新型隱球菌性腦膜炎與結(jié)核性腦膜炎的診斷與鑒別診斷

程耀 黃濤 陳洪德 吳桂輝

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)和新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcus neoformans meningitis，CNM)是我國(guó)常見的兩種慢性顱內(nèi)感染性疾病，兩者在疾病早期臨床表現(xiàn)相似，加之腦脊液中結(jié)核分枝桿菌檢出率低，誤診誤治率較高[1]。但早期抗結(jié)核或抗真菌治療是兩種疾病預(yù)后的關(guān)鍵[2]。本研究對(duì)2016年1月至2017年12月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的32例CNM患者(早期均誤診為TBM)及同期收治的171例TBM患者進(jìn)行回顧性分析，探討CNM患者與TBM患者的臨床特點(diǎn)，以提高CNM與TBM的早期鑒別診斷水平。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1. 研究對(duì)象的選擇：對(duì)2016年1月至2017年12月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的CNM患者32例(CNM組)及同期收治的TBM患者171例(TBM組)進(jìn)行回顧性分析。

2. 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CNM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：臨床有腦膜炎癥狀；腦脊液(cerbrospinal fluid，CSF)墨汁染色、阿利新藍(lán)染色、瑞氏吉姆薩染色或培養(yǎng)找到新型隱球菌。(2)TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：臨床有腦膜炎癥狀；CSF鏡檢、PCR檢測(cè)(GeneXpert MTB/RIF檢測(cè))或CSF結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性；臨床未發(fā)現(xiàn)有其他性質(zhì)腦膜炎的證據(jù)。(3)納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合CNM或TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)；CNM患者均在CSF墨汁染色、阿利新藍(lán)染色、瑞氏吉姆薩染色或培養(yǎng)找到新型隱球菌前誤診為TBM。(4)排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡<14歲；首次診斷TBM前已行抗結(jié)核或首次診斷CNM前已行抗隱球菌治療；臨床資料缺失。

二、方法

CSF標(biāo)本均為患者入院后24 h內(nèi)采集；患者頭顱CT檢查均以入我院后首次頭顱CT檢查為準(zhǔn)。收集兩組患者的一般資料(年齡、性別、病程、生活區(qū)域、是否并發(fā)免疫功能低下)、臨床癥狀(頭痛、發(fā)熱、嘔吐、呼吸道癥狀、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征及病理征)、CSF實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(CSF壓力、細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、蛋白、葡萄糖)、頭顱CT檢查(正常、腦水腫、腦積液、腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)樣改變、多發(fā)軟化灶)情況，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料的比較

CNM組32例患者中，男18例，女14例；年齡14～47歲，平均年齡(28.71±11.29)歲；4例并發(fā)HIV感染，4例并發(fā)糖尿病，2例長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，1例腎臟移植術(shù)后長(zhǎng)期口服免疫抑制劑，其余21例既往身體健康。TBM組171例患者中，男91例，女80例；年齡15～77歲，平均年齡(39.23±21.77)歲； 11例并發(fā)HIV感染，7例并發(fā)糖尿病，13例長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，其余140例既往身體健康。

CNM組患者的年齡明顯低于TBM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CNM組患者來自農(nóng)村及免疫功能低下的比例均明顯高于TBM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表1。

二、兩組患者臨床癥狀的比較

TBM組患者呼吸道癥狀及抽搐癥狀的比率均明顯高于CNM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；而其他癥狀兩組患者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

三、兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

CNM組患者的CSF壓力高于TBM組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CNM組患者CSF細(xì)胞數(shù)、蛋白、葡萄糖含量均低于TBM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。在淋巴細(xì)胞百分比中，兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者CSF細(xì)胞均以淋巴細(xì)胞為主。見表3。

四、兩組患者頭顱CT檢查結(jié)果的比較

CNM組患者腦水腫改變的比率高于TBM組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在腦實(shí)質(zhì)改變中，腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)樣改變及多發(fā)軟化灶的比率，TBM組患者均高于CNM組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表4。

