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    慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的研究進(jìn)展

    2019-01-04 07:44:20徐興祥
    中華肺部疾病雜志(電子版) 2019年5期
    關(guān)鍵詞:氣道肺癌化療

    吳 漫 徐興祥

    慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者中肺癌的發(fā)病率和病死率逐年升高,對(duì)患者的勞動(dòng)能力、生活質(zhì)量及家庭經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重影響,且相比單純COPD或者肺癌更復(fù)雜、更易產(chǎn)生不良后果[1-2]。目前,全球COPD 40歲以上發(fā)病率已高達(dá)9%~10%。 根據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)顯示,肺癌發(fā)病率占全球新發(fā)癌癥的11.6%,病死率達(dá)18.4%,是中國(guó)乃至全球發(fā)病率和病死率最高的癌癥。且COPD合并肺癌的發(fā)病率也在不斷上升,年發(fā)病率約為16.7%[3]。因此,COPD合并肺癌的早期診斷至關(guān)重要,針對(duì)病因、發(fā)病機(jī)制及高危人群早期預(yù)防,對(duì)于該合并癥的早期診斷和個(gè)體化治療尤為重要。本文對(duì)COPD合并肺癌的近年研究進(jìn)展作一綜述。

    一、COPD與肺癌的相關(guān)性

    近年來(lái),多項(xiàng)流行病學(xué)研究表示,COPD與肺癌之間存在密切聯(lián)系,COPD是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。部分流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),與非 COPD患者相比,COPD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)可增加2~4倍[5]。且COPD合并肺癌的預(yù)后較差,容易出現(xiàn)不良后果,肺癌是COPD患者死亡的常見原因。Anthonisen等[6]研究了5 887例輕度至中度COPD患者,發(fā)現(xiàn)33%的COPD患者在隨訪14.5年后死于肺癌。研究顯示肺癌患者中約50% 同時(shí)患有COPD(GOLD分級(jí)2+),270例肺癌患者中約54.5 %同時(shí)也有COPD,既往肺疾病與肺癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示COPD是肺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素;COPD可以增加患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn),無(wú)論是腺癌還是鱗癌,COPD都可以增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。 可見,COPD與肺癌密切相關(guān),這可能與其共同發(fā)病因素有關(guān)。

    二、COPD合并肺癌的發(fā)病機(jī)制及致病因素

    1. 長(zhǎng)期吸煙: 吸煙是COPD和肺癌的常見發(fā)病原因,大于80%患者的肺癌原因與吸煙直接相關(guān)。已知香煙煙霧中含有上千種化學(xué)物質(zhì),包括各種氧化劑,自由基和約70種已知的致癌物質(zhì)。與COPD和肺癌發(fā)病密切相關(guān)的物質(zhì)主要有多環(huán)芳烴化合物、苯、尼古丁、一氧化碳、煙草焦油和氫氰酸等。這些化學(xué)物質(zhì)不僅引起氣道炎癥反應(yīng),充血水腫,纖維化,平滑肌痙攣和肥大,導(dǎo)致肺功能下降,還可以通過(guò)氧化應(yīng)激引起支氣管上皮細(xì)胞損傷,某些致癌基因激活,抑癌基因突變和失活導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng),最終發(fā)展成肺癌[7]。研究表明,戒煙不但可以延緩肺功能惡化,而且還可降低COPD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。在長(zhǎng)期吸煙的老年人中有50%會(huì)發(fā)展成COPD,有7%~10%的可能會(huì)患上肺癌[10-11]。此外,就性別而言,女性吸煙引起的COPD和肺癌風(fēng)險(xiǎn)高于男性,可能與女性的氣道直徑較小有關(guān)。

    2. 基因表達(dá)與遺傳因素: 研究顯示,COPD和肺癌均可見異常甲基化、組蛋白修飾及miRNA的異常表達(dá),這些可引起NF-κB和糖皮質(zhì)激素受體α的乙?;?,導(dǎo)致COPD患者發(fā)生異常炎癥和激素抵抗[12]。而且,miRNA可以發(fā)揮癌基因和抑癌基因的特性。Mateu-Jimenez等[13]研究指出, 肺癌合并COPD患者肺腫瘤標(biāo)本中miR-21,miR-200b,miR-210和miR-let7c的表達(dá)及DNA甲基化均高于單純肺癌患者。Provinciali等[14]發(fā)現(xiàn)miRNA也與COPD明顯相關(guān),COPD患者的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更多的COX-2,導(dǎo)致炎癥繼續(xù)惡化。 通過(guò)與3'非編碼區(qū)的單一結(jié)合,miR-146a調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)。 miR-146的下調(diào)表達(dá)有助于肺癌細(xì)胞中COX-2的上調(diào)和過(guò)表達(dá)[15]。 此外 miRNA還可影響COPD患者 IL-6、IL-8、TNF-α等的調(diào)控[16]。 此外,Yang等[17]指出 CNVR-3425.1抑制 lincRNA FENDRR,增加了肺癌和COPD的終生風(fēng)險(xiǎn)。 FENDRR過(guò)表達(dá)可顯著降低細(xì)胞增殖率,而FENDRR的高表達(dá)將延長(zhǎng)肺癌患者的存活時(shí)間并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。 CNVR-3425.1與遺傳不平衡的chr16q24.1重疊,其與肺癌和COPD的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。此外,PIK3CA突變也是一種具有COPD和肺癌的獨(dú)特遺傳特征[18]。

