《2018版加拿大抑郁和焦慮治療網(wǎng)絡/國際雙相障礙學會雙相障礙管理指南》的更新重點解讀

陳俊，方貽儒，徐一峰

自2005年加拿大抑郁和焦慮治療網(wǎng)絡（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）發(fā)布第1版雙相障礙管理指南以來［1］，期間歷經(jīng)了3次重大更新（2006、2009、2013版指南）［2-4］。在YATHAM教授的帶領下，CANMAT雙相障礙管理指南從無到有、從默默無聞到廣為關注，經(jīng)歷了飛速發(fā)展。尤其在2009年CANMAT與國際雙相障礙學會（International Society for Bipolar Disorders，ISBD）達成了戰(zhàn)略合作，聯(lián)合發(fā)表了CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南，使得CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南不僅成為了加拿大最重要的雙相障礙管理指南，也成為了全球范圍內更新最快、影響最廣、最具權威性的雙相障礙管理指南之一。

2018年3月，ISBD官方雜志Bipolar Disorders全文刊發(fā)了《2018版CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南》（以下簡稱為2018版指南）［5］，是繼2013版指南后的一次重大的、全面地指南更新和修訂，在CANMAT與ISBD充分合作的基礎上對近年新增的循證依據(jù)進行了全面評估，提出了新的臨床推薦。鑒于CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南對于我國雙相障礙臨床和研究的重要作用和影響力，本文對2018版指南的更新進行概要解讀，以期能幫助廣大臨床工作者更好地理解最新的循證依據(jù)和指南變化，促進規(guī)范化的臨床實踐。

1 2018版指南總體亮點

2018版指南總體包括8個部分，依次為背景、疾病管理基礎、雙相躁狂的急性期管理、雙相抑郁的急性期管理、雙相障礙的維持期治療、雙相障礙Ⅱ型：急性期和維持期治療、特殊人群、安全性和監(jiān)測。

1.1 更嚴格的循證等級界定 作為二次研究，2018版指南的編制基于循證醫(yī)學，而對于循證等級的界定是一項至關重要的內容。為配合美國精神病學協(xié)會的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》［6］（DSM-5）的眾多更新，2018版指南提高了對文獻循證等級劃分的標準，與2013版指南比較，2018版指南將置信區(qū)間狹窄、病例數(shù)少的雙盲隨機對照試驗和非對照試驗的循證等級均進行了下調。

1.2 循證依據(jù)與專家經(jīng)驗的有機結合 2018版指南的另一大亮點是充分尊重了專家組的經(jīng)驗和意見。每一種治療干預方式首先需要滿足高的循證等級分級，其次需要通過專家組的評估，只有當循證證據(jù)標準足夠高，同時專家組又認可其在臨床上的療效和安全性后，才會在2018版指南中作為最終的治療推薦。在治療推薦中，“不推薦”是一種非常特殊的存在?；趯γ恳环N“不推薦”治療方案的負責態(tài)度，2018版指南規(guī)定只有具備證實無效的1級或2級證據(jù)時，才可將此種治療方案定義為“不推薦”。

1.3 重點關注安全性、耐受性和轉相風險 隨著近年來關于疾病負擔和疾病對患者預期壽命影響研究的深入，更多的學者將注意力集中到治療所伴隨的不良反應方面［7］。2018版指南中另一個新的變化是特別關注治療的安全性、耐受性和轉相風險。在后續(xù)具體治療推薦中，著重對每種治療的風險進行了評估，以期能夠提醒臨床工作者更多地權衡治療和安全性問題。

2 疾病管理基礎

從命名上可以發(fā)現(xiàn)，2018版指南強調雙相障礙的疾病管理，而不僅是治療。因此，在疾病管理基礎部分中，不僅介紹了疾病相關的流行病學、診斷和評估，也著重分析了雙相障礙的共病問題、自殺風險和慢病管理。

2.1 共病問題 雙相障礙的共病很常見，其中尤其以物質使用障礙、沖動控制障礙、焦慮障礙以及人格障礙（尤其是B類人格障礙）多見［8］。共病會使雙相障礙更加復雜，明確診斷也會變得困難。為了與其他精神障礙進行鑒別診斷，需要排除其他原因所導致的情緒癥狀，如人格障礙、軀體疾病或神經(jīng)疾病、物質濫用。

