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      腎移植患者他克莫司血藥谷濃度與肝腎功能及血常規(guī)指標的關(guān)系

      2019-01-24 01:46:52孫藝哲張平安
      貴州醫(yī)藥 2019年1期
      關(guān)鍵詞:血藥濃度血常規(guī)批號

      孫藝哲 張平安

      (武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科,湖北 武漢 430060)

      腎移植對終末期腎衰竭病人是較有效且生存率較高的治療方法[1],腎移植的年增長率穩(wěn)步上升。雖然腎移植存在移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險,但是新型免疫抑制劑的應(yīng)用提高了移植器官的存活率[2],其中鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類的藥物如他克莫司(FK506)在臨床的應(yīng)用最多,服用該藥物的患者具有死亡率較低、移植器官成功率較高、移植存活率較高等特點,是目前臨床上應(yīng)用廣泛的免疫抑制劑[3]。研究表明FK506與其他鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比,其免疫抑制作用是其他藥物的數(shù)十倍以上[4],且對已經(jīng)發(fā)生的排斥反應(yīng)也可以較好的抑制,用于治療慢性排斥反應(yīng)時伴隨的細菌以及病毒感染也較其他藥物少[5]。雖然FK506在預(yù)防急性排斥反應(yīng)上非常有效,但是其藥物反應(yīng)變化大,治療窗口也比較窄[6]。目前沒有不同情況下個性化用藥的相關(guān)細則,因此為了在臨床上更好的應(yīng)用此藥物,需要經(jīng)常監(jiān)測其血藥濃度水平,及時調(diào)整藥物劑量,及時監(jiān)測患者身體機能的各項指標情況。此前,本院曾在2013年做了類似研究[7],但當時的研究對象僅50例,相關(guān)指標也不齊全,本次研究收集了腎移植患者標本446例,監(jiān)測治療過程中的FK506血藥濃度,同時檢測其肝功能、腎功能和血常規(guī)相關(guān)指標,并分析FK506血藥濃度對患者肝功能、腎功能和血常規(guī)相關(guān)指標之影響。

      1 資料與方法

      1.1一般資料 選取2016年5月至2017年6月在本院進行腎移植的患者466例為研究對象,動態(tài)監(jiān)測其FK506血藥濃度共計5688次,其中男女比例為2.5∶1,年齡為14 ~70歲,收集其術(shù)后FK506的血藥濃度監(jiān)測情況,以及生化和血常規(guī)指標。

      1.2儀器與試劑 FK506(批號:8R019UL)血藥濃度由全自動免疫發(fā)光分析儀(儀器VIVO和試劑均由SIEMENS公司提供)測定,血生化指標ALT(批號:382995)、AST(批號:379527)、TP(批號:387540)、ALB(批號:380556)、TBIL(批號:385683)、ALP(批號:384067)、GGT(批號:393979)、TBA(批號:17-0308)、PA(批號:1738689)、CHE(批號:376906)、C1q(批號:20170110)、GLU(批號:374718)、UREA(批號:388175)、Cr(批號:49091)、UA(批號:376948)、LAP(批號:D1L654/DG493)由全自動生化分析儀檢測(檢測儀器為SIEMENS ADVIA 2400全自動生化儀,SIEMENS公司提供試劑),血常規(guī)指標WBC、RBC、Hb、PLT、NEU%%、LYM%、MONO%由HST五分類血球流水線檢測(儀器SYSMEX HST302,試劑由SYSMEX公司提供)。血樣采集:在服藥前于清晨空腹采集靜脈血2 mL置于EDTA抗凝真空采血管用于血常規(guī)檢測和FK506檢測,另外再采集3 mL置于肝素抗凝真空采血管用于生化指標檢測。

      1.3方法 分組:將FK506按不同濃度分為6組(Ⅰ組≤ 5 μg/L,5 μg/L<Ⅱ組≤7 μg/L,7 μg/L<Ⅲ組≤9 μg/L,9 μg/L<Ⅳ組≤12 μg/L ,12 μg/L<Ⅴ組≤15 μg/L,Ⅵ組>15 μg/L)。實驗方法:FK506采取均相放大酶免疫法,首先準備含50 μL前處理液和200 μL甲醇的EP管,然后精準吸取200 μL待測樣本的全血,加入到之前準備好的EP管中,振蕩30 s,14 000 r/min離心6 min,取上清液上機檢測。生化指標檢測:生化指標包括ALT、AST、TP、ALB、TBIL、ALP、GGT、TBA、PA、C1q、CHE、GLU、UREA、Cr、UA、LAP,均在全自動生化分析儀(SIEMENS ADVIA 2400)上完成檢測。血常規(guī)檢測:血常規(guī)檢測項目包括WBC、RBC、PLT、Hb、NEU%、LYM%、MONO%,均在HST血球流水線上完成檢測。

      2 結(jié) 果

      2.1不同F(xiàn)K506血藥濃度的腎移植患者生化指標的比較 不同F(xiàn)K506濃度的腎移植患者ALT、AST、TP、ALB、TBIL、GGT、PA、GLU、UREA和Cr的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而ALP、TBA、C1q、CHE、UA和LAP等指標的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中ALT隨FK506血藥濃度增加而升高,TP則呈現(xiàn)中間高兩頭低的趨勢;FK506濃度Ⅰ組、Ⅴ組、Ⅵ組的GLU、UREA和Cr均值均明顯超出參考范圍的上限;Ⅵ組的PA均值也接近參考范圍的下限。見表1。