    COPD和肺癌具有家族聚集傾向也表明遺傳在兩種疾病中都起著重要作用[19]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),肺癌患者的親屬發(fā)生肺癌的可能性是非肺癌的親屬患者的2.5倍[20]。COPD家族中也有類似情況,而且COPD遺傳性缺乏α1抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin, α1-AT)。α1-AT缺乏會(huì)降低支氣管壁彈性蛋白酶的防護(hù)能力,引起肺內(nèi)蛋白酶-抗蛋白酶嚴(yán)重失衡,導(dǎo)致不可逆的肺泡結(jié)構(gòu)損傷,從而增加肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)[21]。研究表明在染色體基因位點(diǎn)上,與普通人相比,α1抗胰蛋白酶 Z、S雙基因和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶基因在肺癌患者中具有多態(tài)性,表明中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和α1抗胰蛋白酶之間的不平衡可能導(dǎo)致COPD患者合并肺癌[22]。

    3. 慢性炎癥反應(yīng): 慢性炎癥也是COPD和肺癌的常見發(fā)病原因,反復(fù)慢性氣道感染易誘發(fā)肺癌。COPD患者具有慢性肺損傷和慢性纖維增生特性,促進(jìn)上皮細(xì)胞對(duì)致癌物敏感從而引起癌癥發(fā)生。肺內(nèi)癌細(xì)胞可分泌中性粒細(xì)胞中的蛋白質(zhì),進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng),表明慢性炎癥可能是COPD合并肺癌的重要機(jī)制之一。COPD合并肺癌還與炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和Wnt信號(hào)通路的異常激活有關(guān)。 研究指出在某些COPD患者中,炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞,IL-6和IL-1可逐漸增加[23]。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示,非流行性流感嗜血桿菌引起的 COPD樣氣道炎癥可引發(fā)小鼠肺癌,表明肺癌發(fā)生與肺部的慢性炎癥有關(guān)[24]。此外,還有研究通過(guò)檢驗(yàn)上千名受試者的血清CRP水平來(lái)評(píng)估炎癥水平,并提出肺癌與慢性炎癥之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示,CRP水平高于30 mg/L的人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

    4. 其他因素: (1)肺功能下降也與肺癌有關(guān),隨著肺功能的下降,肺癌的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高,這可能與COPD患者黏膜的清除能力下降,包括清除致癌物質(zhì)的能力下降有關(guān), 從而使腫瘤的發(fā)生率升高[25]。 同時(shí),在患肺癌后,可引起肺不張,導(dǎo)致有效通氣面積減少,從而引起阻塞性通氣功能障礙,進(jìn)一步影響肺功能。因此,定期行肺功能檢查是早期肺癌篩查的關(guān)鍵步驟;(2)COPD和肺癌主要發(fā)生在老年患者居多,這可能與細(xì)胞衰老有關(guān)[26]。而端??s短和氧化應(yīng)激是促進(jìn)細(xì)胞衰老的重要因素[27];(3)PM2.5也不容忽視,由于其直徑小,可以深入肺組織,其自由基、金屬離子和有機(jī)成分可釋放活性氧自由基(ROS),降低肺組織的抗氧化功能,導(dǎo)致DNA損傷。還可以刺激許多轉(zhuǎn)錄因子和炎癥相關(guān)因子的表達(dá),引起趨化因子和炎性細(xì)胞因子的聚集,導(dǎo)致肺損傷[28]。 此外,空氣污染,汽車尾氣,室內(nèi)烹飪油煙,生物燃料,工業(yè)燃料的不完全燃燒,職業(yè)暴露被認(rèn)為與COPD和肺癌的發(fā)病有關(guān)[29]。因此男性、長(zhǎng)期吸煙、慢性炎癥刺激、基因與遺傳因素、肺功能下降、細(xì)胞衰老、免疫紊亂、細(xì)胞外基質(zhì)變化、血管再生、 PD-1和PD-L1以及上述氣體燃料顆粒等污染都與 COPD和肺癌的發(fā)病有關(guān)。故重點(diǎn)預(yù)防其發(fā)病機(jī)制和致病因素能有效降低這類患者的發(fā)病率。

