茶葉降血糖活性及對糖尿病的功效與機(jī)理

江和源

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院茶葉研究所 農(nóng)業(yè)部茶樹生物學(xué)與資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 浙江省茶葉加工工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，310008

茶葉是起源于我國的健康飲料，經(jīng)歷了5 000多年的種植和應(yīng)用歷史。我國古代民間就有采用老茶治療糖尿病、痢疾、傷風(fēng)等的記載。現(xiàn)代科學(xué)研究表明，茶葉富含茶多酚、兒茶素、茶多糖、茶色素等活性成分，具有抗氧化、降血糖、抗癌等多種功效，對人體具有強(qiáng)健身體、愉悅心情的多重功效。

近年來，糖尿病成為現(xiàn)代人群所面臨的主要病癥之一，患者人數(shù)逐年上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球患病人數(shù)約為4.25億人，預(yù)計(jì)到2045年全球糖尿病患者將增至6.29億人。近10年來，中國糖尿病患病率增加了近兩倍，患者達(dá)到1.14億人，成為世界第一糖尿病大國，糖尿病高危人群也在擴(kuò)大，且有不斷年輕化的趨勢。

在我國和日本，很早就有利用粗老茶葉治療糖尿病的民間傳統(tǒng)。現(xiàn)代科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，茶葉中的多種活性成分，能夠獨(dú)立或者協(xié)同作用保護(hù)胰臟、肝、腎等器官，修復(fù)胰島細(xì)胞的損傷，提高胰島素活力，改善胰島素抵抗，從而達(dá)到延緩糖類吸收、降低血糖水平、緩解糖尿病病情等效果[1-2]。近些年來，茶葉功能成分的降血糖作用機(jī)制，在許多細(xì)胞、動(dòng)物、臨床等科學(xué)實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步明晰。

一、糖尿病的癥狀及成因

糖尿病是指以長期高血糖為特征的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，主要表現(xiàn)為典型的“三多一少”癥狀，多飲、多尿、多食和消瘦。高血糖是指空腹或餐后兩小時(shí)后的血糖水平高于正常范圍。正常人的空腹血糖值范圍為3.9～6.1 mmol/L，餐后兩小時(shí)血糖的正常值為7.8 mmol/L以下。高血糖的出現(xiàn)，其原因在于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，表現(xiàn)為胰島素的水平不足。糖尿病患者存在的高血糖癥狀，如果長期控制不佳，可能進(jìn)一步引起脂肪和蛋白質(zhì)的代謝紊亂，從而導(dǎo)致眼、心臟、血管、神經(jīng)、腎臟等多種組織器官的慢性損害和功能障礙，引發(fā)糖尿病腎病、糖尿病心肌病、眼疾和足部潰瘍等糖尿病并發(fā)癥[3]，嚴(yán)重可致患者殘疾或者死亡。

糖尿病一般可分為Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和其他類型糖尿病，其中以Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病最為常見。Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病，均存在明顯的遺傳異質(zhì)性。Ⅰ型糖尿病中，發(fā)現(xiàn)有多個(gè)DNA位點(diǎn)參與了發(fā)病，以HLA抗原基因中DQ位點(diǎn)多態(tài)性關(guān)系最為密切。Ⅱ型糖尿病中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種基因突變，包括胰島素基因、胰島素受體基因、葡萄糖激酶基因、線粒體基因等。環(huán)境因素也是影響糖尿病發(fā)生的重要因素。例如，某些病毒感染后，如柯薩奇病毒、風(fēng)疹病毒、腮腺病毒等，將導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病患者的自身免疫反應(yīng)，破壞胰島素β細(xì)胞。進(jìn)食過多、運(yùn)動(dòng)過少導(dǎo)致的身體肥胖，是Ⅱ型糖尿病的主要發(fā)生原因，尤其是Ⅱ型糖尿病遺傳易感性人群更容易發(fā)病。

糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜[4]，從胰島素的合成，其與靶細(xì)胞內(nèi)特異受體的結(jié)合，甚至引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)代謝等過程，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)都存在引發(fā)糖尿病的可能性。不可否認(rèn)，長期的高血糖水平，與糖尿病有千絲萬縷的聯(lián)系。最近研究表明，由高糖、高脂誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體內(nèi)超氧化物的過量產(chǎn)生，是胰島細(xì)胞功能紊亂、胰島素抵抗（IR）及慢性血管并發(fā)癥等發(fā)生的共同機(jī)制[5]。

