妊娠期ABO抗體陽(yáng)性的研究進(jìn)展

賈 丹 蔣 莎 李 娜 馮曉玲

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱150040)

母兒血型不合是孕母和胎兒間因血型不合而產(chǎn)生的同種免疫性疾病，是婦產(chǎn)科疑難雜癥之一,也是圍產(chǎn)兒死亡及新生兒核黃疽的重要原因之一。我國(guó)ABO血型不合較多見(jiàn),是新生兒溶血病的主要原因[1]。主要是由于妊娠期胎盤絨毛受損，胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體，母體產(chǎn)生了高效價(jià)抗體，抗體通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，作用于胎兒紅細(xì)胞，引發(fā)一系列免疫反應(yīng)。目前孕婦ABO系免疫抗體陽(yáng)性發(fā)生頻率由高至低依次為“O型(48.9%)”、“A型(26.4%)”、“B型(21.1%)、AB型(3.8%)”[2]。妊娠期ABO抗體陽(yáng)性可能導(dǎo)致很多不良妊娠結(jié)局，對(duì)孕婦、胎兒甚至新生兒和無(wú)數(shù)個(gè)家庭造成了巨大的心理和生理傷害。

1 妊娠ABO抗體陽(yáng)性的不良妊娠結(jié)局

1.1流產(chǎn)、早產(chǎn) 妊娠期孕婦ABO抗體陽(yáng)性血清中抗體通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，抗體刺激血液致凝因子，會(huì)使胎兒的體內(nèi)紅細(xì)胞發(fā)生凝集和溶血，從而引起流產(chǎn)或早產(chǎn)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病主要是脾腎兩虛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)。固胎養(yǎng)胎的關(guān)鍵在于腎氣的強(qiáng)弱，腎虛沖任失固，脾虛沖任失養(yǎng)，濕熱蘊(yùn)組胞胎，氣血失和，血瘀沖任失暢，均可導(dǎo)致胞胎失養(yǎng)，胎元不固，而導(dǎo)致滑胎、墮胎。中醫(yī)將本病歸屬于“胎漏”、“胎動(dòng)不安”、“墮胎”和“小產(chǎn)”范疇[3]。

1.2胎兒溶血、貧血 母兒ABO血型不合孕婦血清中的抗體IgG能夠通過(guò)胎盤，破壞胎兒紅細(xì)胞，從而導(dǎo)致胎兒發(fā)生溶血。貧血是由于發(fā)生溶血時(shí)大量的紅細(xì)胞被破壞所致。中醫(yī)認(rèn)為本病主要是濕熱蘊(yùn)阻胞胎，氣血失和，胞胎失養(yǎng)。

1.3新生兒溶血 本病是由于孕嬰之間血型不合,而產(chǎn)生同族血型免疫引起的。從父親繼承的顯性抗原可通過(guò)胎盤進(jìn)入母體,而此種胎兒紅細(xì)胞抗原為孕婦體內(nèi)所缺少，從而使母體產(chǎn)生相應(yīng)免疫抗體。再次妊娠抗體可透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán),抗原抗體相結(jié)合，破壞胎兒紅細(xì)胞，導(dǎo)致胎兒或新生兒發(fā)生免疫性溶血癥。在妊娠期ABO抗體陽(yáng)性中，以孕婦O型血較為多見(jiàn)，孕婦O型血，受到抗原刺激，產(chǎn)生IgG抗A或抗B抗體分子量小，能通過(guò)胎盤。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有對(duì)母兒血型不合新生兒溶血病的記載，但是根據(jù)新生兒溶血病不同的臨床表現(xiàn)可列為不同的病癥。新生兒溶血病主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎，可把本病歸為“滑胎”、“小產(chǎn)”、“死胎”。當(dāng)主要臨床表現(xiàn)為新生兒黃疸時(shí)，屬于“胎黃”范疇。以脾腎兩虛，氣血不足為發(fā)病之本，濕、熱、瘀互結(jié)為發(fā)病指標(biāo)[4,5]。

1.4新生兒黃疸 是新生兒溶血的主要臨床表現(xiàn)，溶血程度不同出現(xiàn)的黃疸程度也不同，發(fā)病時(shí)間主要是出生后24 h內(nèi)。中醫(yī)認(rèn)為濕熱互結(jié)、瘀熱互結(jié)熏蒸于胎，可導(dǎo)致本病的發(fā)生。

