槐杞黃顆粒在兒科臨床的應(yīng)用進(jìn)展

胡天一

（天津市公安醫(yī)院，天津 300042）

槐杞黃顆粒是一種由槐耳菌絲體發(fā)酵的提取物槐耳菌質(zhì)配伍枸杞子、黃精而制成的中藥顆粒劑。槐杞黃顆粒作為一種免疫調(diào)節(jié)劑在兒科臨床應(yīng)用多年，而且適用病癥廣泛，對(duì)多種兒童自身免疫性疾病、過敏性疾病以及感染性疾病有著很好的治療和調(diào)理作用。近年來槐杞黃顆粒作為一種免疫調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制也得到了很多深入的研究，本文對(duì)槐杞黃顆粒的藥理作用和其在兒科疾病的臨床應(yīng)用新進(jìn)展方面進(jìn)行了綜述。

1 槐杞黃顆粒的藥理作用

槐杞黃顆粒的君藥是槐耳，臣藥是枸杞、黃精。這三藥作用相和又互相促進(jìn)，調(diào)節(jié)肌體免疫平衡，不僅可以促進(jìn)非特異性免疫功能，而且對(duì)體液免疫及細(xì)胞免疫均有較好的調(diào)節(jié)作用，是一種理想的免疫調(diào)節(jié)劑。

1.1 促進(jìn)肌體非特異性免疫功能 槐杞黃顆粒中的有效成分槐耳菌質(zhì)的主要活性成分是多糖蛋白，是由6 種單糖組成的雜多糖結(jié)合18 種氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，是具有很高活性的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑［1］。槐耳菌質(zhì)能同時(shí)誘導(dǎo)肌體產(chǎn)生α-干擾素（IFN-α）和γ-干擾素（IFN-γ），α-干擾素抗病毒作用強(qiáng)，免疫調(diào)節(jié)作用弱；γ-干擾素抗病毒作用弱，免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)，在抗病毒、細(xì)菌感染和免疫調(diào)節(jié)上具有良好的協(xié)同性。

1.2 調(diào)節(jié)肌體的細(xì)胞免疫功能 槐耳菌質(zhì)多糖可激活肌體免疫系統(tǒng)的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞，促進(jìn)NK 細(xì)胞活性，促進(jìn)T 細(xì)胞分裂增殖和成熟活化，調(diào)整輔助性細(xì)胞（Th）、抑制性T 細(xì)胞（Ts）比例（Th/Ts），從而增強(qiáng)免疫功能，誘生細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活相關(guān)免疫細(xì)胞，提高肌體的細(xì)胞免疫功能。卜紅南［2］研究應(yīng)用槐杞黃顆粒兩個(gè)劑量，連續(xù)8 d 用藥能明顯提高小鼠的脾臟指數(shù)、吞噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)，表明該藥能促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬功能；還可促進(jìn)小鼠抑炎因子白介素-10（IL-10）上升，白介素-12P70（IL-12P70），白介素-12P40（lL-12P40）免疫調(diào)節(jié)啟動(dòng)因子上升，說明槐杞黃顆粒有極佳的炎癥控制及免疫調(diào)節(jié)作用，可以修復(fù)肌體的免疫體系。

1.3 調(diào)節(jié)肌體的體液免疫功能 槐杞黃顆粒中的臣藥枸杞主要功效成分是枸杞多糖（LBP），孫桂菊等［3］研究表明其具有增加免疫功能、抗氧化等作用。LBP 通過多種方式調(diào)節(jié)免疫功能，能增加人類外周血的單核細(xì)胞中的白介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF－α）等細(xì)胞因子的表達(dá)，而且信使核核糖核酸（mRNA）和蛋白水平都與 LBP 呈 劑 量 相 關(guān)。Chen Z 等［4］研究 LBP 可刺激脾T 細(xì)胞增殖，機(jī)制為激活轉(zhuǎn)錄因子活化T 細(xì)胞核因子（NFAT）和激活蛋白 1（AP－1），促進(jìn)白介素 2受體（CD-25）的表達(dá)，誘導(dǎo) IL-2 和 IFN-γ 基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，從而起到增強(qiáng)免疫作用?；辫近S顆粒還提高特異性抗體產(chǎn)生，已在很多研究得到了證實(shí)。