    三、診斷

    目前,國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院對(duì)該合并癥的臨床認(rèn)識(shí)不足,容易漏診,誤診。導(dǎo)致這類患者病情進(jìn)展迅速,生活質(zhì)量差,壽命短,病死率高。 因此,如果有長(zhǎng)期吸煙史(大于400支/年),高危職業(yè)暴露史(與輻射,煤,石油,化學(xué),鋼鐵(焊工),灰塵、毛絨等接觸有關(guān)),年齡>45歲,肺癌家族史( COPD),臨床表現(xiàn)有反復(fù)刺激性干咳, 痰中帶血,胸痛,發(fā)熱,氣短,固定部位濕羅音,應(yīng)將其歸為高危人群需進(jìn)行早期篩查。通過(guò)行常規(guī)低劑量胸部CT和肺功能檢查早期診斷,對(duì)于這類患者的治療和預(yù)后十分重要。

    四、治療進(jìn)展

    1. 外科手術(shù)治療: COPD患者合并肺癌的手術(shù)主要適用于Ⅰ期NSCLC患者。其中,肺葉切除術(shù)對(duì)肺功能需嚴(yán)格把握,其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥較單純肺癌患者增加。圍手術(shù)期更易發(fā)生肺部感染、肺不張、呼吸衰竭和肺漏氣等可能。因此,需嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證,以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)了COPD嚴(yán)重程度與肺切除術(shù)后發(fā)生心肺并發(fā)癥相關(guān), 生活質(zhì)量也比肺功能正常者差[30]。 研究表明,隨著COPD嚴(yán)重程度增加,病理分期和術(shù)后復(fù)發(fā)率也相繼增加,患有COPD的NSCLC患者在術(shù)后5年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著低于無(wú)COPD的NSCLC患者。 研究表明,中至重度 COPD患者( FEV1%pred<80%)是導(dǎo)致該結(jié)果的主要原因,輕度 COPD( FEV1%pred>80%)對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)明顯影響。 COPD影響NSCLC預(yù)后的機(jī)制可能與 COPD患者肺組織中某些促炎介質(zhì)對(duì)肺癌的發(fā)展有促進(jìn)作用有關(guān)。這些促炎介質(zhì)可以引發(fā)癌細(xì)胞增殖,參與腫瘤血管生成,促進(jìn)上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[31]。因此,可嚴(yán)密評(píng)估患者術(shù)前肺功能狀況來(lái)預(yù)測(cè)療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 肺功能是肺部手術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但當(dāng)FEV1%pred>70%時(shí),無(wú)法有效預(yù)測(cè)術(shù)后結(jié)果。 另外對(duì)于這類患者圍手術(shù)期管理也十分重要,改善肺功能減少并發(fā)癥,可予以戒煙、肺康復(fù)訓(xùn)練、氣道管理及預(yù)防術(shù)后肺炎,可為不宜手術(shù)且肺功能差的肺癌患者提供可能的手術(shù)機(jī)會(huì),并降低術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

    2. 放療: 近年來(lái),肺癌的放療發(fā)展迅速,立體定向放射治療(SBRT)用于早期肺癌,已可達(dá)到與外科相似的療效,其優(yōu)點(diǎn)是局麻、創(chuàng)傷小、減少住院率。 但是,早期SBRT治療癌癥,可使患者病情更為嚴(yán)重,COPD患者在SBRT后病情更惡化[32]。 Palma等[33]指出,COPD合并肺癌患者SBRT的存活時(shí)間短于手術(shù)治療患者,但30 d內(nèi)病死率較低,術(shù)后并發(fā)癥較少。 此外,不同肺功能的患者在放療后存活時(shí)間不同,并且具有極重度的通氣功能障礙的患者在放療后的存活時(shí)間短于重度肺通氣功能障礙患者,且放療后出現(xiàn)并發(fā)癥較多。 因此,應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況,選擇能否接受放療。 據(jù)統(tǒng)計(jì),25%Ⅰ期NSCLC患者因禁忌癥不能手術(shù)治療,SBRT 卻可以在中央型肺癌甚至肺功能較差的患者中取得了顯著療效[34]。隨著醫(yī)療水平的提高,近年來(lái),放療相關(guān)病死率已降至約1%。 對(duì)于晚期肺癌,手術(shù)不能徹底治愈,伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,放療在這類肺癌治療中仍然具有重要價(jià)值。