      表1 不同F(xiàn)K506血藥濃度的腎移植患者的生化指標的比較

      2.2不同F(xiàn)K506血藥濃度的腎移植患者血常規(guī)指標的比較 WBC、RBC、Hb、NEU%、LYM%和MONO%的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而PLT的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中WBC隨FK506血藥濃度增加而升高,RBC則呈現(xiàn)中間高兩頭低的趨勢。Ⅰ組、Ⅴ組、Ⅵ組的NEU%均值均明顯超出參考范圍的上限,而且Ⅵ組的WBC均值也超出參考范圍的上限,而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組血藥濃度范圍內(nèi)NEU%均值正常。見表2。

      表2 不同F(xiàn)K506血藥濃度的腎移植患者血常規(guī)指標的比較

      3 討 論

      不同病人腎移植術(shù)后不同時間FK506的血藥濃度也不同,但臨床上[8]一般會將FK506血藥濃度控制在正常范圍5~5 μg/L內(nèi),若FK506血藥濃度>15 μg/L,腎毒性等不良反應(yīng)風(fēng)險可能會增加,若FK506血藥濃度<5 μg/L,則可能導(dǎo)致移植腎排斥反應(yīng)的風(fēng)險增加。FK506在人體的代謝過程中主要是通過肝臟代謝,它有較強的親肝性,在肝移植過程中用小劑量即可產(chǎn)生免疫抑制作用,遠遠低于對肝臟造成損傷的劑量[9],本次研究也發(fā)現(xiàn),雖然一些肝功能指標隨著FK506血藥濃度的升高發(fā)生顯著變化,ALT、AST、TP、ALB、TBIL、GGT、PA均有顯著性差異(P<0.05),但大多都在正常范圍內(nèi),由此可見FK506對肝臟的損傷較小,因此FK506已經(jīng)成為肝臟移植的一線用藥[10],但是在Ⅵ組(>15 μg/L)時,PA接近正常范圍的下限,說明在FK506藥物濃度>15 μg/L時,PA接近異常,可能會對肝臟產(chǎn)生損害。

      通過常規(guī)檢查轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白來判斷肝臟功能存在局限性,因為這些指標半衰期長,PA由肝細胞合成,半衰期約12 h,是一種負急性時相蛋白。在急性感染過程中,PA會急速下降,因此在反映早期肝損害時其敏感性更高[11]。此外,PA也是藥物中毒導(dǎo)致肝臟損傷時最早發(fā)生變化的指標,在藥物用量過大導(dǎo)致藥物中毒時,24 h內(nèi)PA即發(fā)生顯著下降[12]。本研究中發(fā)現(xiàn)當 FK506血藥濃度在> 15 μg/L時,患者的PA值發(fā)生明顯下降,存在顯著性差異(P<0.05)。因此在服用FK506過程中,PA是一個較好的肝功能監(jiān)測指標。另外,腎功能指標血UREA、血Cr存在顯著性差異(P<0.05),在FK506血藥濃度在< 5 μg/L時,血UREA、血Cr均明顯升高超出參考范圍兩倍以上。這可能是由于FK506血藥濃度過低導(dǎo)致的排異反應(yīng);在血藥濃度> 12 μg/L時,血UREA、血Cr均明顯升高超出參考范圍兩倍以上,則可能是藥物濃度過高導(dǎo)致的腎臟毒性作用。FK506這種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑存在明顯的腎毒性[13],UREA和血Cr這些指標在腎臟功能嚴重受損時才會發(fā)生變化,因此有人建議使用尿微量蛋白等指標可以早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害[14]。此外,從表1可以發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ組的GLU均值均明顯超出參考范圍的上限,而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組血藥濃度范圍5 ~12 μg/L內(nèi)GLU均值正常。因此可以推測當將血藥濃度控制在5~12 μg/L時,可能較好的控制血糖水平,否則會導(dǎo)致血糖異常。有相關(guān)研究[15]認為是FK506是通過抑制機體內(nèi)PPAR-γ因子的表達,從而影響脂肪組織脂肪因子的表達,最終影響了胰島素信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

      不同F(xiàn)K506血藥濃度組間血常規(guī)指標存在差異。隨著血藥濃度的升高,WBC、NEU%隨之升高,超出參考范圍上限,說明在FK506血藥濃度>12 μg/L時,身體可能發(fā)生炎性反應(yīng)。當FK506血藥濃度在>12 μg/L范圍之外時,RBC和Hb明顯下降,我們分析認為,可能由于FK506牢固結(jié)合在紅細胞上,當體內(nèi)FK506血藥濃度過高時,機體為了清除多余的FK506,同時將紅細胞也清除出去,導(dǎo)致RBC和Hb降低。此前國內(nèi)有學(xué)者[16]認為患者Hb值與FK506血藥濃度成正相關(guān),結(jié)果與本研究之不一致,可能由于此前研究樣本量過少導(dǎo)致結(jié)論的不準確。以往的研究[11]一直將FK506血藥濃度控制在5~15 μg/L范圍內(nèi),但本次研究發(fā)現(xiàn)在12~15 μg/L這個范圍內(nèi),GLU、NEU%、UREA、Cr這幾個指標均值也超出參考范圍上限,因此是否將FK506血藥濃度控制在5~12 μg/L范圍內(nèi)更為安全。這還需要更細致的研究去驗證。

      綜上所述,雖然FK506目前廣泛應(yīng)用于移植,但對于個性化用藥仍缺乏明確方案,由于FK506對人體的影響很復(fù)雜,這需要臨床醫(yī)生針對各項指標和臨床表現(xiàn)予以細致分析,制定出更加合理和個性化的方案。

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