不容忽視耐多藥結(jié)核病患者營養(yǎng)支持治療的作用

譚守勇

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)不僅是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，也是嚴(yán)重的社會問題。我國是全球30個(gè)MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家之一。2017年全球估算新發(fā)利福平耐藥結(jié)核病(resistant to rifampicin，RR-TB)患者55.8(48.3～63.9)萬例，其中82%為MDR-TB；印度(24%)、中國(13%)和俄羅斯(10%)MDR-TB和(或)RR-TB發(fā)病患者例數(shù)約占全球MDR-TB和(或)RR-TB患者總例數(shù)的50%[1]。全球2014年MDR-TB和(或)RR-TB治療成功率為54%，死亡率為16%，失訪率為15%，治療失敗率為8%，無轉(zhuǎn)歸信息比率為7%[2]。MDR-TB治療成功率低的原因與藥物治療方案不合理和不規(guī)律服藥有關(guān)，患者不規(guī)律服藥包括人為因素和因藥物不良反應(yīng)及并發(fā)肺部感染。因此，對MDR-TB患者的療效評估值得臨床醫(yī)生思考。李哲明等[3]報(bào)道，MDR-TB患者的療效與營養(yǎng)不良及較低的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)有關(guān)，BMI低的患者痰菌陰轉(zhuǎn)率低于BMI正常的患者。張玲[4]對405例MDR-TB患者的療效進(jìn)行分析，提示抗結(jié)核藥物治療史、BMI、吸煙史、空洞范圍、白蛋白、血紅蛋白是MDR-TB治療轉(zhuǎn)歸的影響因素。

MDR-TB是一種慢性消耗性疾病，在臨床上通常具有以下特點(diǎn)：(1)治療失敗患者多見。2018年WHO通報(bào)估計(jì)中國新發(fā)現(xiàn)初治MDR-TB患者占7.1%，而曾治療的MDR-TB患者占24%[1]。我國六省(自治區(qū))全球基金項(xiàng)目地區(qū)MDR-TB患者中，治療失敗(初治及復(fù)治)的患者占72.0%[5]。(2)病灶范圍廣、并發(fā)空洞多見。章志俊等[6]報(bào)道，在MDR-TB患者中，空洞分布≥2個(gè)肺野的患者占53.2%，以并發(fā)營養(yǎng)不良的患者多見；病灶范圍≥4個(gè)肺野的患者占73.8%。(3)治療時(shí)間長、藥物不良反應(yīng)多。根據(jù)WHO的要求，治療MDR-TB需要選用4～5種一、二線抗結(jié)核藥物治療，其療程為18～24個(gè)月。王飛等[7]報(bào)道，305例MDR-TB患者中，282例(92.5%)發(fā)生了至少1種藥物不良反應(yīng)。(4)并發(fā)營養(yǎng)不良的患者多見。在MDR-TB患者中，出現(xiàn)營養(yǎng)不良的可能性高。侯超等[8]研究顯示，109例MDR-TB患者中，消瘦者占42.2%，貧血者占29.4%，淋巴細(xì)胞減少者占69.7%，低蛋白血癥者占55%。營養(yǎng)不良未及時(shí)糾正，易出現(xiàn)營養(yǎng)相關(guān)性疾病，如藥物性肝損傷、免疫功能低下、肺部感染、電解質(zhì)紊亂等，從而增加抗結(jié)核藥物治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，WHO[9]于2013年首次提出：當(dāng)結(jié)核病并發(fā)營養(yǎng)不良時(shí)，營養(yǎng)支持被認(rèn)為是結(jié)核病治療的關(guān)鍵因素。營養(yǎng)狀況評估和營養(yǎng)支持在結(jié)核病診治中必不可少。營養(yǎng)支持對預(yù)防和治療結(jié)核病及其并發(fā)癥具有非常重要的作用，應(yīng)該貫穿于結(jié)核病防治的所有階段。

一、 營養(yǎng)不良對MDR-TB患者療效的影響

營養(yǎng)不良是指由于攝入不足或利用障礙引起的能量或營養(yǎng)素缺乏的狀態(tài)，進(jìn)而引起機(jī)體成分改變，生理和精神功能下降，導(dǎo)致不良臨床結(jié)局；經(jīng)由營養(yǎng)不良評定可以確定[10]。根據(jù)發(fā)生原因可分為4種類型：第l類是由饑餓引起的原發(fā)性營養(yǎng)不良，可以作為獨(dú)立的疾病診斷；第2類是由各種疾病或治療引起的繼發(fā)性營養(yǎng)不良，作為疾病的并發(fā)癥進(jìn)行診斷及處理；第3類是與年齡相關(guān)的營養(yǎng)不良，包括肌肉減少癥和衰弱；第4類是以上原因的不同組合引起的混合型。

