促智藥物種類研究進展

司雨，王鐘瑤，劉云鶴，劉金平，李平亞，焦玉鳳

（吉林大學天然藥物研究中心，長春 130021）

中醫(yī)學認為，心臟、肝臟、腎臟、脾臟與人的智力有關，心主神明，肝藏血，肝腎同源，腎藏精，精生于髓，髓上充于腦，心氣血不足、腎精氣虧損、腦髓海失充，均會引起記憶力衰退。記憶力包括記憶、注意力和創(chuàng)造力，這三者分別代表不同的認知領域，它們相互聯(lián)系并促成個體的“心理表現(xiàn)”[1]。當這三種不同的認知領域受到破壞時，就會造成認知功能障礙。認知功能障礙是伴隨慢性腦損傷、外傷性腦損傷、神經(jīng)變行性疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和帕金森病(Parkinson's disease，PD)、中風及年齡增長等情況而產(chǎn)生的病理、生理現(xiàn)象，嚴重影響著老年人的日常生活。

近年來，如何改善認知功能障礙成為國內、外學者廣泛關注的熱點。促智藥是一種能改善認知、記憶、智力或注意力的藥物、膳食補充劑和功能食物，具有激活、保護和修復腦細胞的作用。目前，促智藥主要通過多巴胺能和膽堿能系統(tǒng)以及淀粉樣蛋白前體蛋白和第2 信使參與改善認知能力[2]?，F(xiàn)將近年來促智藥物種類的研究情況綜述如下，以期為促智藥物的進一步開發(fā)和利用提供理論依據(jù)。

1 合成類促智藥物

合成類促智藥物應用比較廣泛，早期研究的合成類促智藥物包括吡拉西坦、奧拉西坦、奧卡西平、卡馬西平及奧卡西平等合成或半合成藥物，近年來研究的主要合成類促智藥物如下。

1.1 N-甲基-D-天冬氨酸受體激活劑

Sunifiram是一種新型的吡咯烷酮促智藥，與吡拉西坦結構相似。Moriguchi 等[3]報道了Sunifiram 刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的甘氨酸結合位點，通過Src 激酶激活蛋白激酶a（PKCa）。PKCa通過CaMKI（I鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II）活性來影響海馬長時程增強作用（LTP）。也有研究證明，Sunifiram通過刺激 NMDAR 的甘氨酸結合位點來改善與記憶相關的行為缺陷和海馬CA1 區(qū)LTP 受損[4]。

1.2 5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑

5-羥色胺（5-HT）是單胺能神經(jīng)遞質，參與各種生理和病理過程，如食欲控制、情緒和行為調節(jié)、心血管功能、溫度調節(jié)和內分泌調節(jié)。有研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，5-HT受體在皮質和海馬中的谷氨酸能和y-氨基丁酸能神經(jīng)元上表達[5]。其中，恩丹西酮是一種高選擇性的5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑，有研究表明，恩丹西酮對小鼠有抗驚厥和記憶增強作用[6]。

1.3 GABA類似物

含有苯基（非尼布特）或對氯苯基（巴氯芬）取代基的GABA類似物具有促智活性，能改善東莨菪堿或電休克引起的被動回避行為。其中非尼布特具有較強的神經(jīng)保護特性[7]。

1.4 磷酸二酯酶10A抑制劑

磷酸二酯酶10A（PDE10A）是治療精神分裂癥的新靶標，其可應用于與該病癥相關的多個癥狀領域。PDE10A 在大腦中高度表達，且水解第二信使cAMP和 cGMP，使其失活。Smith 等[8]研究表明，PDE10A 抑制劑THPP-1改善了紋狀體信號轉導通路的調節(jié)障礙。THPP-1 在PDE10A 酶上表現(xiàn)出納摩爾效力，在多種動物中表現(xiàn)出良好的藥代動力學特性，并且對PDE10A 的選擇性超過其他PDE 家族酶。THPP-1 顯著增加了紋狀體中蛋白質的磷酸化作用。在相同的血漿暴露下，THPP-1 能顯著增加大鼠的物體識別記憶，改善迂回實驗中恒河猴被氯胺酮誘導的行為缺陷。這些研究表明，PDE10A 抑制劑有可能影響精神分裂癥的多個癥狀領域，如認知障礙等。

