張同 楊金偉 馬微 何媛 李力燕 郭建輝(通訊作者)
(1昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院普外二科 云南 昆明 650032)
(2昆明醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所 云南 昆明 650500)
(3昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 云南 昆明 650032)
星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最為龐大的一群細(xì)胞,并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著十分重要的角色,能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、突觸形成、神經(jīng)營養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)錄、神經(jīng)再生和神經(jīng)保護(hù)等重要生物學(xué)功能。大量研究表明,星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常與各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病都緊密相關(guān),而Wnt信號通路調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞參與了這類疾病的進(jìn)程。本文就Wnt信號通路如何調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞與各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系進(jìn)行了綜述,為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供理論基礎(chǔ)。
1982年,Nusse以及Varmus在研究小鼠乳腺病毒過程中發(fā)現(xiàn)了Wnt基因,他們發(fā)現(xiàn)腺病毒的插入位點(diǎn)可能是一種新的致癌機(jī)制,并將該途徑中第一種發(fā)現(xiàn)的基因命名為INT1;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)INT1同源基因可使正常發(fā)育的果蠅表現(xiàn)為無翅,便將其稱作Wingless。隨著該途徑中發(fā)現(xiàn)的成員越來越多,于是便將INT1、Wingless合稱為Wnt,以表示INT1/Wingless家族基因,Wnt1(INT1)便是第一位家族成員。Wnt信號通路主要包含有:Wnt配體、卷曲蛋白(Frizzlled,F(xiàn)zd)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、蓬亂蛋白(Dishevelled,Dvl)、糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(Low-density lipoprotein receptor 5/6,LRP-5/6)等[1,2]。迄今為止,在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)了19種Wnt蛋白,它們長度均在350~400個(gè)氨基酸之間,以及10種FZD受體,它們均是富含半胱氨酸的蛋白。
星形膠質(zhì)細(xì)胞一詞最早由Michael在1891年觀察腦組織標(biāo)本發(fā)現(xiàn)星形細(xì)胞而提出,但并非所有的星形膠質(zhì)細(xì)胞都是星形細(xì)胞,它們是一群高度異質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞群的總稱,主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)和白質(zhì)中,占腦細(xì)胞總量的50%,負(fù)責(zé)維持神經(jīng)組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)[3],在大腦生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后能夠參與到神經(jīng)元的代謝以及營養(yǎng)支持、血腦屏障的再生、興奮毒性、氧化應(yīng)激、白細(xì)胞浸潤以及神經(jīng)發(fā)生和軸突再生等一系列生理活動(dòng)。研究顯示,阿爾茨海默癥(Alzheimer disease,AD)、帕金森?。≒arkinson disease,PD)、癲癇、雷特綜合征、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥等一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病中都有星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,并且越來越多的證據(jù)顯示,活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞中Wnt信號通路被激活,能夠調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)功能參與神經(jīng)疾病進(jìn)程。
神經(jīng)損傷后,星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖對神經(jīng)功能的恢復(fù)起著關(guān)鍵作用,能夠?qū)ι窠?jīng)元起著保護(hù)以及促進(jìn)神經(jīng)元再生的作用,而星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖受到Wnt信號通路的調(diào)控。陸等[4]研究發(fā)現(xiàn),Wnt信號通路正調(diào)控因子Dixdc1(DIX domain containing 1)參與對星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖的調(diào)控,他們在大鼠急性創(chuàng)傷性腦損傷(acute traumatic brain injury,TBI)模型中發(fā)現(xiàn),TBI后損傷同側(cè)皮質(zhì)組織中,星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記物GFAP陽性細(xì)胞明顯增多,且細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki-67以及Dixdc1在星形膠質(zhì)細(xì)胞中均呈陽性表達(dá),這表明腦損傷促進(jìn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖并且這一過程受到wnt信號通路的調(diào)控。
