老年抗癲癇藥物及其劑量和有效血藥濃度的研究進(jìn)展

馬慶陽，周捷，周清武

四川省綿陽市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室，四川綿陽621009

癲癇作為世界范圍內(nèi)最常見的嚴(yán)重神經(jīng)疾病之一，隨著我國老年化進(jìn)程不斷加深，老年癲癇是僅次于中風(fēng)和癡呆癥的第3 種最常見的老年腦疾病之一[1]。是由于大腦功能失調(diào)導(dǎo)致皮層異?；顒?dòng)，引起過度的神經(jīng)元活動(dòng)，從而出現(xiàn)來源不明且反復(fù)發(fā)作的精神變化、暈厥、記憶障礙、意識改變和意識混亂等癥狀[2]。若未及時(shí)的予以治療，會引發(fā)神經(jīng)元受損，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的負(fù)面影響。

研究表明，老年人的癲癇幾乎都是局灶性的，即癥狀性，約50%的青年人局灶性癲癇患者存在先兆感覺，但在老年患者中較少見，因此老年癲癇患者發(fā)作往往存在隱匿性[3]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，腦血管病、腦腫瘤及腦外傷等疾病是老年癲癇的主要病因，因此60 歲之后老年患者首次發(fā)作時(shí)應(yīng)首先評估血管危險(xiǎn)因素[4]。卒中繼發(fā)癲癇主要分為早期癲癇發(fā)作和晚期癲癇發(fā)作，早期癲癇發(fā)作指中風(fēng)后最初數(shù)小時(shí)至2 周內(nèi)的急性癲癇反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，中風(fēng)后的早期癲癇發(fā)作是由于急性指標(biāo)異常，如接觸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，通常在第一個(gè)24～48 h 后中風(fēng)[5]。晚期癲癇則多發(fā)于中風(fēng)后2 周以上。

目前臨床中通過單一或組合抗癲癇藥物治療均能取得顯著療效[6]。其中通常定義上世紀(jì)80年代之前的藥物為第一代抗癲癇藥物，主要包括卡馬西平、苯巴比妥及丙戊酸等，其具有療效顯著、價(jià)格低廉及安全性高等特點(diǎn)。但其最大缺點(diǎn)表現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)方面，對血藥濃度影響較大。1989年—2008年之間的藥物為第二代抗癲癇藥物，如拉莫三嗪、左乙拉西坦，由于具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)、更小的藥物不良反應(yīng)，且藥物劑量與血藥濃度之間呈線性關(guān)系，逐漸替代第一代抗癲癇藥物。2008年后的藥物為第三代抗癲癇藥物，主要應(yīng)用新靶點(diǎn)和新機(jī)制，如拉考沙胺、吡侖帕奈及醋酸艾司利卡西平等，部分藥物還未在我國審批或未形成治療指南推薦。因此本課題小組對國內(nèi)外文獻(xiàn)部分第一、二代抗癲癇藥物劑量及其血藥濃度進(jìn)行總結(jié)，可為臨床中采用最優(yōu)的劑量、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)的老年抗癲癇藥物提供相關(guān)參考數(shù)據(jù)，見表1。

表1 老年抗癲癇藥物及其劑量和有效血藥濃度峰值的研究進(jìn)展

1 拉莫三嗪劑量和有效血藥濃度

拉莫三嗪(lamotrigine，LTG) 由葛蘭素史克(GSK) 和諾沃洛(Novolog)聯(lián)合開發(fā)的一種新型抗癲癇藥物，于1994年獲得FDA 批準(zhǔn)。是一種有效的廣譜抗癲癇藥物，屬苯三嗪衍生物，化學(xué)名為6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪-3,5-二胺[7]。拉莫三嗪的主要作用機(jī)制是抑制電壓敏感的鈉通道，從而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，從而調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)釋放的興奮性氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸等[8]。其具有依從性好、不良反應(yīng)少和藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。