1.5 特異性PDE5抑制劑

特異性PDE5 抑制劑以西地那非和他達拉非為代表。先前研究表明，西地那非可改善阿爾茨海默?。ˋD）模型小鼠的認知功能；他達拉非具有更長的半衰期和長期治療中的安全性，因其在AD 動物模型中不能穿過血腦屏障（BBB）而無法獲得與西地那非相同的效果。Barroso 等[9]證明了小鼠腦中及人腦中PDE5 mRNA的存在。用PDE5 抑制劑處理10周后，在Morris水迷宮測試中小鼠的行為表現(xiàn)得到改善。西地那非和他達拉非這2 種化合物雖然都抑制了小鼠海馬中的Tau 磷酸化，但均未改變淀粉樣蛋白負荷。

1.6 新型磷酸二酯酶-4抑制劑

由于引發(fā)了嚴重的副作用，例如惡心和嘔吐，磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑尚未被批準應用于臨床。Guo等[10]研究了新型磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑FFPM對學習和記憶能力的影響及 AD 的 APP/PS1 小鼠模型的潛在機制。藥代動力學研究表明，F(xiàn)FPM 有效滲透到大腦中，并在口服給藥后2 h 達到血漿峰值。用0.25、0.50 mg/kg 劑量的 FFPM 進行 3 周治療，顯著改善了APP/PS1 轉基因小鼠在Morris 水迷宮和降壓被動回避任務中的學習和記憶能力。此外，F(xiàn)FPM 可作為AD 治療中的有效PDE4 抑制劑，具有較輕的副作用。

1.7 其他合成類藥物

奧拉西坦是一種促智藥，可改善某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的臨床癥狀。研究表明，奧拉西坦可作為抗慢性腦低灌注（CCH）誘導的認知障礙的藥物[11]。Can 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀對糖尿病大鼠的認知障礙具有一定功效，可通過進一步的臨床試驗來證實。Chambon 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，芐基喹諾酮羧酸（BQCA）作為膽堿能毒蕈堿M1 受體正變構調節(jié)劑，可作為與癡呆相關疾病的認知增強劑。

2 天然促智藥物

近年來發(fā)現(xiàn)許多中草藥具有很好的促智活性。與合成藥物相比，天然促智藥物具有天然、高效、低毒的特點。

2.1 人參

人參（Panax ginseng C.A.Mey）具有促智作用，Zhang 等[14]報道，人參皂苷Rg1是一種從人參中分離出來的具有活性的促智藥物，可提高學習能力和記憶獲得，加速神經(jīng)發(fā)育，增強基本突觸傳遞和誘導LTP，在正常成年大鼠中激活促智體信號轉導途徑，促進乙酰膽堿的合成和釋放，增加正常成年大鼠和沙鼠的海馬神經(jīng)干細胞增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，Rbl和Rgl促進海馬神經(jīng)元突起生長及抵抗A 25-35 損傷，增加神經(jīng)元的活性[15]。Wang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1的主要代謝物人參皂苷Rh1和終末代謝物原人參三醇（Protopanaxatriol，PPT）可以顯著改善東莨菪堿誘導的小鼠記憶障礙。

2.2 西洋參

西洋參（Panax quinquefolius）與人參為同科同屬多年生草木植物。Shin 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CereboostTM是一種含有高濃度人參皂苷Rb1 且可改善人類認知功能的西洋參提取物。CereboostTM通過增加膽堿乙酰轉移酶（ChAT）基因表達和神經(jīng)保護提高乙酰膽堿水平，進而改善AD 模型動物的認知功能。Shi 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，每日食用西洋參可增強衰老小鼠的神經(jīng)認知功能，這可能與大腦中胰島素和ChAT基因表達的上調有關。

2.3 靈芝

靈芝（Ganoderma lucidum Karst）一直作為一種營養(yǎng)豐富且效果顯著的藥草，被廣泛應用于臨床。大量研究表明，靈芝具有神經(jīng)保護作用。Qin 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝提取物（來自靈芝干燥的子實體）可通過改善老年大鼠的腦線粒體損傷來治療神經(jīng)退行性疾病。Guo 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖（GLP）抑制原發(fā)性中腦多巴胺能細胞的氧化應激，具有抗氧化活性和抗MPP+（神經(jīng)毒素甲基-4-苯基吡啶）及魚藤酮神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護作用。Xuan 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝菌絲體（MAK）能抑制2 型糖尿病小鼠中H/I（缺氧/缺血）誘導的腦缺血性損傷，具有抗氧化和神經(jīng)保護作用。