1.5后遺癥和死亡 妊娠期ABO抗體陽(yáng)性，母兒血型不合，導(dǎo)致溶血釋放大量的膽紅素，進(jìn)入腦細(xì)胞，引發(fā)新生兒中樞神經(jīng)細(xì)胞中毒性病變，新生兒黃疸合并的膽紅素腦病，引發(fā)腦癱、智力低下、聽(tīng)力障礙等嚴(yán)重后遺癥，最嚴(yán)重可導(dǎo)致新生兒死亡。

2 妊娠ABO抗體陽(yáng)性的管理

2.1產(chǎn)前母體ABO抗體檢測(cè) 利用孕母血型抗體預(yù)測(cè)新生兒ABO溶血病的發(fā)生，產(chǎn)前檢測(cè)孕婦血清抗體及抗體效價(jià)，能預(yù)測(cè)新生兒ABO溶血病(ABO-Hemolytic disease of the newborn，ABO-HDN)發(fā)生的可能性。馬曉露[6]發(fā)現(xiàn)孕婦血清中IgG抗-A(B)效價(jià)越高，新生兒ABO溶血病的發(fā)生率也越高。研究發(fā)現(xiàn)“O”型孕婦血清抗體效價(jià)越高，ABO-HDN的發(fā)病率越高[7]。Wang等[8]發(fā)現(xiàn)抗體效價(jià)在1∶512以上，可能提高新生兒患溶血病的風(fēng)險(xiǎn)。馮杏琳、徐曉紅等[9，10]發(fā)現(xiàn)孕前孕期對(duì)孕婦ABO抗體效價(jià)檢測(cè)，有利于及早發(fā)現(xiàn)異常與處理新生兒病理性黃疸和新生兒溶血。

2.2產(chǎn)前胎兒檢測(cè) 從臍帶血、絨毛和羊水等處獲取胎兒的細(xì)胞，應(yīng)用PCR-序列特異性引物技術(shù)(PCR-SSP)，預(yù)測(cè)發(fā)生新生兒溶血病(Hemolytic disease of the newborn，HDN)的可能性。據(jù)報(bào)道，羊膜穿刺術(shù)后流產(chǎn)的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)為0.35%，因此存在一定的危險(xiǎn)性[11]。

2.3無(wú)創(chuàng)DNA檢查 近年來(lái)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)胎兒血型、基因型的技術(shù)在臨床應(yīng)用方面取得了極大的進(jìn)展[12]。2016年，王振勇等[13]研究得出結(jié)論：無(wú)創(chuàng)胎兒血型產(chǎn)前診斷結(jié)合孕婦外周血IgG抗A/抗B效價(jià)高低，為早期診斷ABO-HDN提供了有力的臨床依據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)胎兒出生后的血型與無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)結(jié)果一致率為100%。翟紅梅[14]采用聚合酶反應(yīng)-序列號(hào)特異性引物分析進(jìn)行無(wú)創(chuàng)胎兒血型產(chǎn)前檢測(cè)，得出了相同的結(jié)論。

2.4胎兒貧血、溶血產(chǎn)前檢測(cè) 68例有溶血風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，測(cè)量胎兒大腦中動(dòng)脈的收縮期峰值血流速度(MCA-PSV),以胎兒臍帶血血紅蛋白值對(duì)照，發(fā)現(xiàn)MCA-PSV診斷胎兒中重度貧血的敏感度為80%，特異度為100 %[15]。Mandic等[16]用超聲多普勒測(cè)量MCA用來(lái)評(píng)估胎兒貧血的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)Rh溶血病所致的貧血胎兒的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積與MCA收縮期平均流速之間存在著負(fù)相關(guān)關(guān)系，MCA收縮期平均流速在貧血胎兒中升高。

3 妊娠ABO陽(yáng)性的治療

3.1西醫(yī)治療 目前西醫(yī)治療以物理治療(光照療法、給氧)、藥物治療(維生素C、E，丙種球蛋白)和血漿置換或?qū)m內(nèi)輸血等治療措施為主。雖有一定療效，但在降低抗體效價(jià)比值方面作用不明顯。對(duì)于孕婦急癥出現(xiàn)胎兒溶血、貧血多采用母體血漿置換術(shù)、宮內(nèi)輸血。新生兒采取光照療法、藥物治療及換血治療[17]。