2.2 自殺風險 自殺是雙相障礙最常見的死亡原因，6%～7%的雙相障礙患者死于自殺，因此，對雙相障礙患者進行自殺觀念和風險評估尤其重要［9］。ISBD雙相障礙自殺協(xié)作組專家共識提出，當患者出現(xiàn)某些社會人口學和臨床危險因素（包括女性、早期起病、首次發(fā)病抑郁表現(xiàn)明顯、復發(fā)或本次發(fā)作抑郁表現(xiàn)明顯、共病焦慮障礙、共病物質使用障礙、共病B類人格障礙、一級親屬中有自殺家族史以及既往曾出現(xiàn)自殺企圖）時，更需要關注自殺企圖，但在自殺死亡的相關風險因素中，僅女性和一級親屬中有自殺家族史有顯著性意義［9-10］。因此，全面地評估治療過程中的自殺風險就顯得非常重要。2018版指南指出，目前的循證依據(jù)只支持鋰鹽有預防自殺的作用［11］，而心境穩(wěn)定劑可能也有較微弱的自殺預防作用，但抗精神病藥物與抗抑郁藥物的預防自殺作用循證依據(jù)非常有限。

2.3 慢病管理 由于雙相障礙是一種慢性、復發(fā)性疾病，因此就需要長期的、綜合的慢病管理。在WAGNER［12］的慢病管理模式中提出了自我管理支持、決策支持、社區(qū)項目參與、服務投送系統(tǒng)設計、臨床信息系統(tǒng)以及健康系統(tǒng)等重要原則，以加強患者及其家屬的長期疾病管理。此外，穩(wěn)固的治療聯(lián)盟對于改善患者的治療依從性和預后相當重要［12］。醫(yī)生除需要隨訪、監(jiān)測患者的各方面情況外，也應教會患者如何監(jiān)測自身的情緒癥狀和生活質量［13］。對于慢病管理，如果能由健康管理團隊負責是最理想的。這樣的團隊除了有精神科醫(yī)生外，最主要的成員是精神科護士，可以為患者提供心理健康教育、持續(xù)的監(jiān)測、心理社會支持以及協(xié)助轉介社會資源。

3 藥物治療的作用和推薦

3.1 雙相躁狂急性期治療 雙相躁狂急性期治療總體上較2013版指南沒有太大變化，主要的一線治療推薦分為兩大類：第一類是心境穩(wěn)定劑或第二代抗精神病藥物單藥治療；第二類是心境穩(wěn)定劑聯(lián)合第二代抗精神病藥物治療。兩者孰優(yōu)孰劣還難以明確，一般對于首發(fā)患者盡量選擇從單藥治療開始，對于嚴重發(fā)作或療效不佳者可以考慮聯(lián)合治療。相較于2013版指南，2018版指南將卡利拉嗪單藥治療作為新的一線治療推薦，而將奧氮平和齊拉西酮降為二線治療推薦?？ɡ哼M入一線治療推薦是因為有充分的1級證據(jù)可以證明其對雙相躁狂急性期的治療作用，一項合并分析的研究結果顯示，來自6項研究、1 033例雙相躁狂患者經(jīng)卡利拉嗪治療后臨床總體印象-嚴重度量表（CGI-S）評分情況顯著改善［14］。而奧氮平和齊拉西酮降為二線治療推薦主要是由于其安全性和耐受性問題，如代謝綜合征風險和QTc間期延長。不推薦的藥物包括別嘌呤醇、艾司利卡西平、利卡西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、ω-3脂肪酸、托吡酯、戊諾酰胺和唑尼沙胺。

雙相躁狂急性期治療中另一個重要問題是如何盡快地控制患者的興奮激越，對此2018版指南也進行了界定。激越是雙相躁狂尤其是混合特征患者的常見癥狀［12］。控制興奮激越的關鍵在于預防或降低其發(fā)作程度。如果患者能夠配合口服藥物，盡快口服抗躁狂藥物是首選；如果患者不能依從或者口服藥物效果不顯著，就應當考慮肌肉注射制劑［12］。

