纖維蛋白原、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物、D-二聚體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)指標(biāo)的關(guān)系

俞烜華 黃惠娟 李揚(yáng)宇

【摘要】 目的：探討纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體（D-D）與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）疾病活動(dòng)指標(biāo)的關(guān)系。方法：選取本院2016年6月-2018年12月106例RA患者（RA組）及110例健康體檢人群（對(duì)照組），均檢測(cè)血漿FIB、FDP及D-D水平，分析其與RA 28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)（DAS28）評(píng)分、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體的關(guān)系。同時(shí)將RA患者分為非高疾病活動(dòng)組（DAS28評(píng)分≤5.1）與高疾病活動(dòng)組（DAS28評(píng)分>5.1），各53例。比較兩組FIB、FDP、D-D、RF、抗CCP抗體。結(jié)果：RA組血漿FIB、FDP、D-D水平均高于對(duì)照組（P<0.001）。高疾病活動(dòng)組FIB、FDP、D-D、RF、ESR及CRP水平均高于非高疾病活動(dòng)組（P<0.001）。高疾病活動(dòng)組抗CCP抗體水平與非高疾病活動(dòng)組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。RA患者FIB、FDP、D-D與DAS28評(píng)分、ESR、RF、CRP、年齡均呈正相關(guān)（P<0.05），D-D與病程成正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：FIB、FDP及D-D與RA疾病活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)正相關(guān)，F(xiàn)IB、FDP及D-D升高提示體內(nèi)存在高凝狀態(tài)及繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，可反映RA疾病活動(dòng)。

【關(guān)鍵詞】 纖維蛋白原 纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物 D-二聚體 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

[Abstract] Objective： To explore the relationship between fibrinogen （FIB）， fibrinogen degradation products （FDP）， D-dimer （D-D） and disease activity index of rheumatoid arthritis （RA）. Method： From June 2016 to December 2018， 106 RA patients （RA group） and 110 healthy people （control group） in our hospital were selected to test the plasma FIB， FDP and D-D levels. The relationship between RA 28 joints disease activity （DAS28） scores， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， rheumatoid factor （RF）， and anti-cyclic citrulline peptide （CCP） antibodies were analyzed. Meanwhile， RA patients were divided into non-high disease activity group （DAS28 score≤5.1） and high disease activity group （DAS28 score>5.1）， with 53 cases in each group. FIB， FDP， D-D， RF and anti-CCP antibodies were compared between the two groups. Result： The levels of FIB， FDP and D-D in the RA group were significantly higher than those in the control group （P<0.001）. The levels of FIB， FDP， D-D， RF， ESR and CRP in the high disease activity group were significantly higher than those in the non-high disease activity group （P<0.001）. There was no significant difference in the level of anti-CCP antibody between the high disease activity group and the non-high disease activity group （P>0.05）. The levels of FIB， FDP and D-D were positively correlated with DAS28 score， ESR， RF， CRP and age， respectively （P<0.05）， while D-D was positively correlated with course of disease （P<0.05）. Conclusion： FIB， FDP and D-D are positively correlated with RA disease activity indexes， the increase of FIB， FDP and D-D indicates hypercoagulability and secondary fibrinolysis in the body， which can reflect RA disease activity.

[Key words] FIB FDP D-D Rheumatoid arthritis

First-authors address： Peoples Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.014