    3. 化療與靶向治療: 化療和靶向藥物主要用于治療(ⅢB和Ⅳ期)的晚期肺癌。其中,含鉑兩藥化療方案可使晚期肺癌的病死率降低27% 。 而且研究對(duì)比培美曲塞(AP)和吉西他濱(GP)的含鉑兩藥化療方案,培美曲塞方案能顯著延長(zhǎng)非鱗NSCLC 患者的中位期和總生存期,因此,化療仍處于重要地位[35]?;颊吣芊窕熯€需關(guān)注肺功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分),化療后不良反應(yīng)多,可引起肺部感染,需密切關(guān)注。 因此,對(duì)于化療后預(yù)防感染也尤為重要。近年來(lái),靶向治療也取得了顯著療效,具有特異性抗腫瘤作用,它在癌細(xì)胞增殖和存活中起重要調(diào)節(jié)作用。代表性藥物有吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼等。在EGFR突變?nèi)后w中將吉非替尼與常規(guī)一線化療作對(duì)比的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示:在EGRF突變的NSCLC人群中,吉非替尼治療組的反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于含鉑兩藥化療組[36-37]。此外,血管內(nèi)皮抑素(恩度)、抗 EGFR人/小鼠嵌合單克隆抗體(西妥昔單抗)、單克隆抗體如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑(貝伐單抗)也被發(fā)現(xiàn)在晚期 NSCLC患者的治療中取得了很好的效果。研究顯示我國(guó)一線化療失敗和COPD合并NSCLC的15例患者接受了EGFR-TKI治療后,8例患者的KPS評(píng)分趨于穩(wěn)定,6例患者(占40%)的KPS評(píng)分提高了20多分,只有1例患者的KPS評(píng)分降低。COPD患者合并肺癌在接受靶向治療后也可取得良好效果。

    4. 吸入支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素: 多項(xiàng)研究證明,長(zhǎng)期吸入支氣管舒張劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效改善COPD患者的肺功能。 延緩患者的FEV1下降,增加患者的運(yùn)動(dòng)耐力,通暢患者的呼吸道,從而改善患者的生活質(zhì)量[38]。其代表性藥物是舒利迭和噻托溴銨,而舒利迭的主要成分是昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松。前者是β2受體激動(dòng)劑,具有很強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用,作用時(shí)間長(zhǎng);后者是糖皮質(zhì)激素,發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用,緩解癥狀并防止疾病進(jìn)展。 經(jīng)口腔霧化劑吸入時(shí),無(wú)全身使用皮質(zhì)激素的毒副作用。 Liu等[39]報(bào)道,長(zhǎng)期使用ICS治療COPD有預(yù)防肺癌的作用。其機(jī)制可能與ICS可以抑制慢性炎癥,協(xié)調(diào)遺傳信息的表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等途徑有關(guān)[40]。噻托溴銨是一種選擇性抗膽堿能藥物,具有高選擇性和長(zhǎng)效作用。膽堿能神經(jīng)M受體廣泛分布于呼吸道,其密度對(duì)氣道直徑有重要作用。研究表明,COPD患者的膽堿能神經(jīng)張力明顯高于正常人,并且更容易與各級(jí)氣道中的M受體結(jié)合。加速粘液分泌和支氣管收縮,使氣道狹窄、痙攣甚至阻塞,顯著增加氣道阻力。噻托溴銨通過(guò)抑制平滑肌M3受體來(lái)擴(kuò)張支氣管的作用,同時(shí)減少腺體分泌,改善氣管通暢度,重塑氣道,維持和恢復(fù)肺功能水平,達(dá)到治療效果。由此可見,舒利迭聯(lián)合噻托溴銨可以發(fā)揮疊加和協(xié)同作用,從而更好地改善患者肺功能,同時(shí)也起到預(yù)防肺癌,對(duì)肺癌的預(yù)后也有良好作用。

    COPD與肺癌有相似的病因,發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn),且發(fā)病率和病死率都很高,所以臨床需高度重視。 其治療易增加相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),治療難度大,需在同時(shí)治療兩種疾病的基礎(chǔ)上綜合考慮以針對(duì)不同患者選擇最佳治療方案, 是一個(gè)個(gè)體化、綜合性治療過(guò)程。早發(fā)現(xiàn),早診斷和早治療是提高患者生存期和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。因此,針對(duì)高危人群,定期行肺功能和胸部CT檢查,以便早期診斷,提高療效,改善預(yù)后。同時(shí),還需加強(qiáng)對(duì)其發(fā)病機(jī)制,手術(shù)、放療、化療和靶向等不同治療手段的深入研究。 使COPD合并肺癌的治療更規(guī)范,療效更可靠,從而讓更多這類患者受益。

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