表1 兩組患者一般資料的比較

注a：包括HIV感染、尿糖病、器官移植、長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的患者

表2 兩組患者臨床癥狀的比較[例(發(fā)生率，%)]

表3 兩組患者CSF實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

注1 mm H2O=0.098 kPa

表4 兩組患者頭顱CT檢查結(jié)果的比較[例(發(fā)生率，%)]

注a：采用連續(xù)校正的卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較

討 論

臨床上CNM與TBM鑒別診斷較為困難，由于我國(guó)TBM發(fā)病率高于CNM[5-6]，多數(shù)CNM患者因臨床表現(xiàn)不典型而被診斷為TBM，行抗結(jié)核治療從而延誤治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。本研究回顧性分析CNM患者及同期TBM患者的一般資料、臨床癥狀、CSF實(shí)驗(yàn)室檢查及頭顱CT檢查結(jié)果，對(duì)CNM與TBM鑒別診斷臨床要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和分析。

一、CNM患者和TBM患者臨床特點(diǎn)的對(duì)比

在人群分布中，CNM組患者農(nóng)村人口感染比率較高，TBM組患者以城市人口為主，考慮可能的原因?yàn)椋?1)新型隱球菌分布廣泛，與禽類、土壤、植物等農(nóng)村環(huán)境有關(guān)，但目前未見人傳播人的現(xiàn)象[7]；(2)結(jié)核分枝桿菌感染方式通常是通過呼吸道人與人之間傳染的外源性感染，同時(shí)隨著我國(guó)城鎮(zhèn)化的快速發(fā)展，城市人口明顯增多，但此次回顧性分析樣本量小，對(duì)于人群分布鑒別意義不大。近年來器官移植患者數(shù)量增加、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用、HIV感染者例數(shù)的增多，CNM發(fā)病率明顯上升[8]，本研究中免疫功能低下的人群，CNM的發(fā)病率明顯高于TBM的發(fā)病率，這部分人群應(yīng)該作為臨床上有癥狀CNM患者的重點(diǎn)篩查對(duì)象。

在臨床癥狀的比較中，CNM與TBM患者頭痛、發(fā)熱、嘔吐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征、病理征陽(yáng)性等臨床癥狀的表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在呼吸道癥狀中，TBM組患者的發(fā)生率(94.74%)明顯高于CNM組患者(34.38%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮由于新型隱球菌雖然也能侵犯肺部，但結(jié)核分枝桿菌感染肺部更為常見，僅導(dǎo)致顱內(nèi)感染而非肺部感染的患者較為少見[9]。TBM組患者抽搐癥狀發(fā)生率(35.09%)明顯高于CNM組患者(15.62%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與孔忠順等[10]和謝藝紅等[11]的報(bào)道相近，可能與TBM多發(fā)腦實(shí)質(zhì)改變有關(guān)。

CSF實(shí)驗(yàn)室檢查的對(duì)比中，CNM組患者的CSF壓力明顯高于TBM組患者，TBM組患者CSF壓力大多數(shù)集中在300 mm H2O以下，與李嶠等[12]報(bào)道相似。而對(duì)于CSF細(xì)胞數(shù)的比較，CNM組患者CSF細(xì)胞數(shù)集中在100×106/L以下，TBM組患者CSF細(xì)胞數(shù)多集中在100×106/L以上。CNM組患者的CSF蛋白含量和葡萄糖含量均低于TBM組患者。由此可見，CSF實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)CNM和TBM的鑒別診斷具有重要意義。