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性破壞性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，病理改變常認(rèn)為是中、小血管炎性改變的自身免疫病，病情活動(dòng)時(shí)可見纖維蛋白樣壞死，內(nèi)膜增生，易導(dǎo)致血栓形成[1]。RA患者關(guān)節(jié)損傷造成的局部炎癥反應(yīng)可促進(jìn)纖維蛋白原（FIB）以及凝血酶原等血漿成分滲入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，從而導(dǎo)致滑膜炎、關(guān)節(jié)破壞[2]。FIB、D-二聚體（D-D）在凝血-纖溶系統(tǒng)中起重要作用。FIB主要參與凝血及止血過程，對(duì)血栓的形成具有重要意義[3]。纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）是纖溶系統(tǒng)被激活后，活化的纖溶蛋白對(duì)體內(nèi)FIB水解生成[4]。D-D是繼發(fā)性纖溶較特異指標(biāo)，增高提示存在繼發(fā)性纖溶過程[5]。纖溶異常是RA病變特征之一，尤其在病情活動(dòng)時(shí)體內(nèi)有凝血-纖溶系統(tǒng)異常[2，6]。本文通過檢測(cè)106例RA患者及110例健康對(duì)照血漿FIB、FDP、D-D水平，探討其與28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)（DAS28）評(píng)分、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年6月-2018年12月住院RA患者106例作為RA組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）或2010年ACR/EULAR（歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟）RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）肝腎功能均正常;（3）檢測(cè)前14 d未使用抗凝溶栓類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病;相關(guān)動(dòng)靜脈血栓病史;近半年有手術(shù)、外傷以及合并腫瘤患者。并隨機(jī)選取同期本院體檢中心健康體檢人群110例作為對(duì)照組。所有RA患者由風(fēng)濕科?？漆t(yī)生使用DAS28評(píng)分軟件評(píng)分，DAS28評(píng)分：≤2.6為疾病緩解;2.65.1為疾病高度活動(dòng)[7]。將患者根據(jù)評(píng)分分為非高疾病活動(dòng)組（DAS28評(píng)分≤5.1）與高疾病活動(dòng)組（DAS28評(píng)分>5.1），各53例。所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 采集受試者空腹靜脈血，離心分離血漿及留取血清標(biāo)本。采用日本希森美康CS 5100血凝儀檢測(cè)：FIB、FDP、D-D。FIB、D-D試劑廠家為日本西門子公司（SIEMENS），F(xiàn)DP試劑廠家為日本BIOLINKS CO.，LTD。FIB實(shí)驗(yàn)方法為凝固法，F(xiàn)DP、D-D為免疫比濁法。ESR采用意大利vital Diagnotincs血沉儀MONITOR20檢測(cè)。CRP與RF采用美國貝克曼-庫爾特（BECKMAN COULTER）IMMAGE 800儀器檢測(cè)，試劑廠家為BECKMAN COULTER，實(shí)驗(yàn)方法為免疫比濁法。抗CCP抗體采用美國雅培（Abbott）i2000 SR儀器檢測(cè)，試劑廠家為美國Abbott，實(shí)驗(yàn)方法為化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析（相關(guān)系數(shù)ρ），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 RA組男21例，女85例;年齡26～84歲，61.50（51.00，72.25）歲;病程0.33～30.00年，5.00（2.00，10.00）年。對(duì)照組男23例，女87例;年齡58.50（50.00，65.00）歲。RA組與對(duì)照組的性別與年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。非高疾病活動(dòng)組男5例，女48例;平均年齡（59.51±14.37）歲，病程5.00（2.00，16.50）年。高疾病活動(dòng)組男16例，女37例;平均年齡（62.17±11.12）歲，病程5.00（2.00，10.00）年。高疾病活動(dòng)組男性RA患者比例高于非高疾病活動(dòng)組（P<0.01）;兩組年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 RA組與對(duì)照組血漿FIB、FDP、D-D水平比較 RA組血漿FIB、FDP、D-D水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表1。

2.3 不同疾病活動(dòng)RA患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 高疾病活動(dòng)組FIB、FDP、D-D、RF、ESR及CRP水平均明顯高于非高疾病活動(dòng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組抗CCP抗體水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 RA患者血漿FIB、FDP、D-D水平與DAS28評(píng)分、ESR、CRP、RF、年齡、病程相關(guān)性 RA患者FIB、FDP、D-D水平分別與DAS28評(píng)分、ESR、CRP、RF、年齡呈正相關(guān)（P<0.05）。FIB、FDP、D-D水平與抗CCP抗體無相關(guān)性（P>0.05），F(xiàn)IB、FDP與病程無相關(guān)性（P>0.05），而D-D與病程呈正相關(guān)（P<0.05）。見表3。

3 討論

異常增多的纖維蛋白原或纖維蛋白的沉積是RA患者關(guān)節(jié)滑膜炎癥的特征病理表現(xiàn)[8]。RA患者病情活動(dòng)時(shí)纖溶亢進(jìn)使微血栓溶解、血管通透性增加，當(dāng)已變性的微血管再灌注時(shí)，可導(dǎo)致出血、免疫復(fù)合物沉積、纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)、微循環(huán)障礙，可能是RA患者血管炎形成的原因之一[6]。

FIB是一種急性時(shí)相蛋白，應(yīng)激、炎癥、嚴(yán)重外傷時(shí)均可升高[9]。FDP可抑制纖維蛋白形成，抑制血小板黏附、聚集和釋放，是纖溶系統(tǒng)活性的篩選指標(biāo)，也可較靈敏地反映體內(nèi)凝血系統(tǒng)繼發(fā)纖溶，F(xiàn)DP與D-D聯(lián)合檢測(cè)，有助于診斷凝血和纖溶失衡而導(dǎo)致的疾病[10]。D-D并非血栓栓塞性疾病特異性指標(biāo)，炎癥及高齡等情況均可升高。

既往有研究報(bào)道RA患者FIB、FDP及D-D中部分指標(biāo)較健康對(duì)照升高，尚未見RA患者上述三個(gè)指標(biāo)同時(shí)與健康人群比較的報(bào)道[2，6，11-16]。夏婷等[17]報(bào)道活動(dòng)期RA患者FDP、D-D、FIB較病情緩解組均升高。本研究結(jié)果表明，RA組血漿FIB、FDP、D-D水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05），且高疾病活動(dòng)組FIB、D-D、FDP均明顯高于非高疾病活動(dòng)度組（P<0.05），提示RA，尤其是高疾病活動(dòng)患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài)，可能有微小血栓形成，同時(shí)繼發(fā)纖溶活性亢進(jìn)，與文獻(xiàn)[6，8，11]研究報(bào)道一致;此類RA患者可能易發(fā)生類風(fēng)濕血管炎，值得臨床醫(yī)師引起重視。