3.1.1物理治療 病情較輕的新生兒黃疸可選擇光照治療,將患兒置于藍(lán)光光療箱,在光照治療之后,患兒皮膚黃疸明顯減輕。光照治療的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮不同胎齡以及是否有并發(fā)癥，高膽紅素血癥的患者應(yīng)首先考慮光照治療，預(yù)防膽紅素腦病，光照治療無(wú)效、病情嚴(yán)重的需要選擇換血療法，同時(shí)采取吸氧治療[18]。

3.1.2藥物治療 常采用維生素治療,包括維生素C注射和維生素E的口服，當(dāng)臨床確診母兒血型不合時(shí),一旦出現(xiàn)新生兒溶血病,光療無(wú)效者，可予免疫球蛋白進(jìn)行治療。李海[19]分組治療新生兒溶血癥患者，研究組(丙種球蛋白靜脈注射+光照治療+白蛋白靜滴),對(duì)照組(光照治療+白蛋白靜滴)，發(fā)現(xiàn)研究組的治療時(shí)間、臨床癥狀和血清總膽紅素水平的降低程度均優(yōu)于對(duì)照組。練惠敏[20]研究發(fā)現(xiàn)，研究組(丙種球蛋白+酶誘導(dǎo)劑+光照治療)血膽紅素水平低于對(duì)照組(酶誘導(dǎo)劑+光照治療)，血紅蛋白水平較對(duì)照組高。

3.1.3胎兒、新生兒溶血-血漿置換 血漿置換(Plasma exchange,PE)是指患者血漿中含有致病性物質(zhì)(如致病性抗體)，用血漿、白蛋白/生理鹽水和/或治療疾病的組合物代替。PE治療的疾病包括血栓性血小板減少性紫癜、重癥肌無(wú)力和慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病[21，22]。馬印圖等[23]研究發(fā)現(xiàn)，孕齡10周的婦女，當(dāng)ABO抗體效價(jià)>256時(shí)，隨機(jī)自愿分組為對(duì)照組(常規(guī)西藥組)，中藥治療組(在西藥的基礎(chǔ)上再加上茵梔黃口服液)和聯(lián)合治療組(中藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合血漿置換)，中藥治療組總有效率為71.88%，聯(lián)合治療組總有效率為93.55%。鐘燕云[24]治療ABO抗體效價(jià)>256的100例孕婦，隨機(jī)分為對(duì)照組(口服茵梔黃口服液)和治療組(口服茵梔黃口服液+血漿置換)，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率以92%的顯著差異高于對(duì)照組的68%。

3.1.4胎兒溶血性貧血-宮內(nèi)輸血治療 對(duì)于胎兒嚴(yán)重的免疫性溶血性貧血,采取宮內(nèi)輸血。輸血指征:①母親血清抗體效價(jià)>1∶512；羊水膽紅素測(cè)定：OD450值>0.3,提示胎兒宮內(nèi)嚴(yán)重溶血；②超聲檢查示胎兒因嚴(yán)重貧血出現(xiàn)腹水、水腫、心臟擴(kuò)大,使心胸比值增大,胎盤增厚；③臍紅細(xì)胞壓積<0.3。④胎母輸血綜合征；⑤微小病毒B19感染[25-27]。

3.2中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為，母兒血型不合導(dǎo)致的胎兒、新生兒溶血，尤其是新生兒黃疸，在中醫(yī)理論中屬于“胎黃”范疇，小兒在胎，其母臟器有熱，熏蒸于胎，中醫(yī)治療主要有茵陳蒿湯、梔黃湯、清熱養(yǎng)陰湯、茵陳黃口服液、茵梔黃口服液等藥物治療。主要有效藥物組成有茵陳、黃芩、大黃、梔子等中藥。研究顯示中藥在母嬰血型不合治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可明顯改善降低抗體效價(jià)改善妊娠結(jié)局和防治后遺癥。朱俏瑜、葉緒春等[28，29]采用茵陳蒿湯加減方治療母兒ABO血型不合，可維持低水平孕婦抗A或抗B IgG抗體效價(jià)，降低孕期合并癥和嬰兒溶血癥的發(fā)生率,提高自然分娩概率。姜英鳳等[30]采用茵陳蒿湯加減方 (茵陳9 g、大黃5 g、黃芩9 g、甘草9 g) 治療100例IgG抗A (B)高抗體效價(jià)孕婦,中藥組總有效率 79.75%，明顯高于西藥組的63.79%。張梅等[31]采用茵陳蒿湯加減方治療孕期ABO溶血總有效率96.23%，高于單純用維C治療有效率83.02%。張志蘭等[32]采用茵陳蒿湯加減方辯證治療母嬰血型不合孕婦，降低母兒血型不合患者外周血中抗A或抗B抗體，效果明顯。周華友、李慧、Zhou等[33-35]發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可治療母兒ABO血型不合。張濤等[36]發(fā)現(xiàn)中醫(yī)“濕熱證”與免疫有關(guān),“濕熱證”患者存在著T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào),尤其是CD8+抑制性T細(xì)胞顯著降低,CD4+/CD8+增高,體現(xiàn)茵陳蒿湯的清熱利濕作用,能夠通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、維持機(jī)體穩(wěn)定狀態(tài)。另外，陳曦等[37]用梔黃湯治療母兒血型不合患者，對(duì)于降低抗體效價(jià)，維持正常妊娠，盡量減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率療效顯著。