1.營養(yǎng)不良對MDR-TB患者病情的影響：營養(yǎng)不良是繼發(fā)細(xì)胞免疫功能低下的主要因素。筆者[11]早期的研究提示：外周血CD4+T淋巴細(xì)胞與血清白蛋白水平呈正相關(guān)；在并發(fā)免疫功能低下的肺結(jié)核患者中，肺部病灶范圍達(dá)到4個(gè)肺野以上者占69.4%，其治療前血清白蛋白水平明顯低于正常對照組。免疫功能低下是結(jié)核病發(fā)病的主要原因，在結(jié)核病患者中其免疫狀況與病情、病史及反復(fù)治療明顯相關(guān)。黃麗靜等[12]報(bào)道，對初治肺結(jié)核、復(fù)治肺結(jié)核及難治性肺結(jié)核的免疫狀況進(jìn)行觀察，在T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD4+/CD8+)及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)水平上，初治組水平高于復(fù)治組和難治組水平。營養(yǎng)不良使結(jié)核病患者免疫功能下降，免疫功能下降使肺結(jié)核患者病灶范圍擴(kuò)大，病情進(jìn)一步惡化，從而加重營養(yǎng)不良。

2.營養(yǎng)不良對治療的影響：(1)MDR-TB患者免疫功能低下，是各種病原微生物的易感人群。同時(shí)，MDR-TB患者病灶范圍廣泛、肺組織結(jié)構(gòu)破壞、氣道排痰自潔能力下降等，易引起其他病原體或條件性致病病原體感染[13]。在MDR-TB患者中，BMI指數(shù)與患者空洞形成相關(guān)，BMI指數(shù)低的營養(yǎng)不良患者在抗結(jié)核藥物治療過程中，容易出現(xiàn)繼發(fā)性肺部感染[6]。(2)營養(yǎng)不良或低蛋白血癥易引起藥物性肝損傷。當(dāng)血漿白蛋白含量下降時(shí)，藥物與血漿蛋白結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，使局部藥物濃度隨之發(fā)生改變；同時(shí)，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合，游離藥物濃度增加；另一方面，由于藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，藥物從血漿中的清除率下降，從而增加了藥效和毒性。因此，在并發(fā)營養(yǎng)不良的肺結(jié)核患者中，更容易出現(xiàn)藥物性肝損傷。筆者[14]早期對肺結(jié)核并發(fā)蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良患者采用短程化療方案進(jìn)行治療觀察，治療1個(gè)月后22.6%的營養(yǎng)不良患者出現(xiàn)藥物性肝損傷，而對照組僅為15.3%；營養(yǎng)不良組患者治療中出現(xiàn)肝損傷的危險(xiǎn)度(RR)為1.5%，其歸因危險(xiǎn)度(AR)的比率為32.3%。(3)營養(yǎng)不良或低蛋白血癥患者由于蛋白減少及患者肺組織結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致患者肺功能及攜氧功能下降，使患者肺部組織缺損和氣血指標(biāo)失衡程度加重，進(jìn)而加重呼吸衰竭的程度，導(dǎo)致患者死亡。

二、 開展患者營養(yǎng)篩查、加強(qiáng)精準(zhǔn)營養(yǎng)支持

營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是指與營養(yǎng)有關(guān)的因素對患者臨床結(jié)局(如感染相關(guān)并發(fā)癥等)發(fā)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)，不是指發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，需用營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具——《營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002》(簡稱《NRS 2002》)進(jìn)行篩查[10]。MDR-TB患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率高，存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率上升，住院時(shí)間延長，治療費(fèi)用增加，生活質(zhì)量下降；及時(shí)合理的營養(yǎng)支持治療能有效改善肺結(jié)核患者的營養(yǎng)指標(biāo)，促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)，恢復(fù)肺功能，降低患者死亡率。因此，如何及時(shí)發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者存在的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)并開展?fàn)I養(yǎng)支持治療，減少患者繼發(fā)肺部感染，營養(yǎng)篩查是關(guān)鍵的一步。