3.2 雙相抑郁急性期治療 雙相抑郁的診斷和治療是極富挑戰(zhàn)的內容。首先，雙相抑郁的誤診和診斷延誤現(xiàn)象十分普遍，因為回顧疾病病史時，躁狂或輕躁狂常被忽略，容易被誤診為抑郁癥。因此，臨床醫(yī)生應盡可能詳細詢問疾病病史，尤其是躁狂或輕躁狂癥狀，充分使用篩查工具提高檢出率［12］。其次，雙相抑郁的自殺觀念和風險處理非常重要，超過70%的自殺企圖和自殺死亡發(fā)生在這一階段［12］。因此，臨床醫(yī)生必須評估患者的危險因素，并且對于任何風險均應該選擇合適的治療方式，應鼓勵有自殺風險的患者寫下安全計劃，列舉在危機狀況下的應對方式和支持資源。再次，雙相抑郁所伴隨的認知和功能損害也不容小覷，因為這會導致患者的心理社會功能損害［15］。雖然目前對于改善認知和功能的研究不夠充分，但至少在雙相抑郁的處理中，臨床醫(yī)生應該避免使用可能會進一步加重認知功能損害的藥物［16］。

在治療方面，雙相抑郁的藥物治療一直以來均是爭論的焦點。自從2013版指南發(fā)布以來，對于是否需要使用抗抑郁藥物以及是否需要長期使用等問題均存在爭議。ISBD于2013年關于該問題進行了專家調研，達成謹慎使用抗抑郁藥物的共識［17］。隨著近年來相關研究的深入，一些高質量的循證證據(jù)對該問題提供了更好的循證依據(jù)。2016年，MCGIRR等［18］發(fā)表的Meta分析認為，第二代抗抑郁藥物作為輔助治療時可以改善雙相抑郁患者的抑郁癥狀，但效果較弱；在急性期轉躁率方面與安慰劑比較無差異（P=0.753），但在超過半年以上的維持治療中會顯著增加轉躁風險（P=0.043）。由此可見，雙相抑郁急性期應謹慎使用第二代抗抑郁藥物，因此2018版指南將其降級為二線治療推薦，是一個非常重要的改變，如果需要長期使用抗抑郁藥物，就必須評估抗抑郁作用和轉躁風險的平衡。這一改變與大多數(shù)臨床醫(yī)生的臨床經(jīng)驗不太一致，與我國現(xiàn)行的《中國雙相障礙防治指南（第二版）》［19］也不一致。在高等級循證證據(jù)下，臨床醫(yī)生需要換個角度來審視抗抑郁藥物使用對于雙相障礙的利與弊。

2018版指南推薦的雙相抑郁急性期治療藥物與雙相躁狂相比較少。一線治療推薦包括拉莫三嗪單藥或聯(lián)合治療、鋰鹽單藥治療、魯拉西酮單藥或聯(lián)合治療、喹硫平單藥治療，其中拉莫三嗪聯(lián)合治療、魯拉西酮單藥或聯(lián)合治療是此次新增的治療推薦。二線治療推薦包括抗抑郁藥物聯(lián)合治療、卡利拉嗪單藥治療、雙丙戊酸單藥治療、ω-3脂肪酸聯(lián)合治療、奧氟合劑治療，其中除雙丙戊酸單藥治療外均為新增的治療推薦。

對于雙相障礙Ⅱ型抑郁發(fā)作，2018版指南僅把喹硫平單藥治療作為唯一的一線治療推薦。由于針對此類患者群體研究的不足，大多數(shù)藥物的循證等級較薄弱。鋰鹽單藥治療、拉莫三嗪單藥治療、安非他酮聯(lián)合治療、電抽搐治療（ECT）等作為二線治療推薦。不推薦的治療包括抗抑郁藥物單藥治療、阿立哌唑、拉莫三嗪聯(lián)合葉酸治療、米非司酮聯(lián)合治療、齊拉西酮單藥治療、左乙拉西坦聯(lián)合治療、美金剛聯(lián)合治療、吡格列酮聯(lián)合治療、孕烯醇酮聯(lián)合治療、利魯唑單藥治療、利培酮聯(lián)合治療。