3.3中西醫(yī)結(jié)合治療 王泰峰[38]選用中藥(孕前服茵陳湯,隔日1劑,2個(gè)月/療程)。西藥(孕前口服阿司匹林、多種維生素,1個(gè)月/療程)，孕后靜脈滴注VitC、球蛋白等,10 d/療程,治愈203例,治愈率為95.75%，顯效6例,顯效率為98.58%。李玉萍[39]采用中藥茵陳湯加減,聯(lián)合維生素C靜注,維生素E口服，吸氧治療后,提高了保胎成功率。沈醒杭等[40]采用口服茵陳湯，每天1劑，水煎分2次服，連服4周。VitC 500 mg+25%葡萄糖注射液40 ml 靜注，1次/d；維E 100 mg，1次/d，口服；吸氧，20 min/次,1次/d。發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療效果優(yōu)于單用西藥對(duì)照組。金紅巖[41]采用中藥茵陳、梔子、黃芩、黨參、甘草等，1劑/d，4周為1個(gè)療程。配合維生素C+E膠丸100 mg每日3次口服，每月連續(xù)用藥10 d為1個(gè)療程，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療組治愈率和總有效率明顯高于單純西藥組。楊淑萍[42]采用院內(nèi)制劑母兒Ⅰ號(hào)(藥物組成:茵陳、梔子、制大黃、黃芩、白術(shù)、大棗、川斷、桑寄生)2次/d,2支/次；聯(lián)合25%葡萄糖液40 ml+VC注射液500 mg,靜注,1次/d,維生素E膠囊100 mg,口服,2次/d,吸氧 20～30 min,2次/d,10 d為1療程治療新生兒高膽紅素血癥，療效顯著。陳愛(ài)萍等[43]治療新生兒ABO溶血性黃疸時(shí)，對(duì)照組采用間歇藍(lán)光治療，照射4 h，間歇2 h，每天照射4次;7 d為1療程。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加茵梔黃口服液5 ml/次，2次/d，配合丹參注射液靜脈滴注，3 ml丹參注射液加入到濃度為5%的葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注 ，1次/d;7 d為1療程 。治療組和對(duì)照組治療的總有效率分別為98.28%和87.93%。

母兒血型不合可表現(xiàn)為早期流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒和新生兒溶血/貧血、新生兒黃疸，嚴(yán)重者可發(fā)生腦癱、智力低下、聽(tīng)力障礙等，甚至核黃疸。 ABO血型不合約占妊娠總數(shù)的20%～25%。本病主要是由于O型血的孕婦，非O型血的父親，A或B型的胎兒，胎兒的異型抗原通過(guò)胎盤刺激母體產(chǎn)生IgG抗體，IgG可以通過(guò)胎盤。西醫(yī)治療主要以物理治療(光照療法、給氧)、藥物治療(維生素C、E，丙種球蛋白)和血漿置換或?qū)m內(nèi)輸血等治療措施為主。中醫(yī)上本病是由于脾腎兩虛、氣血不和、濕熱瘀互結(jié)損傷沖任，傷及胎兒。母兒血型不合沒(méi)有特定的病名，但是“滑胎”、“早產(chǎn)”、“死胎”、“胎黃”等都屬于本病范疇，治療本病在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合茵陳蒿湯、梔黃湯、清熱養(yǎng)陰湯、茵陳黃口服液、茵梔黃口服液等中藥治療，取得了很好的療效，我們應(yīng)該致力于發(fā)展研究祖國(guó)醫(yī)學(xué)，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療母兒血型不合，以期取得更好的療效，為患者帶來(lái)希望。