LTG 的代謝呈一級線性藥代動(dòng)力學(xué)，在50～400 mg 的單劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動(dòng)力學(xué)，經(jīng)口服后可快速完全吸收，在約13 h 達(dá)到峰值，絕對生物利用度為98%[9]。其主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，代謝形成季銨鹽葡萄糖醛酸，其代謝受患者用藥的顯著影響[10]。此外，LTG 藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出高個(gè)體間變異性，可能導(dǎo)致患者治療失敗或不良反應(yīng)。Han 等[11]通過醫(yī)院臨床藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室治療性藥物監(jiān)測(TDM) 數(shù)據(jù)庫中LTG 濃度及臨床資料調(diào)查發(fā)現(xiàn)年齡是影響LTG 血藥濃度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)體對LTG 的清除率會隨著年齡的增加而發(fā)生顯著變化。

據(jù)相關(guān)研究表明，對接受拉莫三嗪單藥治療的老年癲癇患者進(jìn)行了研究，確定了平均100 mg/天的拉莫三嗪為最佳劑量[12]。另一項(xiàng)研究表明，臨床實(shí)踐中的拉莫三嗪有效平均劑量為290 mg/天，拉莫三嗪無效的平均劑量為370 mg/天[13]。Warshavsky 等的研究[14]共納入188 例接受拉莫三嗪單藥治療的患者。共分為3 組，第1 組68 例為接受有效劑量高達(dá)200 mg /d 治療的患者；第2 組78 例接受有效劑量大于250 mg/d；第3 組包括42 例因療效喪失、癲癇發(fā)作頻率增加或無變化或因不良反應(yīng)導(dǎo)致拉莫三嗪失效的患者。結(jié)果顯示，拉莫三嗪平均最優(yōu)劑量為250 mg/d。同時(shí)，當(dāng)老年人罹患癲癇時(shí)，需要從一開始就接受拉莫三嗪治療且劑量應(yīng)高于250 mg/d，不應(yīng)等到癲癇發(fā)作時(shí)才增加劑量。

2 卡馬西平劑量和有效血藥濃度

卡馬西平(carbamazepine，CBZ) 作為治療局部和全局性強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常用的老年抗癲癇藥物之一。其主要通過降低細(xì)胞膜對Na+、Ca2+的通透性，降低皮層興奮性下降，形成抑制氨基丁酸(GABA) 的功能，從而可有效阻止腦部異常電位活動(dòng)，故有效防止癲癇的發(fā)作[15]。但在臨床實(shí)踐中，由于其復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用和不良反應(yīng)，導(dǎo)致使用該藥使用后個(gè)體差異較大，應(yīng)用往往受到限制。

卡馬西平由于吸收的高變異性、高蛋白結(jié)合、低治療指數(shù)和酶誘導(dǎo)等特征，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)較為復(fù)雜。此外，卡馬西平依靠肝臟代謝，主要通過細(xì)胞色素P450 (CYP) 同工酶CYP3A4 產(chǎn)生活性代謝物，會導(dǎo)致血藥濃度發(fā)生變化[16]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，CBZ 在人體內(nèi)吸收緩慢，在1～2 周才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，有效血藥濃度約為（4～12 g·mL-1）[17]。同時(shí)臨床中CBZ 會采用不同廠家不同劑型的產(chǎn)品，導(dǎo)致生物利用度可能相差較大，因此臨床實(shí)踐中卡馬西平需進(jìn)行個(gè)體化給藥和血藥濃度監(jiān)測。