3.3 雙相障礙維持期治療 雙相障礙維持期治療內容與2013版指南相比，改變并不明顯，2018版指南將心境穩(wěn)定劑或第二代抗精神病藥物單藥治療均列為一線治療推薦，第二種一線治療推薦的方式是心境穩(wěn)定劑聯(lián)合第二代抗精神病藥物治療。新的變化主要包括將帕利哌酮緩釋劑作為二線治療推薦，將阿塞那平單藥治療或聯(lián)合治療作為三線治療推薦。雙相障礙Ⅱ型抑郁發(fā)作的維持治療選擇則更少，2018版指南只將喹硫平單藥治療、鋰鹽單藥治療、拉莫三嗪單藥治療作為一線治療推薦。

4 心理社會干預的作用和推薦

藥物治療是成功治療雙相障礙的基礎，但聯(lián)合心理社會干預同樣可以有效地幫助患者。2018版指南強調了心理社會治療對于雙相抑郁或雙相躁狂的治療作用，主要體現(xiàn)在預防復發(fā)和恢復患者及其家屬的生活質量方面［20］，并非在急性期治療階段。

目前有循證證據(jù)支持可以作為一線治療推薦的心理社會干預方式是心理健康教育，聚焦于幫助雙相障礙患者認識和監(jiān)測癥狀、應激管理、問題解決、消除歧視、健康生活方式以及提高藥物治療依從性［21］。核心問題是如何建立個人應對方式，從而更好地預防心境復發(fā)。二線治療推薦的心理社會干預方式還包括認知-行為治療（CBT）和家庭取向治療（FFT），三線治療推薦包括人際關系和社會節(jié)律治療（IPSRT）、同伴支持。其他的心理社會干預方式目前尚缺乏足夠的證據(jù)來支持其對雙相障礙的預防復發(fā)作用。

4.1 心理健康教育 從廣義上講，心理健康教育包括向患者及其家屬提供疾病病程、治療和關鍵應對措施的信息。對于雙相障礙患者來說，重要的是教育其如何識別和管理抑郁與躁狂的前驅癥狀、應激管理、問題解決、病恥感處理以及加強藥物治療依從性和發(fā)展健康生活方式［16］。

4.2 CBT 雖然CBT對于抑郁癥療效的證據(jù)十分充分，但是對于雙相障礙卻不太一樣。一項陽性結果的隨機對照研究（RCT）未能排除藥物混雜因素的影響［22］，而另一項復發(fā)預防的研究結果在更大樣本的RCT中未獲得證實［23-24］。而根據(jù)大多數(shù)已發(fā)表的CBT操作手冊提示，針對雙相障礙的治療應該設定為至少持續(xù)6個月、20次以上的治療。

4.3 FFT FFT的理論基礎建立在雙相障礙患者家屬的支持能夠強化治療效果，尤其適用于高情感暴露的家庭。有效的FFT需要經(jīng)過9個月、21次以上的治療；一些強化的FFT（超過30次治療）顯示療效更優(yōu)［25］。但與CBT相同，F(xiàn)FT的循證證據(jù)還不夠充分，因此也只能作為與藥物治療聯(lián)合的二線治療推薦。

5 小結

雙相障礙的臨床特征決定了其復雜性和難治性，相較于抑郁癥，雙相障礙的識別、診斷和治療均更加困難。在目前病因未明、生物學標志物尚不明確的環(huán)境下，更需要從規(guī)范化的角度對雙相障礙進行篩查、診斷和個體化治療。因此，基于循證的指南是目前臨床工作者手中的利器，充分領會指南的精神將有助于臨床實踐，也有助于改善患者的預后。

2018版指南是繼2013版指南后的一次重大而全面的更新，更高的循證等級要求、更全面的文獻回顧、更全面的專家經(jīng)驗決定了這將是一個里程碑式的指南更新。對于2018版指南仍存爭議的方面也是今后研究的方向，希望在更多的循證證據(jù)指引下，可以有更多客觀的依據(jù)提供臨床工作者參考。

作者貢獻：陳俊進行文章的構思與設計，可行性分析，文獻/資料收集，文獻/資料整理，撰寫論文；方貽儒進行文章指導，論文的修訂；徐一峰負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。