在頭顱CT檢查的比較中，兩組患者均有近50%的患者檢查正常。CNM組患者有近50%早期有腦水腫改變，明顯高于TBM組患者，可能與新型隱球菌較結(jié)核分枝桿菌代謝更為旺盛有關(guān)[13]。TBM組患者腦實(shí)質(zhì)改變(腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)樣改變、多發(fā)軟化灶)的比率明顯高于CNM組患者，李國(guó)勤等[14]報(bào)道，頭顱CT檢查對(duì)于腦實(shí)質(zhì)改變?cè)\斷的特異度及敏感度較低，張春艷等[15]認(rèn)為TBM患者頭顱MRI腦實(shí)質(zhì)低密度灶、結(jié)節(jié)樣改變較多見，如能發(fā)現(xiàn)結(jié)核性腦膿腫及結(jié)核瘤更有利于診斷。

二、CNM與TBM的診斷和鑒別診斷

對(duì)于CNM及TBM的診斷與鑒別診斷，筆者進(jìn)行總結(jié)后，認(rèn)為應(yīng)該采取以下措施：(1)詳細(xì)詢問患者流行病史，由于新型隱球菌為條件致病菌，因此對(duì)于有長(zhǎng)期接觸土壤、家禽及植物環(huán)境，存在器官移植、長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及并發(fā)HIV感染的患者，需提高CNM感染的警惕，而有活動(dòng)性肺結(jié)核及活動(dòng)性肺結(jié)核接觸史者，應(yīng)重點(diǎn)考慮TBM。(2)在臨床癥狀中，兩者顱內(nèi)感染早期癥狀相似，不能有效鑒別，但TBM患者呼吸道癥狀的發(fā)生率高(TBM組患者為94.74%，CNM組患者為34.38%)、抽搐發(fā)生率也明顯高于CNM組患者(TBM組患者為35.09%，CNM組患者為15.62%)，因此并發(fā)明顯呼吸道癥狀、抽搐，尤其并發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核，需考慮TBM[16]。(3)在早期CNM及TBM患者的CSF改變中，王昱俊[17]報(bào)道，CNM組與TBM組患者比較，前者CSF壓力大于300 mm H2O的發(fā)生率更高，但細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、蛋白含量均低于TBM組患者。根據(jù)本研究的結(jié)果，CSF壓力低于300 mm H2O，細(xì)胞數(shù)集中在100×106/L以上，蛋白含量大于1000 mg/L的患者，需高度懷疑TBM的可能。雖然早期、常規(guī)對(duì)TBM、CNM的CFS病原菌檢查陽(yáng)性率不高[18-20]，但是可以通過反復(fù)CSF-PCR檢測(cè)(GeneXpert MTB/RIF檢測(cè))或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、墨汁染色、阿利新藍(lán)染色、瑞氏吉姆薩染色或培養(yǎng)來提高陽(yáng)性率對(duì)患者進(jìn)行確認(rèn)。(4)在頭顱CT征象中，據(jù)本次回顧性分析，存在腦水腫、腦多發(fā)結(jié)節(jié)及軟化灶，更應(yīng)懷疑TBM；但相關(guān)報(bào)道提示，頭顱MRI對(duì)TBM腦實(shí)質(zhì)改變?cè)\斷的特異度及敏感度較高，尤其腦膜強(qiáng)化、腦梗死、結(jié)核瘤、腦室擴(kuò)張等征象具有特征性改變[21-22]，故有條件的醫(yī)院更應(yīng)該首先選用頭顱MRI檢查，頭顱CT檢查依然可作為備選方案。

總之，對(duì)于CNM和TBM患者的診斷及鑒別診斷，應(yīng)從患者是否并發(fā)有免疫功能低下等基礎(chǔ)疾病及接觸史，臨床表現(xiàn)上有無明顯呼吸道癥狀及抽搐，結(jié)合CSF壓力、細(xì)胞數(shù)、蛋白、葡萄糖含量及頭顱CT等檢查進(jìn)行綜合分析，避免延誤病情。

志謝成都市結(jié)核病防治辦公室臨床流行病學(xué)醫(yī)師謝賀對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析給予了指導(dǎo)與幫助！