槐杞黃顆粒與百令膠囊對特發(fā)性膜性腎病中腎病綜合征的療效比較

臧傳飛，劉大軍*，劉嫦石，楊 旭，金冬巖

0 引言

特發(fā)性膜性腎病(IMN)的發(fā)病高峰多集中在40～50歲，男性患者數(shù)量約為女性患者的2倍，是原發(fā)性腎小球腎炎常見的病理類型之一[1-2]。近十年來，IMN的發(fā)病率以每年13%的速度增長，有超過IgA腎病的趨勢。IMN臨床表現(xiàn)多以NS為主，也可表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，不伴有其他癥狀。對于IMN中的腎病綜合征(NS)患者，目前臨床上多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑等進行治療，但上述藥物的不良反應較多[3]。近年研究顯示，百令膠囊在改善腎臟微循環(huán)及減輕尿蛋白等方面具有良好效果，并且在聯(lián)合西藥治療腎臟疾病的過程中可以減少相關并發(fā)癥的發(fā)生，已被大范圍用于腎臟疾病的保護性治療[4-5]。目前，有報道，槐杞黃顆粒治療兒童腎小球疾病取得了一定療效，可減少尿蛋白的排出，并有免疫調(diào)節(jié)作用[6]。槐耳及其復方制劑槐杞黃顆粒在兒童相關疾病方面得到一定的應用，但在成人中應用的報道較少。本文分析了成人IMN中NS患者在輔助應用槐杞黃顆?；虬倭钅z囊過程中的血尿、蛋白尿、T淋巴細胞計數(shù)、CRP、肝腎功能、血常規(guī)及感染次數(shù)的變化，以探究槐杞黃顆粒的治療價值，為成人IMN中NS的治療提供新的途徑。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例來源及分組 選擇2016年12月至2018年2月于我院就診并接受治療的IMN+NS初診患者，均于我院完善病理診斷。40例患者中，男22例，女18例，年齡19～68歲，隨機分為槐杞黃顆粒組(16例)和百令膠囊組(24例)。兩組患者的性別比例、年齡、尿蛋白、尿紅細胞、肝腎功能、血紅細胞、白細胞、血小板等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 病例入選標準 ①年齡18～75歲；②在我科完善病理檢查診斷為IMN、NS；③符合NS標準(24 h尿蛋白>3.5 g且ALB<30 g/l)；④eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)或血清肌酐<178 μmol/L；⑤3 個月之內(nèi)未應用干擾免疫功能的藥物。

1.1.3 病例排除標準 ①有糖尿病、肝臟疾病及嚴重心腦血管疾病者；②有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者，有放、化療史者，研究期間輸血者；③血清肌酐≥178 μmol/L；④繼發(fā)性膜性腎病患者，包括梅毒患者、人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、SLE、RA、橋本病、干燥綜合征，青霉胺、硫普羅寧、非甾體抗炎藥及汞中毒等引起者；⑤病理診斷為其他病理類型的腎小球疾病患者；⑥妊娠或期望妊娠、正在哺乳期的婦女；⑦嚴重感染者、結(jié)締組織病患者。

1.2 研究方法 所有患者均給予低鹽低脂飲食，預防感染、避免勞累等，應用ACEI/ARB類藥物控制血壓，給予激素、CTX控制病情?；辫近S顆粒組加用槐杞黃顆粒(江蘇啟東蓋天力藥業(yè)公司，規(guī)格：10 g)10 g，3次/d口服。百令膠囊組在此基礎上應用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，批號：1607318，規(guī)格：0.5 g/粒)1 g，3次/d口服。兩組所有患者的總觀察療程為12周。

1.3 臨床觀察指標 記錄治療前及治療后第4、8、12周患者相關指標，包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、CD4/CD8、尿紅細胞計數(shù)、胱抑素C、腎功能、肝功能、血常規(guī)、CRP等，觀察藥物不良反應(肝腎功能損害、消化系統(tǒng)異常、骨髓抑制、感覺異常、手抖、皮疹等)及感染次數(shù)。

