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    高眼壓狀態(tài)下角膜內(nèi)皮的損傷與修復(fù)

    2019-01-04 22:02:28曲勃劉丹霞張旺
    關(guān)鍵詞:眼壓青光眼生長(zhǎng)因子

    曲勃,劉丹霞,張旺

    (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院眼科,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院,遼寧省晶狀體學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,沈陽(yáng) 110005)

    青光眼是全球第二大致盲性眼病,病理性眼壓增高是其主要危險(xiǎn)因素。根據(jù)眼壓升高時(shí)房角的狀態(tài),將原發(fā)性青光眼分為原發(fā)性閉角型青光眼及原發(fā)性開角型青光眼。由于前房角被周邊虹膜組織機(jī)械性阻塞導(dǎo)致房水流出受阻,此時(shí)眼壓急劇升高,即為原發(fā)性青光眼急性大發(fā)作。高眼壓對(duì)視野及視神經(jīng)產(chǎn)生損害同時(shí),也損傷角膜,尤其是角膜內(nèi)皮的功能。高眼壓是損傷角膜內(nèi)皮細(xì)胞的重要因素之一,為更深入了解高眼壓狀態(tài)下角膜內(nèi)皮的損傷與修復(fù),本文從正常角膜內(nèi)皮細(xì)胞的生理結(jié)構(gòu)及特性、角膜內(nèi)皮細(xì)胞的測(cè)量、高眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響及損傷機(jī)制、角膜內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)等方面闡述高眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響,為青光眼患者尤其是急性閉角型青光眼患者的治療及術(shù)后評(píng)估提供可靠依據(jù)。

    1 正常角膜內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及生理特性

    角膜內(nèi)皮細(xì)胞是位于角膜最內(nèi)面的單層六角形上皮細(xì)胞,每個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞高約5 μm,寬約18~20 μm,細(xì)胞膜后表面可見20~30個(gè)微絨毛突向前房。角膜內(nèi)皮細(xì)胞膜以閉鎖小帶、閉鎖斑及橋粒緊密連接形成連接復(fù)合體。角膜內(nèi)皮細(xì)胞通過“泵-漏機(jī)制”為角膜提供充足的營(yíng)養(yǎng)并維持角膜透明。角膜內(nèi)皮將前房?jī)?nèi)的水及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)“漏”給角膜其余結(jié)構(gòu),并通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)“泵”出角膜實(shí)質(zhì)內(nèi)的水分,以維持角膜透明[1]。

    通常成年人角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度較穩(wěn)定,隨年齡的增長(zhǎng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度逐漸下降,且角膜內(nèi)皮的多形性逐年增加[2]。角膜內(nèi)皮細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能及角膜內(nèi)皮層間的復(fù)合連接受損,水分進(jìn)入角膜基質(zhì)層,使基質(zhì)層內(nèi)膠原纖維失去正常規(guī)則的排列,纖維間隙擴(kuò)大,基質(zhì)層含水量增多,角膜混濁水腫,嚴(yán)重者出現(xiàn)大泡性角膜病變。一般認(rèn)為,當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度下降至400~700/mm2時(shí),會(huì)出現(xiàn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞水腫,甚至大泡性角膜病變[2]。

    2 角膜內(nèi)皮的檢測(cè)及意義

    角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷后如何進(jìn)行測(cè)量,也是目前針對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行的研究的熱點(diǎn)之一。角膜內(nèi)皮細(xì)胞的檢測(cè)方法主要為非接觸角膜內(nèi)皮鏡及共聚焦顯微鏡。非接觸角膜內(nèi)皮鏡可對(duì)角膜內(nèi)皮進(jìn)行定性及定量檢測(cè),檢測(cè)指標(biāo)包括角膜內(nèi)皮密度、中央角膜厚度、平均細(xì)胞面積、六邊形細(xì)胞比率等,可觀察角膜內(nèi)皮早期損傷和估測(cè)角膜內(nèi)皮的功能。但在角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度減少及角膜有病變時(shí),共聚焦顯微鏡能夠提供實(shí)時(shí)的高分辨率和對(duì)比率的圖像甚至3D圖像,對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能的評(píng)估具有一定的優(yōu)越性[3]。目前某些實(shí)驗(yàn)室采用的是更為先進(jìn)的X線散射技術(shù)及三維掃描電子顯微鏡,它們可從分子層面顯示組織的形狀和力學(xué)性質(zhì)[4]。角膜內(nèi)皮細(xì)胞的檢測(cè)能觀察角膜內(nèi)皮的損傷,估測(cè)角膜內(nèi)皮的功能,為臨床提供基礎(chǔ)。