二、茶葉降血糖和防治糖尿病的功效

許多流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，飲茶能夠降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。飲茶能夠降低血糖的水平，可作為保障公眾健康的重要措施應(yīng)用到日常生活中[7]。包括綠茶、烏龍茶和紅茶在內(nèi)的許多茶類，都具有增強(qiáng)胰島素活力的作用，但是功效成分卻不盡相同，綠茶和烏龍茶的主要功能成分是EGCG，而紅茶功效卻來自EGCG、ECG、茶黃素等多種功能成分的共同作用。

Tsuneki等[8]對普通人群的糖耐量測試結(jié)果表明，綠茶能夠促進(jìn)人體內(nèi)的糖類代謝；其開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，綠茶能夠降低db/db糖尿病小鼠和鏈脲霉素糖尿病小鼠的血糖水平。Islam等[9]以綠茶喂食鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中胰島素水平顯著增高，表明綠茶能夠促進(jìn)胰島素的分泌，從而減弱鏈脲霉素對胰島β細(xì)胞的損傷。

綠茶降血糖的功效作用，主要來自于其所含有的水溶性功能成分，而這些水溶性成分，大多在綠茶提取物中得到保留，因而綠茶提取物的降血糖功效也得到了極大關(guān)注。Wu等[10]以雄性SD大鼠為模型，研究了綠茶提取物對于糖耐量的影響，在第四周和第十二周的2次分析中均發(fā)現(xiàn)，大鼠的餐后血糖數(shù)值及胰島素水平均有所下降，表明綠茶提取物可以提高胰島素的活力。綠茶提取物能夠提高脂肪細(xì)胞利用葡萄糖的效率，其作用呈現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系，此外，還能促進(jìn)脂肪細(xì)胞結(jié)合胰島素的效率。

鄭霞等[11]在四氧嘧啶糖尿病大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，茶多酚可應(yīng)用于早期的糖尿病性心肌病，產(chǎn)生正性肌力作用，但是對于有嚴(yán)重心肌損害的糖尿病大鼠心肌，不能產(chǎn)生正性肌力作用。茶多酚的作用，可能是通過興奮α受體，α受體與鈣通道偶聯(lián)，鈣通道開放，鈣內(nèi)流增加，從而引起心肌發(fā)生收縮。

Nishiumi等[12]用高脂飼料喂食雄性C57BL/6J小鼠建立實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，同時(shí)給予綠茶和紅茶14周后發(fā)現(xiàn)，紅茶和綠茶均能抑制小鼠的體重增長和脂肪積累，并能夠加強(qiáng)葡萄糖載體Ⅳ在肌肉細(xì)胞質(zhì)膜上的移位，從而提高血糖利用率、減弱胰島素抵抗，可以有效改善高血糖的癥狀。

Gomes、Manikandan等[13-14]以鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)紅茶提取物可以顯著降低糖尿病小鼠的血糖水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，減緩糖尿病小鼠胰島組織中腺泡細(xì)胞的變小、皺縮，改善分泌功能，阻止糖尿病病情進(jìn)展，具有一定的防治效果。免疫組化分析顯示，紅茶提取物能夠降低糖尿病小鼠胰腺組織中iNOS的表達(dá)，促進(jìn)被損傷胰腺的再生。Thiagarajan等[15]發(fā)現(xiàn)，紅茶提取物可以減少鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的白內(nèi)障形成，其作用可能與干預(yù)醛糖還原途徑有關(guān)，有可能用于研制防治糖尿病及相關(guān)白內(nèi)障的醛糖還原酶抑制劑。