1.4 療效評價標準 ①完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，2次至少間隔1周以上的檢查確認，且血清白蛋白、肌酐正常；②部分緩解：24 h尿蛋白定量減少達到或超過基線值50%，且<3.5 g，2次至少間隔1周以上的檢查確認，血清白蛋白正?；蛏?，且血清肌酐水平穩(wěn)定；③無效：24 h尿蛋白定量減少<基線值的50%或24 h尿蛋白定量>3.5 g，或需要聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑?？傆行?完全緩解+部分緩解[7-8]。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后24 h尿蛋白定量比較 治療前及治療后各時間點，兩組患者24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后2、3個月，百令組24 h尿蛋白定量降低(P<0.05)；治療后3個月，槐杞黃組24 h尿蛋白定量降低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者24 h尿蛋白定量比較(g/24 h)

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組治療前后血尿(RBC/HP)指標比較 治療前后、組間RBC/HP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者RBC/HP比較

2.3 兩組治療前后腎功能指標比較 治療前后及組間血清肌酐、Cys比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3、表4。

表3 兩組患者血清肌酐比較(μmol/L)

表4 兩組患者Cys比較

2.4 兩組治療前后淋巴細胞亞群比較 治療前后、組間CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者CD4/CD8比較

2.5 兩組治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)比較 治療前后、組間ALT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者ALT比較(U/L)

2.6 兩組治療前后CRP比較 治療前后、組間CRP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組患者CRP比較(mg/L)

2.7 兩組治療前后血白細胞、紅細胞、血小板比較 見表8～表10。結(jié)果顯示，治療前及治療后各時間點，兩組患者白細胞比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后3個月，百令組白細胞升高(P<0.05)。治療前后、組間血小板及紅細胞比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表8 兩組患者血小板比較(×109/L)

表9 兩組患者白細胞比較(×109/L)

注：與治療前比較，*P<0.05

表10 兩組患者血紅細胞比較(×1012/L)

2.8 兩組療效比較 兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.68)。見表11。

表11 兩組療效比較(例)

2.9 兩組治療期間感染次數(shù)及不良反應比較 槐杞黃組的總感染率略低于百令組，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.49)。治療期間未發(fā)現(xiàn)其他不良反應。見表12。

表12 兩組感染情況比較(例)

3 討論

IMN是一種自身免疫性疾病。約50%的IMN患者有持續(xù)大量蛋白尿，并最終發(fā)展為終末期腎臟病(ESRD)；其中，30%～40%的患者存在持續(xù)NS狀態(tài)，可能在10年左右發(fā)展為ESRD[9]。如果NS能完全緩解則長期預后較好，NS部分緩解也能在一定程度上降低患者發(fā)展到終末期腎病的幾率。Muirhead等[10]認為，在治療IMN中NS患者方面，單純應用糖皮質(zhì)激素與單純對癥治療相比，無論完全緩解率還是腎臟存活率都沒有顯著優(yōu)勢，單用糖皮質(zhì)激素治療無效。2012年KDIGO指出，激素聯(lián)合烷化劑可作為IMN患者表現(xiàn)NS的初始治療方案，或者根據(jù)患者實際情況，使用激素聯(lián)合調(diào)磷酸酶抑制劑來進行治療[7]。然而，患者使用上述藥物時間過長可導致機體原已失衡的細胞免疫功能更加紊亂，而且可能會對機體造成骨髓抑制或者肝腎功能損害等不良反應，使各種機會性感染的發(fā)生率顯著增加。感染既是腎病綜合征的常見并發(fā)癥，也是其反復發(fā)作的主要原因。