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，每日口服卡馬西平400～2000mg 為成年癲癇患者最佳劑量，而轉(zhuǎn)換為靜脈使用則為口服劑量的70%[18]。另一項(xiàng)研究顯示，平均每日口服和靜脈卡馬西平最佳劑量分別為962.5 mg 和675.1 mg (70%的口服劑量)。由于缺乏靜脈制劑，其絕對生物利用度、絕對清除率和在穩(wěn)定狀態(tài)下患者的半衰期尚未確定。靜脈注射卡馬西平超過30、15 min 或2～5 min 的穩(wěn)態(tài)最低濃度(和總暴露(AUC0-24)與口服卡馬西平相似。30 min 靜脈滴注與口服給藥時(shí)，AUC0-24、最大濃度和調(diào)整平均值的比值的90%置信區(qū)間均在80%～125%生物等效范圍內(nèi)，但15 min 快速滴注時(shí)超過了上限[19]。所以，靜脈注射卡馬西平30 min 與口服卡馬西平生物等效，且快速輸注耐受性良好。目前，尚無老年癲癇患者口服卡馬西平的具體用量，宋雪祥等[20]通過對38 例老年癲癇患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)5 mg/kg 卡馬西平是最有效安全的治療劑量，但具體劑量測定還需結(jié)合臨床，不必過分強(qiáng)調(diào)血藥濃度達(dá)標(biāo)。

3 左乙拉西坦劑量和有效血藥濃度

左乙拉西坦[(S) - -乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺] 由吡咯烷酮衍生而來，是吡拉西坦的類似物，是一種新型口服抗癲癇藥物，用于輔助治療原發(fā)性全局性強(qiáng)直陣攣發(fā)作(部分發(fā)作和肌陣攣發(fā)作)[21]。左乙拉西坦作用機(jī)制在于增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元與突觸囊泡蛋白結(jié)合能力，可抑制神經(jīng)元異常放電以達(dá)到抗癲癇作用。左乙拉西坦生物利用度高，呈線性曲線，蛋白結(jié)合率低，不利用肝細(xì)胞色素P450 酶和低蛋白結(jié)合，因此左乙拉西坦口服后吸收迅速，幾乎完全吸收，生物利用度接近100%[22]?？崭故茉囌咭话阍诮o藥后1 h 內(nèi)達(dá)到。單劑量口服后，和曲線下面積(AUC)與給藥劑量(范圍500～5 000 mg) 成正比。

左乙拉西坦的主要排泄途徑為尿液，平均占給藥劑量的95%。目前，左乙拉西坦的藥動(dòng)學(xué)、療效和安全性在白人群體中已得到很好的證實(shí)，但從未在中國受試者中進(jìn)行過研究。因此，Zhao 等[23]對26 名我國男性健康受試者進(jìn)行研究，所有受試者均給予當(dāng)日單劑量服用左乙拉西坦片劑500 mg 或1 500 mg，36 h 后對藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)，max中位值分別為0.5 h 和0.5 h，1/2分別為（7.3±0.8）h 和（7.3±0.7）h，分別為（13.6±3.4） g/mL 和（47.1± 12.1） g/mL；分別為（109.3±14.1） g·h-1·mL-1和（340.4±50.6）g·h-1·mL-1；AUC0-t分別為（105.7±13.3） g·h-1·mL-1和（329.0±47.9） g·h-1·mL-1。在500～1 500 mg 范圍內(nèi)，和AUC 均與劑量成正比，證明左乙拉西坦在我國人群中的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢性。

一項(xiàng)動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)將SD 大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦外傷組、低劑量(100 mg/kg/d) 左乙拉西坦組和高劑量(300 mg/kg/d) 左乙拉西坦組。采用液體沖擊法建立腦水腫模型，給予左乙拉西坦干預(yù)后檢測和mRNA 的表達(dá)，結(jié)果顯示大劑量左乙拉西坦干預(yù)效果更明顯[24]。萬令等[25]通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在老年抗癲癇中加用左乙拉西坦片，劑量在0.25～0.5 g，2 次/d，發(fā)現(xiàn)不僅可降低患者的昏迷，還可提高日常生活能力與認(rèn)知功能，且安全性較好。因此，左乙拉西坦在老年抗癲癇治療中應(yīng)適當(dāng)增加劑量。