黑茶提取物可以提高小鼠的糖耐量，通過提高機(jī)體耐受力來增強(qiáng)對抗高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。服用普洱茶提取物的小鼠，在餐后3 h內(nèi)的血糖增加值，均要顯著低于模型對照組小鼠。服用普洱茶提取物4周后的db/db糖尿病小鼠，血糖值下降，表明對Ⅱ型糖尿病可能有一定的療效，其原因可能在于普洱茶提取物是一種良好的α-糖苷酶抑制劑，對淀粉酶、果糖酶及麥芽糖酶等具有較強(qiáng)的抑制作用。黃頌[16]研究發(fā)現(xiàn)，湖南茯茶提取物能夠顯著降低小鼠空腹血糖和胰島素水平，改善飲水量和抑制多尿癥狀，緩解體重減重幅度；可改善糖尿病小鼠脂質(zhì)代謝的紊亂，調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)過氧化作用，預(yù)防和緩解因糖尿病引發(fā)的急性、慢性并發(fā)癥，同時(shí)修復(fù)肝損傷，恢復(fù)一定的肝臟功能；增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的分泌與利用，促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝，從而改善糖尿病小鼠體內(nèi)糖代謝紊亂。

Hosoda等[17]以Ⅱ型糖尿病人為模型研究烏龍茶的作用，發(fā)現(xiàn)喝烏龍茶后，糖尿病人的血糖水平極顯著下降；此外，烏龍茶與降糖藥物一起使用時(shí)，比單獨(dú)服藥的降糖效果要好得多。安品弟等[18]研究表明，武夷巖茶與武夷巖茶復(fù)方顆粒劑都能夠控制鏈脲霉素糖尿病大鼠血糖的提升，可以改善大鼠糖耐量，其中武夷巖茶復(fù)方顆粒劑的降血糖效果更好，具有顯著的降血糖功效。

Islam等[19]以鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)白茶提取物能夠減輕與糖尿病相關(guān)的許多不適癥狀，有利于緩解糖尿病小鼠的病情。

三、茶葉降血糖的作用機(jī)理

茶葉具有良好的降血糖功能，在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出很強(qiáng)的作用效果。這種功效，不僅表現(xiàn)在綠茶中，在經(jīng)歷發(fā)酵加工工序的紅茶、普洱茶等發(fā)酵茶類中也有良好表現(xiàn)。由于不同茶類的生產(chǎn)加工工藝不同，內(nèi)含成分具有一定的差異，因而與之相關(guān)的降血糖活性，可能與茶葉中的多種活性成分及其協(xié)同作用有關(guān)，包括茶多酚、茶多糖、茶色素、咖啡堿等成分[20]。茶葉功能成分可能通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)血糖代謝，從而改善糖尿病的癥狀。

1.茶多糖的降血糖作用機(jī)制

茶多糖被認(rèn)為是茶葉中最主要的降血糖功能成分，主要是與蛋白質(zhì)相結(jié)合的酸性多糖或酸性糖蛋白。日本清水岑夫[21]曾于1987年研究報(bào)道茶多糖的降血糖功效，發(fā)現(xiàn)可以顯著降低鏈脲霉素誘發(fā)的高血糖小鼠血糖水平。倪德江等[22]以四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型開展實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)綠茶、烏龍茶、紅茶、黑茶、白茶等茶葉中提取的茶多糖，均有顯著或者極顯著的降血糖效果。

俞東寧等[23]研究發(fā)現(xiàn)，茶多糖可減輕四氧嘧啶糖尿病小鼠的氧化應(yīng)激，對糖尿病模型小鼠的胰島組織有保護(hù)作用。王林戈[24]研究發(fā)現(xiàn)，純化的綠茶多糖能夠顯著增加鏈脲霉素?fù)p傷MIN-6細(xì)胞的胰島素分泌量，抑制細(xì)胞線粒體跨膜電位（ΔΨm）的下降趨勢，阻止細(xì)胞凋亡，顯著改善DNA損傷，從而具有保護(hù)MIN-6細(xì)胞的作用。Zhou等[25]以四氧嘧啶誘導(dǎo)雄性昆明小鼠建立糖尿病模型，發(fā)現(xiàn)綠茶多糖可以顯著降低小鼠血糖、血清糖蛋白等水平，而且粗多糖的作用效果要優(yōu)于分級后的茶多糖。粗茶多糖還具有很強(qiáng)的清除血清MDA、體外羥自由基和氧自由基等作用，可能與其含有少量茶多酚等抗氧化物質(zhì)有關(guān)。