根據(jù)中醫(yī)觀念，腎病綜合征多為脾腎兩虛，可給予健脾補腎利水等方劑治療。NS患者長期應用激素可出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱或濕熱等癥候，按照中醫(yī)觀念，應給予滋陰降火或清熱祛濕等治療。在減量過程中，激素輔以中藥來溫補脾腎?？蓽p輕病情的反跳。在NS的治療中，免疫抑制劑配合補脾益腎調(diào)胃藥，可減輕患者的消化系統(tǒng)不良反應和骨髓抑制作用。

百令膠囊具有補肺腎、益精氣、止咳化痰等功效。經(jīng)過現(xiàn)代藥理學證實，其主要成分為D-甘露醇、蟲草酸、生物堿、各種必需氨基酸和非必需氨基酸、多種脂溶性和水溶性維生素，并且富含鈣、鐵、鋅等人體必需的微量元素[11]。動物實驗證明，百令膠囊具有減輕尿蛋白排出的作用。并且在保護腎小管上皮細胞、促進腎小管細胞增殖及修復等方面具有一定作用[12]。臨床研究表明，長期應用百令膠囊，可以起到調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫平衡、抑制腎臟間質(zhì)纖維化等作用[13-14]。目前，百令膠囊聯(lián)合CTX、激素治療NS[5]，聯(lián)合ACEI/ARB治療糖尿病腎病及IgA腎病[13-14]，聯(lián)合他克莫司治療狼瘡腎炎[15]及在治療慢性腎小球腎炎[11]等方面已經(jīng)取得良好的療效。

槐杞黃顆粒主要由槐耳菌質(zhì)、黃精、枸杞子等藥材配伍而成?；倍饕鏆鈴妷眩缎滦薇静荨分杏涊d其具有治風、益力、破血等效果。枸杞子具有補肝益腎養(yǎng)血等特點，而且對人體具有益精明目、潤肺的效果。黃精入肺脾腎經(jīng)，具有補氣益腎、強筋健骨等功效，以及健脾潤肺的特點。該方藥少而精，平補五臟，補氣而不滯氣，養(yǎng)陰而不滋膩[16]?；倍茉鰪娙芫富钚?，并且具有非常明顯的促進巨噬細胞功能作用。研究發(fā)現(xiàn)，槐耳具有激活巨噬細胞、中性粒細胞等相關免疫細胞的作用，并且具有促進T細胞在機體內(nèi)的活化作用[15]。枸杞子不僅對非特異性免疫和特異性免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，而且在抗氧化、抗衰老等方面有一定效果。還有研究表明，枸杞子在抗腫瘤及抗誘變等方面有一定效果[16]。在大于60歲人群中，枸杞制劑使機體的淋巴細胞應答能力增強。周晶等[17]在B淋巴細胞對有絲分裂原誘導的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，照射后的小鼠應用枸杞多糖可恢復其反應性。黃精的化學成分主要包括黃精多糖、甾體皂苷、蒽醌類化合物、生物堿、強心苷、木質(zhì)素、維生素和多種對人體有用的氨基酸等活性成分[18]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃精具有增強機體免疫力、抵抗外界病毒入侵、抵抗體內(nèi)炎癥的作用，還可以降低血脂、血糖，并可通過多種作用延緩機體衰老等[19]。

槐杞黃顆粒最初用于小兒支氣管哮喘及反復呼吸道感染等疾病的治療[20-21]。此外，槐杞黃顆粒對紫癜性腎炎、IgA 腎病、原發(fā)性腎病綜合征等免疫異常的腎臟疾病也顯示出不同程度的效應[22-25]。

有報道，槐杞黃顆粒在減輕血尿和降低IgA 腎病蛋白方面有一定作用[23]。Zhu等[26]通過阿奇霉素腎病模型動物實驗發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆?？蓽p少蛋白尿水平，表明其具有直接減少尿蛋白的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，兩組患者的尿蛋白均減輕，且兩組差異無統(tǒng)計學意義，說明兩種藥物在減輕尿蛋白方面均有效，且輔助應用槐杞黃顆粒與百令膠囊相比無明顯優(yōu)越性。分析可能與本研究對象少及應用時間短暫相關，也可能是槐杞黃顆粒在治療成人IMN中NS時無降低尿蛋白作用，還需要長時間觀察及增加樣本量來證實此結(jié)論。