2.4 銀杏

銀杏（Ginkgo biloba L.）是銀杏科中唯一的物種，原產(chǎn)于我國，銀杏富含黃酮類化合物。Rendeiro 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物及其代謝產(chǎn)物可與神經(jīng)元受體相互作用，調節(jié)激酶信號通路，從而控制記憶；還可促進腦血流和改善腦代謝，臨床上用于治療腦血管疾病及腦功能障礙。Huang 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內酯具有不同的生物活性，如外周血管調節(jié)、血小板活化因子受體拮抗作用、神經(jīng)保護作用和預防自由基引起的膜損傷。

2.5 牛膝

牛膝（Achyranthes aspera）已被用作民間醫(yī)學中的腦補品。研究發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖（ABPP）是幾種神經(jīng)元中的神經(jīng)保護劑[24]。牛膝多糖純化級k（ABPPk）可保護多巴胺能神經(jīng)元免于凋亡，這表明ABPPk 可治療與PD 相關的神經(jīng)元丟失的疾病。研究發(fā)現(xiàn)，牛膝植物可通過調節(jié)腦谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)傳遞來改善學習記憶[25]。

2.6 遠志

遠志（Polygala tenuifolia Willd）是一種典型且廣泛使用的草藥。曹杜娟等[26]研究發(fā)現(xiàn)，遠志可提高AD模型大鼠的學習記憶能力，并提高AD 模型大鼠在體海馬突觸傳遞長時程增強（LTP），且上述作用具有劑量依賴性。Li 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，遠志的活性成分遠志皂苷B 對AD 有效，加快了淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的降解，為進一步的促智藥物發(fā)現(xiàn)提供了新方向。

2.7 絲瓜

絲瓜（Luffa cylindrica (L.) Roem）為葫蘆科植物，絲瓜葉常被用作藥物。Su 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，絲瓜葉中含有一種被稱為L-6a 的萜類皂苷，可增加大腦血液供給，保護腦細胞，促進大腦中生長抑素神經(jīng)元的釋放，可用于預防AD。Liu 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，絲瓜葉提取物可誘導PC12 細胞損傷的保護作用。通過MTT 法檢測，絲瓜葉提取物組細胞存活率高于對照組，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著升高，丙二醛（MDA）含量顯著下降。

2.8 馬齒莧

馬齒莧（Portulaca oleracea L.）是馬齒莧屬植物，具有廣泛的藥理作用。Arshiya 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，從馬齒莧中分離出來的具有四氫異喹啉和吡咯烷酮骨架的馬齒莧酰胺E(OE)被認為是該草藥改善認知的活性成分。Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，來自馬齒莧的OE是一種用于改善認知功能的活性化合物，也可用于治療與老年癡呆相關的疾病。OE 顯著延長壽命并且比吡拉西坦（PA）更有效。與PA 類似，OE 可增加記憶容量，作用機制與抗氧化和抗海馬神經(jīng)細胞凋亡有關。

2.9 假馬齒莧

假馬齒莧〔Bacopa monnieri（L）Wettst〕為玄參科植物。阿育吠陀醫(yī)學（印度）中描述了假馬齒莧可用于改善記憶衰退、癲癇、失眠和焦慮等癥狀。Pase 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，假馬齒莧可減緩記憶衰退，但不能增加學習能力。Chaudhari 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，假馬齒莧提取物（EBm）可提高自由基清除能力并抑制AD 對前額皮質、海馬和紋狀體產(chǎn)生的細胞毒性和DNA 損傷。

2.10 紅景天

紅景天（Rhodiola rosea L.）是紅景天屬植物，可增強認知和人體機能。Agostino 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷（紅景天的提取物）給藥可增強記憶，并具抗焦慮和抗抑郁作用。因此，紅景天苷可作為改善認知和情緒障礙的活性化合物。Zhang 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天的根可作為清除自由基的抗氧化劑，可減少脂質過氧化物含量，并抑制變性線粒體在大腦細胞和海馬中表達。

2.11 魚眼草

魚眼草是小魚眼草（Dichrocephala benthamii C.B.Clarke）及菊葉魚眼草（Dichrocephala chrysanthemifolia DC.）的全草，是菊科植物。Florence 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，魚眼草可預防和治療癡呆癥和阿爾茨海默病。Kouémou 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，魚眼草可提高學習能力，消除東莨菪堿引起的記憶障礙。行為測試證明，魚眼草可改善短期和長期記憶。此外，組織病理學評估結果表明，魚眼草可減少東莨菪堿誘導的海馬神經(jīng)元死亡。