神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元功能缺失而導(dǎo)致的一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病,主要包括有:AD、PD等。Seib等[5]發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性Wnt拮抗劑Dkk1隨著年齡的增加而增加,從而抑制神經(jīng)發(fā)生以及增值,而Dkk1敲除小鼠中Wnt信號蛋白表達(dá)顯著增加,促進(jìn)了神經(jīng)發(fā)生并改善了空間記憶。PI3K/Akt與Wnt/β-catenin信號通路級聯(lián)反應(yīng)是調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵靶點(diǎn),這對PD的治療可能具有重要意義。與此同時(shí),通過誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元可能是治療PD的一個(gè)潛在手段。Rivetti等[6]用聯(lián)合誘導(dǎo)劑NeAL218(NEUROD1、ASCL1和LMX1A、microRNA miR218)在體外實(shí)驗(yàn)中成功誘導(dǎo)人星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元(induced dopamine neurons,iDANs),并且使用GSK-3β抑制劑CT99021后能夠影響染色質(zhì)重塑、顯著提升重編程的效率,可使重編程效率最高達(dá)到16%。L’Episcopo等[7]在野生型以及β-catenin轉(zhuǎn)基因小鼠中研究發(fā)現(xiàn),1-甲基-4苯基-1,1,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元凋亡后會(huì)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Wnt/β-catenin信號通路并誘導(dǎo)其向多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,對神經(jīng)功能恢復(fù)起著至關(guān)重要的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程使得細(xì)胞替代療法成為可能,星形膠質(zhì)細(xì)胞直接重編程為多巴胺神經(jīng)元,可以避免通過使用細(xì)胞移植而產(chǎn)生的免疫移植,可替代損傷的神經(jīng)元發(fā)揮其生物學(xué)功能,從而達(dá)到治療的效果。
神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由于神經(jīng)損傷或者神經(jīng)系統(tǒng)中其他形式的壓力以及疾病所引起的。盡管針對NP的研究已有幾十年的歷史,但對其發(fā)病機(jī)制仍未明確,臨床上針對其治療方式也十分有限。研究發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞中Wnt/Ryk信號通路的激活可能在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。楊等[8]發(fā)現(xiàn),大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎(Spinal nerve ligation,SNL)后3-14天,Wnt1以及配體Ryk表達(dá)顯著上調(diào);免疫組化結(jié)果顯示,Wnt1在S100(活化星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物)陽性細(xì)胞中顯著表達(dá);體外實(shí)驗(yàn)中表明,Wnt1與Ryk相互作用會(huì)增加CCL2的表達(dá)以及促進(jìn)其釋放,CCL2與G蛋白偶聯(lián)受體CCR2結(jié)合激活小膠質(zhì)細(xì)胞,激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放出各種介質(zhì)破壞正常神經(jīng)回路、增加SG神經(jīng)元興奮性從而致使神經(jīng)敏化。與此同時(shí),注射Ryk抑制劑后能顯著抑制CaMKII以及PKCγ的活性從而減少CCL2的釋放,進(jìn)而緩解神經(jīng)病理性疼痛并抑制炎癥反應(yīng)。
膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腦腫瘤之一,且患者預(yù)后較差。根據(jù)細(xì)胞類型,膠質(zhì)瘤可分為星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、少突膠質(zhì)瘤、神經(jīng)元-星形細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤。膠質(zhì)瘤細(xì)胞來源有:神經(jīng)干細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞、神經(jīng)元。由于星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記物GFAP的啟動(dòng)子可控制不同癌基因的表達(dá),且人膠質(zhì)細(xì)胞中成功提取出GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞,表明星形膠質(zhì)細(xì)胞可能是膠質(zhì)瘤最主要細(xì)胞來源之一。研究星形膠質(zhì)細(xì)胞與膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間的“crosstalk”對闡明膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制有著重要作用。陸等[9]研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤微環(huán)境能夠通過上調(diào)Wnt/β-catenin信號通路激活星形膠質(zhì)細(xì)胞,使之成為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞,并呈現(xiàn)出上皮間質(zhì)樣轉(zhuǎn)變,而腫瘤侵襲以及增值能力也隨之加強(qiáng),而這一結(jié)果可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)被降解而導(dǎo)致的。Oliveira等[10]發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌的蛋白能夠調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種與細(xì)胞粘附、炎癥等相關(guān)蛋白;此外,她們還發(fā)現(xiàn),這種旁分泌可能通過調(diào)節(jié)Wnt、AKT以及JNK等信號通路反饋調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活、遷移以及凋亡等。
神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病呈逐年增加的趨勢,且目前尚未有有效的治療方式,多采取保守治療為主。神經(jīng)系統(tǒng)疾病會(huì)活化體內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞,能夠激活體內(nèi)Wnt信號通路。Wnt信號通路的激活能夠反作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞,并且能夠影響神經(jīng)疾病進(jìn)程,但是其具體分子作用機(jī)制還尚未明確,有待深入研究。