2 槐杞黃顆粒在兒科的臨床應(yīng)用

2.1 治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病 兒童呼吸系統(tǒng)由于出生后生長(zhǎng)發(fā)育尚未成熟，免疫功能不完善，容易發(fā)生多種過敏性疾病和被各種病原體反復(fù)感染，如發(fā)生支氣管哮喘、喘息性支氣管炎以及支原體肺炎等，其中支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥，存在氣道高反應(yīng)性和氣道過敏。隨著社會(huì)發(fā)展和工業(yè)化進(jìn)程加快，在我國的兒童中支氣管哮喘發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，2010 年中國兒童哮喘協(xié)作組進(jìn)行全國流行病學(xué)調(diào)查顯示我國兒童支氣管哮喘的發(fā)病率達(dá)到了3.02%［5］。根據(jù)《全球哮喘防治創(chuàng)議》GINA 方案，哮喘急性發(fā)作期的治療是吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑等，而哮喘患兒間歇發(fā)作期、輕度發(fā)作期和咳嗽變異性哮喘的治療中并不需要長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素，研究表明［6］這類中醫(yī)分型為肺腎陰虛的患兒配合中藥槐杞黃顆?？诜〉昧撕芎玫男Ч?，填補(bǔ)了階梯治療方案中西藥治療的空白。Liang 等發(fā)現(xiàn)［7］槐杞黃顆粒顯著增加了哮喘模型大鼠的Th1 細(xì)胞因子 IFN-γ、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）因子 IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β），降低了Th2 細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13 和 Th17 細(xì)胞因子白介素-17（IL-17），表明槐杞黃顆?？赏瑫r(shí)調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡和Th17/Treg平衡。李想等［8］在治療哮喘的研究表明槐杞黃顆粒可顯著提高吸入性糖皮質(zhì)激素的作用，糾正哮喘大鼠Th1/Th2/Th17 失衡，還可顯著增強(qiáng)人肺泡巨噬細(xì)胞吞噬能力，調(diào)整Th/Ts 細(xì)胞的比例以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)患兒的肌體免疫力。伍旭明等［9］研究槐杞黃顆粒輔助治療哮喘可能通過下調(diào)Th17 水平促進(jìn)卵清蛋白誘導(dǎo)哮喘模型大鼠嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，下調(diào)哮喘促炎因子細(xì)胞核因子配蛋白NF-κB 表達(dá)，以達(dá)到緩解哮喘模型大鼠氣道炎癥的作用。魯娜等［10］通過對(duì)大鼠研究顯示槐杞黃顆粒還可通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜封閉抗體，減少免疫球蛋白E（IgE）的合成和分泌，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒達(dá)到抗過敏作用，對(duì)哮喘的治療有重要作用。鄒飛等［11］研究槐杞黃顆粒輔助治療非急性發(fā)作期哮喘患兒后，觀察組49 例患兒與對(duì)照組46 例患兒肺功能呼氣峰流速（PEF）和1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示槐杞黃顆粒可以抑制哮喘氣道炎癥的發(fā)展過程，改善氣道流速并減輕氣道阻塞。蔣成等［12］研究槐杞黃顆粒聯(lián)合布地奈德治療小兒哮喘，能降低肌體炎癥反應(yīng)，改善肺功能。張紅艷等［13］研究槐杞黃顆粒輔助治療咳嗽變異性哮喘患兒，觀察組40例比對(duì)照組40 例IgE、白細(xì)胞分化抗原4+（CD4＋）和CD4＋/CD8＋均呈下降趨勢(shì)，而CD8＋上升趨勢(shì)顯著，起到了調(diào)節(jié)免疫平衡的作用?；辫近S顆粒在對(duì)哮喘患兒的治療中具備多途徑多靶點(diǎn)的整體治療優(yōu)勢(shì)，可以緩急俱、標(biāo)本兼顧，而且無明顯毒副作用，容易被哮喘患兒及家長(zhǎng)接受。