4 丙戊酸劑量和有效血藥濃度

丙戊酸(valproate，VPA) 作為大約50年來廣泛運(yùn)用于臨床的抗癲癇藥物之一，因其費(fèi)用低廉、不良反應(yīng)小，仍是目前最有效的抗癲癇藥物。VPA 是由低分子量羧酸戊酸衍生而來的一種支鏈短鏈脂肪酸，其治療機(jī)制：（1）可通過突觸前和突觸后機(jī)制提高 -氨基丁酸(GABA) 的抑制活性，增強(qiáng)GABA 的合成和釋放，導(dǎo)致GABA 能在大腦特定區(qū)域的傳遞增強(qiáng)；（2）可激活 -甲基--天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體，減少了興奮性分子如-羥基丁酸的釋放，降低了神經(jīng)元的興奮性；（3）通過降低電壓門控離子通道活性(包括鈉、鉀和鈣通道)，減輕神經(jīng)元高頻放電[26]。

據(jù)相關(guān)研究顯示，VPA 的代謝主要通過3 個(gè)途徑：葡萄糖醛酸酸化、 -氧化和細(xì)胞色素P450 (CYP) 介導(dǎo)的氧化。前2 者作為最主要的代謝途徑，分別占VPA 代謝的50%和40%，而CYP 介導(dǎo)的氧化是次要途徑，占比10%[27]。丙戊酸葡萄糖醛酸是尿中VPA的主要代謝產(chǎn)物(30%～50%)，不會對機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生毒性。相反，線粒體和非線粒體途徑產(chǎn)生的VPA 代謝產(chǎn)物有肝毒性。

VPA 適用于所有常用制劑，包括普通緩釋片、薄膜包衣片、膠囊和口服或靜脈溶液，生物利用度在96%～100%之間，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱VPA 半衰期為9～18 h，大部分在15 h 左右，因此每日應(yīng)按規(guī)定時(shí)間間隔服藥，使藥物在體內(nèi)達(dá)到5～6 個(gè)半衰期[26]。此外VAP 藥動(dòng)學(xué)和血藥濃度受多種因素影響，波動(dòng)大，導(dǎo)致個(gè)體差異大，因此，需根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。據(jù)相關(guān)研究顯示，只有當(dāng)其血藥濃度控制在50～100 g/mL 范圍之間，可保證其最優(yōu)的療效及安全性[28]。目前，治療老年癲癇患者的具體丙戊酸用量尚未有定論，但部分學(xué)者的研究結(jié)果傾向于初始劑量15 mg/kg，最大劑量不可超過30 mg/kg[29]。

目前，限于丙戊酸單一使用多存在局限性，多與其他抗癲癇藥聯(lián)合使用，以達(dá)到最佳療效。劉婷婷等[30]通過選取78 例初診癲癇患者為研究對象，采用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪為治療方法，其中按照個(gè)體情況用藥，起始劑量控制在5～10 mg/kg，2 次/d，直至血藥濃度處于50～100 g/mL，可達(dá)到最優(yōu)療效。

5 小結(jié)

老年癲癇作為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，不論傳統(tǒng)抗癲癇藥物(antiepileptic drug, AED) 還是新型抗癲癇藥物，首次單藥治療方案如拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦和丙戊酸鈉等通過其作用機(jī)理可得到其最優(yōu)的劑量、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，從而使抗癲癇藥物療效發(fā)揮最大，但每種抗癲癇藥物仍存在著不同程度的局限性[32]。因此，單一的藥物運(yùn)用于老年抗癲癇中療效往往欠佳，臨床中常常需采用多種抗癲癇藥物聯(lián)合使用以達(dá)到抗癲癇療效最優(yōu)，同時(shí)需注意最優(yōu)血藥濃度。而且，如何界定初始單藥治療劑量及其隨后增加的最優(yōu)劑量仍需進(jìn)一步研究。