Xu等[26]發(fā)現(xiàn)，普洱茶多糖不僅能夠降低血糖，還可以改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而有利于防治糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。他們以四氧嘧啶誘導(dǎo)雄性ICR小鼠產(chǎn)生糖尿病模型，發(fā)現(xiàn)普洱茶多糖的降血糖作用呈現(xiàn)出劑量依賴關(guān)系，服用4周后高劑量組小鼠與服用二甲雙胍小鼠的血糖值接近。在體內(nèi)抗氧化方面，普洱茶多糖可以提高小鼠血液及肝臟中超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-Px酶的活力，并且抑制小鼠體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化，降低小鼠體內(nèi)的MDA水平。曹忠良等[27]以腹腔注射四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，湖南天尖茶提取物具有治療小鼠糖尿病的效果，高劑量天尖茶可減輕小鼠的多食、多尿、消瘦等癥狀，降低血糖濃度，提高血清中胰島素濃度，降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）等水平，其作用甚至接近二甲雙胍的效果。

2.茶多酚的降血糖作用機(jī)制

茶多酚是茶葉中最為重要的保健功能成分，是指存在于茶葉中的多元酚類混合物。以兒茶素為主體的黃烷醇類物質(zhì)，約占茶多酚類總量的70%以上，在降血糖功效方面起重要作用，甚至有可能應(yīng)用于治療Ⅱ型糖尿病的輔助治療。茶多酚調(diào)節(jié)糖代謝的可能作用機(jī)制有：改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，類α-葡萄糖苷酶抑制劑作用，類噻唑烷二酮類作用，影響酶與轉(zhuǎn)錄因子的活性與表達(dá)，促進(jìn)靶組織對葡萄糖的吸收與利用等[28-29]。此外，茶多酚和茶多糖對糖尿病還有很好的協(xié)同防治作用[30]。

Kamiyama等[31]研究表明，綠茶提取物對糖類物質(zhì)降解酶系具有很強(qiáng)的抑制活性，可以抑制小鼠小腸中麥芽糖酶和兔糖原磷酸化酶的活性，延緩葡萄糖的吸收，尤其以EGCG的抑制效果最強(qiáng)?？诜翰杷啬軌蛞种颇c內(nèi)α-淀粉酶和蔗糖酶的活性，從而降低餐后血糖水平。Abe等[32]采用DNA生物芯片和實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析發(fā)現(xiàn)，兒茶素可以下調(diào)6-磷酸葡萄糖酶和脂肪酸合酶的表達(dá)，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達(dá)，從而降低葡萄糖的生成，起到預(yù)防糖尿病的作用。

Sabu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，綠茶多酚能夠降低血糖水平和改善肝腎功能，改善糖尿病病情，可能與抑制脂質(zhì)過氧化、清除羥自由基和氧自由基等能力有關(guān)。Nagao等[34]以Ⅱ型糖尿病人為模型，給予富含綠茶兒茶素的飲料，發(fā)現(xiàn)患者12周后血液中胰島素水平顯著升高，并且能夠輔助恢復(fù)胰島β細(xì)胞的分泌功能。Qin等[35]以高果糖飼料喂養(yǎng)大鼠，同時(shí)持續(xù)給予綠茶多酚6周時(shí)間，發(fā)現(xiàn)綠茶多酚能夠調(diào)節(jié)高果糖飼料誘導(dǎo)的胰島素應(yīng)激信號(hào)通路，改善了胰島素抵抗，小鼠血糖、胰島素水平均有所下降，心肌中胰島素受體（Ir）、胰島素受體底物（Irs1、Irs2）、葡萄糖載體（GlutⅠ、GlutⅣ）的表達(dá)均有提高。