    3 角膜內(nèi)皮的增殖抑制

    既往研究證明角膜內(nèi)皮細(xì)胞在生理狀態(tài)下無(wú)法增殖。人的角膜內(nèi)皮細(xì)胞屬于終末細(xì)胞,角膜內(nèi)皮細(xì)胞始終停留在細(xì)胞周期的G1期,無(wú)法進(jìn)入S期[5]。人角膜內(nèi)皮在生理狀態(tài)下無(wú)法進(jìn)行增殖的主要原因如下:(1) 角膜內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接使角膜內(nèi)皮表現(xiàn)為強(qiáng)烈的接觸抑制,這種接觸抑制可使P27kip1蛋白的表達(dá)上調(diào),P27kip1是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子,其參與細(xì)胞周期調(diào)控,使角膜內(nèi)皮細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的G1期,無(wú)法進(jìn)行增殖活動(dòng)[4];(2)促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的因子 (表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等) 在前房中濃度極低,且角膜內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子無(wú)應(yīng)答[6-7];(3) 前房中存在細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2 (transforming growth factor-β2,TGF-β2) ,TGF-β2在G1/G0期通過激活轉(zhuǎn)錄因子p53而增加細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子的表達(dá)量,抑制細(xì)胞進(jìn)入S期[6-7];(4) 角膜的解剖位置決定了角膜內(nèi)皮長(zhǎng)期暴露于紫外線照射,長(zhǎng)期紫外線照射導(dǎo)致的光損傷可引起活性氧自由基積累,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),引起細(xì)胞損傷包括DNA的損傷,阻礙細(xì)胞增殖[6-7]。

    4 角膜內(nèi)皮的增殖

    前文闡述了角膜內(nèi)皮細(xì)胞由于存在增殖抑制而在體內(nèi)無(wú)法進(jìn)行增殖,然而目前多種證據(jù)表明,角膜內(nèi)皮細(xì)胞在特定情況下具有增殖能力:角膜內(nèi)皮周邊部角膜內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物,表明至少部分角膜內(nèi)皮細(xì)胞擁有增殖能力[8-10];在異體角膜移植術(shù)后,患者的角膜植床上發(fā)現(xiàn)供體與受體角膜內(nèi)皮細(xì)胞混合體[11];角膜緣內(nèi)皮細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移后可修復(fù)角膜后彈力層[12]。

    5 眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響

    眼壓除能夠損傷角膜內(nèi)皮細(xì)胞外,還對(duì)角膜內(nèi)皮的形態(tài)及功能有一定影響。PATEL等[13]發(fā)現(xiàn),體外培養(yǎng)的角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則,但移植到活體后,其外形逐漸向六邊形過渡,提示角膜內(nèi)皮所處的環(huán)境對(duì)角膜內(nèi)皮的形態(tài)具有一定的影響。幸正茂等[14]發(fā)現(xiàn),仿生條件下培養(yǎng)的角膜內(nèi)皮細(xì)胞比在普通無(wú)壓力下培養(yǎng)的角膜內(nèi)皮細(xì)胞具有更高的活性,但高壓力和非生理性波動(dòng)的壓力會(huì)影響角膜內(nèi)皮的正常形成及生存,說(shuō)明控制眼壓正常是角膜內(nèi)皮的形態(tài)及功能形成的條件之一。

    正常的眼壓可維持角膜的形態(tài)和功能,但眼壓過高可對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。研究[15]表明,眼壓的增高和持續(xù)時(shí)間與角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷呈正相關(guān)。通過對(duì)兔高眼壓模型的電鏡觀察[16],發(fā)現(xiàn)高眼壓可使角膜內(nèi)皮細(xì)胞膜破損,細(xì)胞腫脹,細(xì)胞器顆粒粗大,持續(xù)高眼壓可進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞崩解,胞質(zhì)脫落,胞核裸露,繼而出現(xiàn)細(xì)胞缺損區(qū),修復(fù)細(xì)胞缺損區(qū)時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞異形明顯。

    6 高眼壓損傷角膜內(nèi)皮的機(jī)制

    高眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷機(jī)制目前尚不明確。眾多學(xué)者通過體外加壓對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn),得出不同的損傷機(jī)制,如角膜內(nèi)皮細(xì)胞缺氧、角膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物堆積、角膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等。

    6.1 缺氧

    梁都雅等[17]認(rèn)為高眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能是機(jī)械性損傷,與缺氧相關(guān)。角膜的營(yíng)養(yǎng)代謝與角膜神經(jīng)支配有著密切關(guān)系。眼壓增高壓迫角膜感覺神經(jīng)使角膜營(yíng)養(yǎng)障礙,同時(shí)靜脈受壓回流受阻及角膜緣血管網(wǎng)灌流量減少導(dǎo)致角膜缺氧,二者供給內(nèi)皮細(xì)胞的能量減少,導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損。同時(shí),缺氧會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞泵的有氧代謝,使ATP減少,從而引起內(nèi)皮泵對(duì)離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙,導(dǎo)致房水動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,最終導(dǎo)致角膜內(nèi)皮損傷[18]。