槐杞黃顆粒中的槐耳菌質(zhì)多糖可以通過誘生干擾素，激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，刺激特異性抗體產(chǎn)生，使患兒免疫功能盡快恢復(fù)，其與黃精并用可加快T 淋巴細(xì)胞增殖、分化，增強(qiáng)肌體免疫功能，糾正 Th1/Th2 失衡。IL-4、IFN-γ 分別是肌體 Th2 與Th1 細(xì)胞代表因子，其水平的變化與Th1 及Th2 功能關(guān)系密切；IgE 能夠與嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞相互作用，促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，引發(fā)喘息；而免疫球蛋白A（IgA）是肌體抵御病原體入侵的重要的免疫球蛋白。梁東閣等［14］研究對(duì)喘息性支氣管炎患兒，給予槐杞黃顆粒治療后，觀察組IFN-γ 與IgA 水平高于對(duì)照組，IL-4 與IgE 水平低于對(duì)照組，臨床癥狀改善時(shí)間短于對(duì)照組，表明槐杞黃顆?？梢哉{(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)肌體抗病能力，改善臨床癥狀，緩解氣道炎癥反應(yīng)，維持呼吸道通暢，保護(hù)肺通氣、換氣功能，促進(jìn)肌體恢復(fù)健康。孫海平［15］研究表明槐杞黃顆粒口服可以起到預(yù)防毛細(xì)支氣管炎后發(fā)生哮喘的目的。王洪峰［16］研究采用槐杞黃顆粒治療毛細(xì)支氣管炎患兒，觀察組臨床總有效率為91.42%，明顯高于對(duì)照組的77.14%，提示槐杞黃顆粒能夠顯著提高臨床治愈率，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，炎性因子IL-17 與白介素-23（IL-23）在疾病恢復(fù)的同時(shí)均有所下降，說明疾病的恢復(fù)伴隨著炎性因子的釋放減少，應(yīng)用槐杞黃顆粒的觀察組下降程度高于對(duì)照組，提示其治療機(jī)制可能與抑制IL-17 和IL-23 的釋放有關(guān)。

肺炎支原體近年來已成為兒童社區(qū)獲得性呼吸道感染的主要病原體，兒童易出現(xiàn)反復(fù)肺炎支原體感染，由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在世界范圍內(nèi)的大量廣泛應(yīng)用，其耐藥性越發(fā)明顯，治療不易好轉(zhuǎn)。劉金等［17］研究應(yīng)用槐杞黃顆粒輔助治療肺炎支原體肺炎，患兒血清中IgA、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）等免疫球蛋白水平提高，CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值提高，CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比降低，發(fā)揮了免疫調(diào)節(jié)功能，提高了患兒免疫力，降低了反復(fù)感染的發(fā)生率。在重癥支原體肺炎恢復(fù)期由于炎癥導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)，容易形成血栓造成血管栓塞，劉啟勝等［18］使用槐杞黃顆粒輔助治療重癥支原體肺炎可以擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善肺以及全身的微循環(huán)系統(tǒng)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，從而促進(jìn)患兒肺部的感染病變吸收，避免形成微血栓對(duì)肌體造成更大的損傷，盡快改善臨床癥狀。