本研究顯示，兩組患者腎臟功能治療前后差異無統(tǒng)計學意義，兩組患者基礎腎功能均在正常范圍內(nèi)，表明槐杞黃顆粒無腎功能損害。尚不能證實槐杞黃顆粒是否能降低患者體內(nèi)的血清肌酐水平，有待今后增加腎功能不全組再加以證實。

CD4+/CD8+是客觀反映機體內(nèi)部免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能的重要參考數(shù)值。參考數(shù)值為1.4～2.0。比值>2.0或<1.4均表明機體細胞免疫功能失衡。本研究顯示，治療前，兩組指標均高于正常值，表明體內(nèi)免疫功能出現(xiàn)失衡。用藥3個月后，兩組指標均有恢復至正常值的趨勢，但兩組差異無統(tǒng)計學意義。此現(xiàn)象可能是由于：①觀察時間較短；②入組病例數(shù)較少。有學者分析治療時間24周后可能會取得明顯效果[27]。

本研究顯示，兩組肝功能在治療前后無明顯變化。結(jié)果表明，在治療3個月內(nèi)，應用槐杞黃顆粒及百令膠囊治療對于肝功能無明顯損害，但槐杞黃顆粒是否具有肝功能損害或肝臟保護作用有待進一步證實。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后CRP比較差異無統(tǒng)計學意義，表明CRP并不能代表IMN中NS患者的炎癥狀態(tài)，不能體現(xiàn)IMN全身性炎癥性。

本研究顯示，兩組患者血白細胞均有升高趨勢，且治療3個月后，百令膠囊組白細胞升高。結(jié)合患者病情及CRP等指標除外感染性因素，考慮這可能與糖皮質(zhì)激素使儲存池中的白細胞進入循環(huán)池增加，導致外周血白細胞計數(shù)增高有關。但治療3個月后，槐杞黃組白細胞與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，表明聯(lián)合應用槐杞黃顆?？赡軙p輕糖皮質(zhì)激素對升高白細胞的影響，但其機制及機制尚不明確。這一發(fā)現(xiàn)待以后應用動物模型試驗加以證實。

本研究顯示，兩組患者的血紅細胞及血小板等指標均無明顯下降趨勢，表明免疫抑制劑在用藥3個月內(nèi)未出現(xiàn)骨髓抑制。結(jié)合患者血白細胞指標，表明槐杞黃顆粒及百令膠囊在用藥3個月內(nèi)無抑制造血功能的不良反應，體現(xiàn)了槐杞黃顆粒在臨床應用中的安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個月內(nèi)，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果表明，在3個月內(nèi)，槐杞黃顆粒對于成人IMN中NS患者的療效與百令膠囊組對比不明顯，關于槐杞黃顆粒對成人IMN中NS患者的療效還有待延長觀察時間及增加樣本量來證實。

在觀察期間，槐杞黃組與百令組均有發(fā)生感染的患者，且感染患者在應用抗生素后均好轉(zhuǎn)?；辫近S顆粒組的感染發(fā)生率低于百令膠囊組，考慮可能與槐杞黃顆粒調(diào)節(jié)免疫相關，但槐杞黃顆粒在調(diào)節(jié)免疫方面可能需要更長的時間才能發(fā)揮作用。

槐杞黃顆粒的輔料為蔗糖，有患者在用藥第3天后出現(xiàn)血糖升高，停藥后血糖恢復正常，考慮可能與蔗糖相關，而不考慮與糖皮質(zhì)激素刺激相關。因此，糖尿病患者不能應用槐杞黃顆粒。

綜上所述，治療3個月，槐杞黃顆粒與百令膠囊在輔助治療IMN中NS患者的過程中，效果相當，均較為安全。