    6.2 代謝產(chǎn)物堆積

    高眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮的損傷與高眼壓時(shí)房水循環(huán)受阻造成的代謝產(chǎn)物堆積相關(guān)。MORTENSEN等[19]在體外高壓力狀態(tài)下培養(yǎng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞,且每8 h更換培養(yǎng)液,發(fā)現(xiàn)在高壓力狀態(tài)下角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量并未減少,證實(shí)高眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與代謝產(chǎn)物堆積相關(guān)。

    6.3 凋亡

    凋亡是由基因調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡。梁玲玲等[20]利用體外壓力仿生培養(yǎng),認(rèn)為高壓力對(duì)角膜內(nèi)皮的損傷是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起的。凋亡途徑主要有內(nèi)源性途徑和外源性途徑。梁玲玲等[21]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),高壓力下促凋亡蛋白p53表達(dá)增強(qiáng)與凋亡抑制因子之一的bcl-2失衡,誘發(fā)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑的啟動(dòng),內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑啟動(dòng)后,細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)釋放至細(xì)胞質(zhì),其與凋亡相關(guān)因子1結(jié)合形成凋亡小體,啟動(dòng)caspase聯(lián)級(jí)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

    7 角膜內(nèi)皮損傷后的修復(fù)

    由于角膜內(nèi)皮的增殖抑制,人角膜內(nèi)皮損傷后,主要通過損傷區(qū)周邊內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)大及移行修復(fù)缺損區(qū)。損傷區(qū)邊緣的細(xì)胞通過相互移動(dòng)將周邊的細(xì)胞向缺損區(qū)牽拉,重新建立細(xì)胞連接。同時(shí),細(xì)胞間的接觸抑制使內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)大與移行終止。一般認(rèn)為,角膜內(nèi)皮細(xì)胞的移行與細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白相關(guān)。Rho相關(guān)激酶通路可通過調(diào)控肌動(dòng)蛋白張力纖維束的形成和細(xì)胞收縮,促進(jìn)細(xì)胞的黏附肌運(yùn)動(dòng)作用,Rho相關(guān)激酶抑制因子可通過誘導(dǎo)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的重塑、粘連和細(xì)胞移行,促進(jìn)角膜內(nèi)皮愈

    合[22]。

    角膜內(nèi)皮細(xì)胞始終處于細(xì)胞周期中的G1期,而非退出細(xì)胞增殖周期,可由此推斷,角膜內(nèi)皮細(xì)胞在生理?xiàng)l件下具有增殖潛能。多項(xiàng)研究[23]表明,人角膜內(nèi)皮細(xì)胞中存在生長(zhǎng)因子,如表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等,與角膜內(nèi)皮損傷修復(fù)相關(guān)。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子可促進(jìn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),且在一定濃度內(nèi)具有劑量依賴性。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激角膜內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂、趨化、移行、損傷修復(fù)及改變角膜內(nèi)皮細(xì)胞的形狀,且在一定濃度內(nèi)具有劑量依賴性。各因子對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)具有協(xié)同作用。由于血-房水屏障的作用,前房中缺乏足夠濃度的生長(zhǎng)因子,且由于TGF-β2的抑制作用,角膜內(nèi)皮細(xì)胞僅出現(xiàn)輕微的增殖表現(xiàn),無(wú)法完成整個(gè)增殖周期。

    綜上所述,角膜內(nèi)皮細(xì)胞是保持角膜透明的基本,角膜內(nèi)皮在人體內(nèi)無(wú)法增殖,損傷后主要依靠擴(kuò)大與移行修復(fù)缺損區(qū),在臨床上可表現(xiàn)為角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度減低、內(nèi)皮細(xì)胞六角細(xì)胞比例下降以及中央角膜厚度增加等。急性閉角型青光眼高眼壓在短時(shí)間內(nèi)即可對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷,快速控制眼壓是減少角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷、挽救青光眼患者視力的當(dāng)務(wù)之急。高眼壓持續(xù)時(shí)間與角膜內(nèi)皮損傷呈正比,若不能及時(shí)控制高眼壓,角膜內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)受損,最終會(huì)導(dǎo)致角膜內(nèi)皮失代償,甚至出現(xiàn)大泡性角膜病變。角膜內(nèi)皮移植是解決此問題的唯一方法。但由于缺少供體及供體年齡的限制,角膜內(nèi)皮細(xì)胞移植具有明顯局限性。具有生物活性的組織工程角膜是目前角膜內(nèi)皮研究的一大熱點(diǎn),而角膜內(nèi)皮細(xì)胞的體外培養(yǎng)是組織工程角膜的首選。目前,對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的觀察及研究主要集中于動(dòng)物模型及體外培養(yǎng),對(duì)人角膜內(nèi)皮細(xì)胞的觀察及研究尚少。基于目前的研究成果,角膜內(nèi)皮盲的患者終將看到光明。

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