王俠［19］研究發(fā)現(xiàn)肌體各個(gè)系統(tǒng)反復(fù)感染的患兒，免疫球蛋白消耗增加，T 細(xì)胞被激活，釋放IL- 2，而T 細(xì)胞分化增殖受阻，細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，導(dǎo)致T 細(xì)胞誘導(dǎo)B 細(xì)胞產(chǎn)生減少，影響血清免疫球蛋白水平，使患兒免疫球蛋白水平明顯低于正常兒童。劉新瓊等［20］研究發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒用于治療反復(fù)呼吸道感染的患兒可以激活其巨噬細(xì)胞、中性細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞促T細(xì)胞分裂、增殖、成熟、分化，提升反復(fù)呼吸道感染患兒血清CD3＋、CD4＋及 CD4＋/CD8＋比值，對(duì)血 Th17 細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)中性粒細(xì)胞炎癥進(jìn)行影響，增強(qiáng)免疫力提升患兒IgA、IgG、IgM 水平，減少其呼吸道感染的次數(shù)。李改紅［21］研究顯示補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合槐杞黃顆粒在迅速改善反復(fù)呼吸道感染患兒臨床癥狀，提高患兒免疫力，預(yù)防呼吸道感染反復(fù)發(fā)作等方面具有明顯療效。兒童慢性鼻竇炎也多是由于過敏和反復(fù)感染的因素導(dǎo)致，馬莉等［22］研究發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒聯(lián)合鼻樂顆粒治療兒童慢性鼻竇炎多例取得較好療效。

2.2 治療兒童泌尿系統(tǒng)疾病 葉婷婷等［23］研究表明，槐杞黃顆粒能夠使慢性腎功能衰竭患者細(xì)胞免疫功能提高，使其血 CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值顯著提高，而CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比顯著下降，表明槐杞黃顆?？梢匝泳徛阅I病的進(jìn)展過程。郭妍妍［24］研究用槐杞黃顆粒治療小兒泌尿系統(tǒng)感染, 發(fā)現(xiàn)觀察組治療后IgG 和IgA 水平顯著增高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明槐杞黃顆粒提高了此類患兒體液免疫水平, 而且未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。蔣穎穎等［25］研究槐杞黃顆?？梢源龠M(jìn)，兒童原發(fā)性遺尿的恢復(fù)。原發(fā)性遺尿癥患兒的病變部位主要在腎與膀胱，其病因和病機(jī)主要為腎氣虧虛，膀胱失約所致，口服槐杞黃顆粒起到了益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)氣固表的作用。