1.營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查方法：營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具是循證應(yīng)用腸外腸內(nèi)營養(yǎng)支持的重要的與適應(yīng)證有關(guān)的工具，臨床上常用的復(fù)合指標(biāo)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具主要有NRS 2002。2013年，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會頒布了衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS/T 427—2013 臨床營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查》[15]。若臨床營養(yǎng)篩查總分≥3分，表明有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)結(jié)合患者的臨床狀態(tài)，制定營養(yǎng)支持治療計(jì)劃；若臨床營養(yǎng)篩查總分<3分，表明患者目前沒有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)每周重復(fù)進(jìn)行篩查。一項(xiàng)對1831例住院患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查的研究，采用NRS 2002≥3分作為存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，其中45.2%的患者存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。在存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者中，給予營養(yǎng)支持治療的患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于無營養(yǎng)支持治療的患者(P=0.009)，在沒有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者中，進(jìn)行營養(yǎng)支持治療與未進(jìn)行營養(yǎng)支持治療的患者并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)[16]。

2.營養(yǎng)支持對MDR-TB患者治療結(jié)局的影響：規(guī)范化營養(yǎng)支持療法步驟包括營養(yǎng)篩查、營養(yǎng)評定、營養(yǎng)干預(yù)及監(jiān)測。根據(jù)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營養(yǎng)評定(部分/全部)結(jié)果，對有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(包括存在營養(yǎng)不足)患者的群體，應(yīng)制定精準(zhǔn)營養(yǎng)支持計(jì)劃進(jìn)行干預(yù)。其目的是使人體獲得營養(yǎng)素，保證患者新陳代謝正常進(jìn)行，抵抗疾病侵襲進(jìn)而改善患者的臨床結(jié)局，包括降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率，減少住院時(shí)間等，使患者受益。尹平輝等[17]研究顯示，對NRS 2002≥3分的MDR-TB患者進(jìn)行營養(yǎng)支持評估，在治療1個(gè)月末時(shí)對照組和治療組病灶總吸收率分別為17.9%和42.9%，藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為89.3%和53.6%。因此，營養(yǎng)支持可提高營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者病灶吸收率及減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

繼發(fā)肺部感染是MDR-TB治療失敗的一個(gè)不可忽視的因素。筆者[18]觀察了120例治療12個(gè)月以上的MDR-TB患者，并對繼發(fā)肺部感染對療效的影響進(jìn)行了分析。其中70例并發(fā)肺部感染患者經(jīng)過治療后，35例(50.0%)痰抗酸桿菌連續(xù)2次培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，隨后16例(45.7%)患者出現(xiàn)痰抗酸桿菌培養(yǎng)陽轉(zhuǎn)；而50例未并發(fā)肺部感染患者經(jīng)過治療后，39例(78.0%)痰抗酸桿菌連續(xù)2次培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，僅7例(17.9%)出現(xiàn)痰抗酸桿菌培養(yǎng)陽轉(zhuǎn)。可見，MDR-TB繼發(fā)肺部感染患者痰抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)率低；即使患者痰抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)也容易復(fù)陽。在MDR-TB并發(fā)肺部感染患者中，多存在營養(yǎng)不良。馮治宇等[19]對肺結(jié)核并發(fā)肺部感染，同時(shí)并發(fā)營養(yǎng)不良患者進(jìn)行了2周營養(yǎng)支持治療觀察，結(jié)果顯示：營養(yǎng)支持組與對照組患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)率分別為92.3%和68.4%，肺部病灶吸收率分別為63.5%和19.3%，感染控制有效率分別為92.3%和68.4%，感染控制時(shí)間分別為(8.67±3.64) d和(13.94±5.04) d。因此，對并發(fā)營養(yǎng)不良和肺部感染的肺結(jié)核患者行常規(guī)抗結(jié)核和抗感染治療的同時(shí)，予以營養(yǎng)支持治療可縮短患者肺部感染控制的時(shí)間，提高感染治療有效率。

綜上所述，在MDR-TB患者的治療中，正確的治療方案是治愈的關(guān)鍵；而營養(yǎng)支持和堅(jiān)持治療是治愈的保障。有效的抗結(jié)核藥物治療方案能消滅耐多藥結(jié)核分枝桿菌，但可能造成身體更嚴(yán)重的損傷。營養(yǎng)用來修補(bǔ)身體受損組織，對于MDR-TB并發(fā)營養(yǎng)不良的患者，無論其是否并發(fā)感染，進(jìn)行營養(yǎng)支持治療均可獲益。因此，在對MDR-TB患者進(jìn)行治療的過程中，不容忽視營養(yǎng)支持治療的重要作用。