本研究RA組均已排除合并血栓性疾病，故FIB、D-D、FDP升高并不提示大血管有血栓形成，與文獻(xiàn)[6，11]認(rèn)為RA患者D-D升高提示纖溶亢進(jìn)主要與RA慢性炎癥有關(guān)，并不必然提示血栓形成觀點(diǎn)一致。此外，本研究RA患者，尤其是高疾病活動(dòng)組FIB、D-D、FDP升高，可能有FIB、纖維蛋白大量沉積在關(guān)節(jié)導(dǎo)致滑膜炎、關(guān)節(jié)破壞，需進(jìn)一步研究以明確。

薛紅霞等[6]報(bào)道69例RA患者血漿FIB、D-D水平與年齡無相關(guān)性;張竹青等[16]報(bào)道138例RA患者血漿D-D水平與年齡正相關(guān)。本文研究結(jié)果106例RA患者血漿FIB、FDP、D-D均與年齡呈正相關(guān)，高疾病活動(dòng)組男性患者例數(shù)高于非高疾病活動(dòng)組（P<0.05），提示男性、高疾病活動(dòng)RA患者更易存在血液高凝狀態(tài)及微血栓形成。因此筆者認(rèn)為男性、高疾病活動(dòng)RA患者應(yīng)加強(qiáng)抗炎、抑制免疫及改善微循環(huán)治療，若FIB、FDP、D-D升高明顯同時(shí)存在低白蛋白血癥或有長期臥床等深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)患者，即使影像學(xué)未見大血管血栓，也需給予短期、適當(dāng)抗凝預(yù)防血栓形成，同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血相關(guān)指標(biāo)。

DAS28評(píng)分可反映RA疾病活動(dòng)，ESR是臨床最常用于判斷RA病情活動(dòng)的指標(biāo)，但無特異性。CRP是一種急性期蛋白，能更快反映炎癥變化，是目前評(píng)價(jià)RA病情活動(dòng)最有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一。文獻(xiàn)[18]報(bào)道臨床中有部分病情活動(dòng)RA患者ESR和/或CRP水平并無明顯升高。因此，應(yīng)積極探索其他可靠的RA疾病活動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床診療。既往有研究報(bào)道RA患者FIB、FDP、D-D中部分指標(biāo)與DAS28評(píng)分、ESR、CRP部分相關(guān)，而病例數(shù)均不多[2，6，11，14-15，18]。有研究報(bào)道RA患者治療后D-D水平較治療前明顯下降[19-20]。本文研究結(jié)果提示RA患者FIB、D-D、FDP水平分別與DAS28評(píng)分、ESR、CRP均呈正相關(guān)，與既往研究報(bào)道部分結(jié)果不一樣，可能與本研究入組病例數(shù)較多有關(guān)，提示FIB、D-D、FDP可反映RA疾病活動(dòng)，可能尤其在有RA疾病活動(dòng)臨床癥狀而ESR、CRP無明顯升高時(shí)，檢測(cè)FIB、D-D、FDP水平有利于判斷RA疾病活動(dòng)度。

RF升高提示RA炎癥活動(dòng)、病情較重，持續(xù)高滴度RF與類風(fēng)濕血管炎相關(guān)、提示預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，高疾病活動(dòng)度組RF水平高于非高疾病活動(dòng)度組（P<0.05）。文獻(xiàn)[6，13，17]報(bào)道RA患者血漿FIB、FDP、D-D水平與RF無相關(guān)性，RA患者病例數(shù)分別為69、50、36例。而本研究結(jié)果顯示，106例RA患者FIB、D-D、FDP與RF水平呈正相關(guān)，提示FIB、D-D、FDP與RF是否相關(guān)可能與RA樣本量有關(guān)。

抗CCP抗體不能及時(shí)反映RA疾病活動(dòng)，但其升高提示RA更具有侵蝕性，更易出現(xiàn)骨和軟骨的破壞。本研究結(jié)果顯示，高疾病活動(dòng)組與非高疾病活動(dòng)組抗CCP抗體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;RA患者FIB、FDP、D-D與抗CCP抗體無相關(guān)，與薛紅霞等[6]報(bào)道一致，提示RA凝血-纖溶系統(tǒng)異常可能不是骨質(zhì)破壞的主要因素。

有研究報(bào)道RA患者D-D水平與病程相關(guān)，D-D增高RA患者病程較長，關(guān)節(jié)放射學(xué)破壞重[2]。本研究結(jié)果顯示，RA患者D-D與病程呈正相關(guān)（P<0.05），而FIB、FDP與病程無相關(guān)性，提示可能RA后期病程中以繼發(fā)纖溶為主。RA患者，尤其是高疾病活動(dòng)患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)、可能有微血栓形成及繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，F(xiàn)IB、FDP、D-D與RA疾病活動(dòng)正相關(guān)，可反映RA疾病活動(dòng)。

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（收稿日期：2019-06-19） （本文編輯：田婧）