。中位隨訪時(shí)間為26個(gè)月，其中復(fù)發(fā)6例，肺轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移3例，腹膜轉(zhuǎn)移1例，1、 3、5年的總體生存率分別為83%、62%和50%，1、3、5年的無瘤生存率分別為56%、38%和38%。該回顧性研究并非對照隊(duì)列，且病例經(jīng)高度選擇，初始切除至移植間隔時(shí)間較長，但總體生存結(jié)果與SECA 1試驗(yàn)相似。該研究的重要發(fā)現(xiàn)是，4例患者48個(gè)月后仍無瘤生存，但因樣本量非常小，且沒有標(biāo)準(zhǔn)化選擇與干預(yù)方案，需審慎解釋。正如之前的病例報(bào)告所示［40］，NRCLM肝移植可獲得長期無瘤生存的結(jié)果令人鼓舞。

4 移植受者遴選與供體資源拓展

CRLM肝移植臨床實(shí)踐表明，把握移植受者遴選標(biāo)準(zhǔn)是提高臨床療效的關(guān)鍵。SECA 1試驗(yàn)已確立了四項(xiàng)不良預(yù)后預(yù)測因子：① 最大腫瘤直徑≥55 mm；② 移植前CEA水平＞80 μg/L；③ 化療期間疾病進(jìn)展；④ 原發(fā)腫瘤切除至移植時(shí)間＜2年?，F(xiàn)已證明，具備所有這些因素的移植候選者是預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)人群。Toso等［34］證實(shí)，初次手術(shù)至移植時(shí)間＞24個(gè)月和CEA水平＜80 μg/L是獲得無瘤生存的有利因素。依據(jù)上述四項(xiàng)指標(biāo)將CRLM肝移植受者分為低危組與高危組，各組的無瘤生存率均短于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植組，低危組5年總體生存率為75%，而符合與超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC受者，5年總體生存率分別為76%和56%。針對其復(fù)發(fā)病例的生存狀況發(fā)現(xiàn)，89%的HCC復(fù)發(fā)病例，有89%于20個(gè)月內(nèi)死亡，而低危CRLM復(fù)發(fā)病例，有86%在24個(gè)月時(shí)存活。這充分表明了遴選CRLM肝移植受者的重要性及深入探討適應(yīng)證的必要性。加強(qiáng)術(shù)前影像學(xué)評估或是遴選CRLM肝移植適應(yīng)病例的關(guān)鍵。SECA試驗(yàn)中，全部候選病例均于移植前行胸部、腹部/骨盆的CT掃描以及（18F-FDG） PET/CT檢查。PET技術(shù)已廣泛用于惡性腫瘤的診斷和分期［41］。最近的研究提示，移植前代謝性腫瘤體積和總病變糖酵解均可用于預(yù)測臨床結(jié)局［42］。

當(dāng)前，供器官短缺仍是大多數(shù)國家面臨的現(xiàn)實(shí)窘境。原則上，結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移病例獲得器官分配不能對具備常規(guī)肝移植適應(yīng)證的候選人群產(chǎn)生負(fù)面影響。適合NRCLM肝移植病例多不合并肝功能不全或門脈高壓，其對器官質(zhì)量的要求較低，對擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的肝移植物的耐受性可能好于慢性肝衰竭患者，使用擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的移植物既是擴(kuò)大供體來源的方式之一，又是開展NRCLM肝移植的潛在途徑。循環(huán)死亡后捐贈器官及其他邊緣器官（如老年供肝或脂肪變性供肝）的可用性雖已獲證實(shí)，但易加重缺血/再灌注損傷而導(dǎo)致早期移植物功能障礙、嚴(yán)重膽道損傷等［43］。劈離式肝移植可實(shí)現(xiàn)“一肝兩受”，也是順應(yīng)肝移植治療需求不斷增加的應(yīng)對技術(shù)，但尚未廣泛實(shí)施。在挪威，已經(jīng)批準(zhǔn)啟動了使用此類移植物進(jìn)行肝移植與最佳腫瘤治療的隨機(jī)化方案的研究。

隨著外科技術(shù)的進(jìn)步及“小肝綜合征”發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識，親體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）變得更加安全和普遍［44］，其可能成為治療NRCLM的重要候選方案。LDLT具有兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)：① 擴(kuò)大了供器官來源；② 其具有定向“選擇性”。NRCLM患者常需術(shù)前治療（如新輔助化療及移植前恢復(fù)），而LDLT可契合實(shí)際需求選擇恰當(dāng)手術(shù)時(shí)機(jī)，目前，LDLT治療NRCLM的臨床探索正在展開［45］。近日，借助LDLT技術(shù)治療NRCLM的肝葉切除聯(lián)合部分肝段移植的延期全肝切除術(shù)（Resection And Partial Liver Segment 2/3 Transplantation With Delayed Total Hepatectomy，RAPID）正在推行。該概念包括兩步程序：① 受者左肝切除，聯(lián)合2+3段異體移植物移植及調(diào)整移植物門脈血流［45］，以此誘導(dǎo)移植物在2 ～ 3周內(nèi)快速再生；② 延期切除受者殘余的全部荷瘤肝臟。目前，RAPID概念正在評估中，其實(shí)際臨床療效值得期待。

5 小 結(jié)

總結(jié)全文，NRCLM可采用肝移植治療取得生存獲益，探索建立基于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，降低復(fù)發(fā)與改善生存，將成為今后研究的重點(diǎn)，而利用擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)移植物及創(chuàng)新外科技術(shù)有望為NRCLM肝移植的臨床推廣鋪平道路。