兒茶素是綠茶多酚的主要成分，它在降血糖功能方面起著主要作用。EGCG可以促進(jìn)胰島細(xì)胞中胰島素的合成與分泌，從而有降低血糖的作用。Cai等[36]發(fā)現(xiàn)，EGCG可以減弱高糖水平對大鼠胰島β細(xì)胞的毒性，刺激胰島素受體底物2（Irs2）在大鼠胰島β細(xì)胞（RIN-m5F）中的信號(hào)作用；EGCG的作用機(jī)制，可能通過激活A(yù)MPK通路來改善細(xì)胞的代謝功能，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞的完整性。Song等[37]發(fā)現(xiàn)EGCG能夠下調(diào)鏈脲霉素誘導(dǎo)的iNOS過量表達(dá)，從而阻止NO細(xì)胞毒性導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞損傷。Lin等[38]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EGCG通過激活5'-磷酸腺苷激活的AMPK蛋白激酶通路，改善由于Irs1第307號(hào)絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化而導(dǎo)致的胰島素應(yīng)激信號(hào)通路的封閉，從而改善HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。AMPK通路是多個(gè)治療Ⅱ型糖尿病臨床用藥的作用途徑，EGCG可以激活A(yù)MPK途徑，抑制Irs1第307位絲氨酸殘基的磷酸化水平，提高Akt的磷酸化水平，促進(jìn)糖的利用率和糖原合成效率，從而改善細(xì)胞對胰島素應(yīng)激的敏感度。

3.茶色素類物質(zhì)的降血糖作用機(jī)制

生物體內(nèi)葡萄糖的吸收，大多來源于消化道內(nèi)α-糖苷酶等對食物中多糖類物質(zhì)的分解?，F(xiàn)有控制餐后血糖的一些酶抑制劑，可在一定程度上抑制α-糖苷酶的活性，從而延緩消化道內(nèi)糖類的水解和吸收，降低餐后血液中的葡萄糖水平。

我國的茶葉產(chǎn)品種類豐富，包括從輕微發(fā)酵、中等發(fā)酵、全發(fā)酵甚至后發(fā)酵的多個(gè)茶類，有黃茶、紅茶、黑茶等。在這些茶類加工過程中，最突出的特征是形成了多種多樣的色素類物質(zhì)，是由茶多酚類物質(zhì)在多酚氧化酶和過氧化物酶的催化作用下，發(fā)生氧化聚合而形成的一系列色素類物質(zhì)，包括茶黃素、茶紅素及茶褐素。

許多研究表明，發(fā)酵茶類在調(diào)節(jié)消化道菌群、抑制葡萄糖的吸收等方面功效顯著，可能與茶色素類物質(zhì)的作用有關(guān)。茶葉中的色素類物質(zhì)，對α-糖苷酶等也具有抑制活性，可減輕餐后血糖對胰島β細(xì)胞的刺激作用，增加胰島素敏感性。普洱茶提取物對淀粉酶、果糖酶及麥芽糖酶等具有較強(qiáng)的抑制活性，有望應(yīng)用于開發(fā)α-糖苷酶抑制劑。

Anderson等[39]以附睪脂肪細(xì)胞為模型，研究發(fā)現(xiàn)紅茶提取物中的茶黃素具有增強(qiáng)胰島素活性的作用。Matsui等[40]體外實(shí)驗(yàn)研究表明，茶黃素比兒茶素具有更強(qiáng)的抑制α-糖苷酶活性，尤其是對麥芽糖酶，茶黃素-3-沒食子酸酯的半抑制濃度IC50（10 μmol/L） 甚至明顯優(yōu)于 EGCG 的 IC50（40 μmol/L）。不同類型茶黃素的抑制能力，依次為茶黃素-3-沒食子酸酯＞茶黃素-3,3'-雙沒食子酸酯＞茶黃素-3'-沒食子酸酯＞茶黃素，這可能與茶黃素分子立體結(jié)構(gòu)中3或3'位羥基的沒食子酸酯化有關(guān)。喂食麥芽糖的大鼠實(shí)驗(yàn)，同樣證實(shí)了茶黃素-3-沒食子酸酯比茶黃素-3'-沒食子酸酯具有更強(qiáng)的抑制效果，可以有效抑制大鼠血糖的升高。

陳云[41]研究發(fā)現(xiàn)，茶色素能有效消除自由基，降低血漿脂質(zhì)過氧化物的含量，減少超氧化物歧化酶的消耗，從而改善腎功能，增強(qiáng)抗凝、促纖溶作用，改善糖尿病患者微循環(huán)瘀滯狀態(tài)，防治糖尿病及其多種慢性并發(fā)癥的發(fā)生。徐湘婷等[42]研究表明，從普洱熟茶中提取出來的茶褐素，可有效降低Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖、胰島素、甘油三酯、總膽固醇等水平，改善其糖、脂代謝，其作用機(jī)制可能與增加胰島素敏感性有關(guān)。