2.3 治療兒童免疫系統(tǒng)疾病 兒童由于免疫系統(tǒng)功能不完善容易發(fā)生多種自身免疫性疾病，槐杞黃顆粒已經(jīng)應(yīng)用在多種兒童自身免疫性疾病的治療中，比如原發(fā)性IgA 腎病、特發(fā)性膜性腎病、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、紫癜性腎炎等。杜悅等［26］應(yīng)用槐杞黃顆粒聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童原發(fā)性IgA 腎病的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)加用槐杞黃治療的患兒感染幾率明顯下降，槐杞黃治療后IgG 明顯高于治療前；CD3，CD4，CD4 /CD8 也明顯升高，較治療前差異顯著，說明槐杞黃可以改善IgA 腎病患兒的免疫狀態(tài)，減少感染。孟慶陽［27］研究顯示在IgA 腎病的治療中觀察組使用槐杞黃顆粒能極大地改善患者的白蛋白（Alb）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）以及 24 h 尿蛋白定量，提升治療效果。周武斌［28］應(yīng)用他克莫斯聯(lián)合槐杞黃顆粒治療兒童腎病綜合征，第4 周浮腫消退時(shí)間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、血膽固醇和血白蛋白含量比較，以及第12 周療效和血白蛋白含量比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合槐杞黃顆粒治療組40 例的療效優(yōu)于單純他克莫司組40 例，不良反應(yīng)也顯著減少，證實(shí)免疫抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)抑制腎臟免疫損傷和恢復(fù)免疫平衡具有顯著效果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、TGF－β1、IL－1β 和 IFN－γ 水平下降更明顯，患兒病情緩解也更顯著。楊永昌等［29］研究在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，槐杞黃顆?？奢o助降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒B 細(xì)胞數(shù)目，降低血清B 細(xì)胞活化因子水平，進(jìn)而使B 淋巴細(xì)胞活化減少，自身抗體水平下降，更好地緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫紊亂。王文紅等［30］研究顯示促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和槐杞黃治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征患兒的過程中，槐杞黃組在提高腎上腺皮質(zhì)基礎(chǔ)分泌功能和儲(chǔ)備功能方面的作用均強(qiáng)于對(duì)照組, 而且槐杞黃聯(lián)合ACTH 治療復(fù)發(fā)率比較低。特發(fā)性血小板減少性紫癜的發(fā)病與T 淋巴細(xì)胞的表型和功能變化有關(guān)，T 淋巴細(xì)胞比例失衡、CD4+T 淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值下降，而CD8+T淋巴細(xì)胞百分比升高。楊玉瑤等［31］研究表明在特發(fā)性血小板減少癥的治療中槐杞黃顆粒具有調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群的功能，使在本病中失衡的T 淋巴細(xì)胞亞群趨于平衡狀態(tài)，同時(shí)更大幅度降低血小板相關(guān)抗體，更快更高地升高血小板的數(shù)目。馬文典等［32］研究在糖皮質(zhì)激素治療方法上聯(lián)合槐杞黃顆?？擅黠@提高急性免疫性血小板減少癥（ITP）患兒外周血血小板計(jì)數(shù)，加快肌體NK 細(xì)胞及NK 樣T 細(xì)胞數(shù)量上升，促進(jìn)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能趨于穩(wěn)態(tài)平衡，改善療效，縮短療程。吳芳等［33］研究槐杞黃顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療紫癜性腎炎，觀察組和對(duì)照組各60 例，觀察組在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加上槐杞黃顆?？诜? 個(gè)月，結(jié)果顯示觀察組總有效率92%，高于對(duì)照組的78%，且復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組尿蛋白定量，尿微量球蛋白，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患兒經(jīng)槐杞黃顆粒治療后血CD3+，CD4+及CD4+/CD8+水平均明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療可以改善患兒免疫功能，減少復(fù)發(fā)。

2.4 治療兒童消化系統(tǒng)疾病 單麗沈等［34］研究提示口服槐杞黃顆粒的患兒食欲增加顯著源于黃精成分具有補(bǔ)脾、潤(rùn)肺、生津的作用。賀媛媛等［35］研究槐杞黃顆粒能通過調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌，促進(jìn)胃腸道動(dòng)力的恢復(fù)，加速胃腸道蠕動(dòng)，達(dá)到治療便秘的目的。槐杞黃顆粒也可用于促進(jìn)兒童消化功能，改善兒童厭食、消化不良等癥狀，促進(jìn)兒童慢性胃炎、營(yíng)養(yǎng)不良、頑固性呃逆、地圖舌的恢復(fù)等。

槐杞黃顆粒通過調(diào)節(jié)肌體的免疫平衡，增強(qiáng)肌體的免疫力，對(duì)多種兒童自身免疫性疾病和過敏性疾病以及感染性疾病有很好的治療和體質(zhì)調(diào)理作用，能夠減少這類疾病的反復(fù)發(fā)作以及避免加重；而且安全有效，無毒副作用，故值得在兒科臨床推廣使用?；辫近S顆粒的應(yīng)用根據(jù)疾病不同而使用方法不同，療程不同?；辫近S顆粒中的枸杞溫?zé)崛梭w的效果相當(dāng)強(qiáng)，在發(fā)熱和內(nèi)熱未清的時(shí)候慎用。黃精味甘，性平，作用緩慢，可作久服滋補(bǔ)之品，但其性質(zhì)滋膩易助濕邪，因此咳嗽，痰多及中寒泄瀉者暫不宜服用?；辫近S顆粒在使用時(shí)要注意中醫(yī)中藥辨證施治的特點(diǎn)，在疾病的合適階段使用，足療程應(yīng)用。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷明確基礎(chǔ)上，中西醫(yī)聯(lián)合治療具有更好的療效。