2.12 蝶豆

蝶豆（Clitoria ternatea Linn）為豆科蝶豆屬的植物。Sethiya 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，蝶豆花具有促智、抗焦慮和增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性。Talpate 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，蝶豆根提取物可增強記憶和學習能力。與地上部分相比，蝶豆根提取物在改善記憶衰退方面更有效。Uddin等[40]研究發(fā)現(xiàn)，蝶豆根提取物可誘導神經(jīng)調節(jié)劑或激素的釋放，從而提高記憶和學習能力。

2.13 何首烏

何首烏（Polygoni multiflori Radix）為蓼科植物。Yan 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏的塊莖可治療頭發(fā)過早變灰、頭暈、耳鳴、膝關節(jié)無力和酸痛、四肢麻木等癥狀。Steele 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏根提取物具有抗氧化和細胞保護作用，其總酚含量與抗氧化能力密切相關。Chen等[43]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏多糖在體外和體內均表現(xiàn)出高抗氧化活性，并可延緩與自由基相關的人體衰老。

2.14 秋葵

秋葵（Abelmoschus esculentus L.Moench）是錦葵科秋葵屬的1年生草本植物。Mathew等[44]研究發(fā)現(xiàn)，秋葵果實提取物及其生物活性成分（槲皮素和蘆?。┛杀Ｗo神經(jīng)元功能并改善長期使用地塞米松導致的學習和記憶缺陷。Doreddula 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，秋葵水提物和甲醇提取物可改善東莨菪堿誘導的認知功能障礙；還發(fā)現(xiàn)秋葵的種子提取物具有抗氧化應激和促智活性。

2.15 無花果

無花果（Ficus carica L.）是開花植物，隸屬于?？崎艑?。民間常用無花果壓碎的新鮮果汁治療癲癇。Zeng等[46]研究發(fā)現(xiàn)，無花果葉提取物可延長睡眠和防止睡覺驚厥。Bhanushali 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，無花果可通過調節(jié)腦中的神經(jīng)遞質去甲腎上腺素（NE）和5-HT抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。

2.16 其他植物

Mustafin 等[48]研究發(fā)現(xiàn)，翅膜菊〔Alfredia cernua（L.）Cass.〕提取物的促智活性優(yōu)于吡拉西坦，且栽培的翅膜菊的促智活性與野生的翅膜菊相似。Kumar等[49]研究發(fā)現(xiàn)，椴樹（Tilia tuan Szyszyl.）葉提取物具有抗氧化性質和促智活性，其促使記憶能力增強是因為神經(jīng)末梢乙酰膽堿水平升高，這表明椴樹葉提取物未來可用于治療神經(jīng)退行性疾病，如癡呆癥和阿爾茨海默病。Biradar 等[50]研究發(fā)現(xiàn)，芒果（Mangifera indica L.）提取物中芒果苷可治療與阿爾茨海默病相關的病癥，其抗膽堿酯酶效應可增強記憶，其抗氧化特性可延緩神經(jīng)變性過程和自然衰老過程。Pahwa 等[51]研究發(fā)現(xiàn)，蘆筍（Asparagus officinalis）根可通過抗乙酰膽堿酯酶和抗氧化活性發(fā)揮其促智活性。Radhika 等[52]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮（Andrographis paniculata）葉的甲醇提取物可通過降低組織MDA 水平和增加SOD 水平發(fā)揮抗氧化活性。該提取物在正常和2 型糖尿病大鼠中具有免疫刺激活性，且腦保護和促智活性顯著。Zuo 等[53]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩（Scutellaria baicalensis）莖葉總黃酮能夠保護大鼠的海馬神經(jīng)元免受損傷。Liu 等[54]研究發(fā)現(xiàn)，甘草根提取物甘草素可促進神經(jīng)干細胞向膽堿能神經(jīng)元分化。

3 結語

目前，促智藥物的研究取得了豐碩的成果，促智藥物主要用來改善認知、記憶和智力。大量研究表明，促智藥物為阿爾茨海默病的治療做出了巨大貢獻。該綜述為促智藥物的開發(fā)利用提供了理論依據(jù)。未來隨著新理論、新技術、新方法的不斷完善，可進一步研究促智藥物的藥理作用機制，發(fā)現(xiàn)更多安全有效的促智藥物，更有效地造福社會。