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    腦梗死與腦出血早期鑒別的血清標(biāo)志物概述

    2019-01-03 13:07:24張熙蘇俊輝靳令經(jīng)滕飛
    中國卒中雜志 2019年4期
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)標(biāo)志物發(fā)作

    張熙,蘇俊輝,靳令經(jīng),滕飛

    卒中嚴重威脅人類的健康,其兩種主要亞型為ICH和腦梗死(cerebral infarction,CI)[1-3]。CI及ICH發(fā)病機制及病理生理上的巨大差異可能會導(dǎo)致發(fā)病早期血清中一些蛋白及基因表達的差異。

    目前,文獻中報道了幾種可用于鑒別ICH和CI的血清標(biāo)志物,并分析了這些標(biāo)志物用于ICH及CI早期鑒別診斷的價值。這些血清標(biāo)志物主要與卒中后膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元的損傷、血腦屏障損傷及炎癥反應(yīng)相關(guān)。本文將對這些血清標(biāo)志物進行綜述,希望能夠為卒中早期鑒別診斷提供新思路。

    1 膠質(zhì)纖維酸性蛋白

    膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)是一種具有大腦高度特異性的單體中間絲蛋白,GFAP單體聚合形成聚合體,在維持星形膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)和遷移過程中起作用[4]。正常情況下,GFAP在細胞內(nèi)或細胞外自發(fā)地降解,血中GFAP水平較穩(wěn)定;而在病理情況下,當(dāng)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷,星形膠質(zhì)細胞受損或死亡時,GFAP聚合物斷裂分解,從損傷的膠質(zhì)細胞中溢出,進入細胞周圍間隙,通過血腦屏障進入血液中,使GFAP水平上升。研究表明,ICH患者急性期會快速地釋放GFAP,然而在CI患者中則觀察到GFAP的延遲釋放[5-6]。Manfred Herrmann等[7]發(fā)現(xiàn),CI患者血清中GFAP在發(fā)病后的2~4 d內(nèi)升至最高值,這種延遲釋放反映的是CI患者星形膠質(zhì)細胞壞死、溶解的緩慢過程[8-9]。短暫腦灌注不足只引起細胞水平的功能損傷而不影響結(jié)構(gòu),因此不會導(dǎo)致血清中GFAP的釋放增加[10]。

    Christian Foerch等[11]前瞻性地觀察了135例患者,納入標(biāo)準(zhǔn)是卒中發(fā)病后6 h內(nèi)入院,并排除反復(fù)腦成像持續(xù)陰性的患者,基于影像學(xué)診斷出的42例ICH患者和93例CI患者,81%的ICH和5%的CI患者在血清中檢測出GFAP,并通過固相免疫法對GFAP的含量進行測定,發(fā)現(xiàn)ICH患者的血清GFAP升高程度顯著高于CI患者。統(tǒng)計學(xué)分析顯示,ROC曲線中的界點為2.9 ng/L,此濃度的GFAP在卒中疾病中確診ICH的靈敏性為79%,特異性為98%。為進一步驗證該研究結(jié)果,Christian Foerch等[12]再次用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法對39例ICH、163例CI和3例卒中樣發(fā)作的患者進行了GFAP檢測。結(jié)果表明,GFAP用于鑒別ICH和CI患者、卒中樣發(fā)作的診斷準(zhǔn)確性較高,分析ROC曲線,以0.29 μg/L為界點,GFAP鑒別上述3種患者的靈敏性為84.2%,特異性為96.3%。這兩項研究分別采用固相免疫法和電化學(xué)發(fā)光免疫分析法來檢測患者血清中的GFAP,用于鑒別早期ICH和CI,但這兩項研究中ROC曲線界點有100倍之差,這一差異很可能是檢測手段不同所導(dǎo)致的。Changhong Ren等[13]也得到了與Christian Foerch類似的研究結(jié)果,提示GFAP鑒別診斷ICH和CI的靈敏性為61%,特異性為96%。

    Florian Dvorak等[5]對GFAP鑒別ICH和CI的時間窗進行了研究。該實驗前瞻性地觀察了63例癥狀發(fā)作后6 h的患者,并盡可能在卒中發(fā)生后的1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、12 h、24 h和48 h采集靜脈血,發(fā)現(xiàn)在卒中發(fā)生后的2~6 h內(nèi),ICH患者血清中GFAP濃度顯著高于CI患者。根據(jù)ROC曲線的分析,在這一時間窗內(nèi),GFAP用于鑒別ICH和CI的整體準(zhǔn)確性>0.80,并且發(fā)病后2 h內(nèi),血清GFAP值與腦出血量顯著相關(guān)(R=0.755,P=0.007)。

    2 S100鈣結(jié)合蛋白B

    S100蛋白是一種鈣傳感器蛋白,在哺乳動物大腦的星形膠質(zhì)細胞中顯著表達[14]。研究表明,S100鈣結(jié)合蛋白B(S100 calcium-binding protein B,S100B)的血清濃度與血腦屏障的破壞直接相關(guān),被認為是血腦屏障功能的一個生物學(xué)指標(biāo),因為血腦屏障的損傷會導(dǎo)致它進入血液中從而出現(xiàn)其濃度的升高[15]。有研究者認為,S100B在CI發(fā)生后2~3 d達到最高濃度,而ICH患者中,血清中S100B濃度可在癥狀發(fā)作后的幾小時內(nèi)達到最高峰[16-17]。因此,我們可以利用血清中S100B到達峰值的時間來早期鑒別CI和ICH。

    Saijun Zhou等[18]對卒中癥狀發(fā)作后6 h內(nèi)的46例ICH患者和71例CI患者進行了研究,入院后即抽取血液樣品,發(fā)現(xiàn)ICH組的S100B濃度的平均值顯著高于CI組。在ROC曲線中,以67 pg/mL作為S100B的界點,S100B鑒別ICH和CI的靈敏性為95.7%,特異性為70.4%,受試者工作特性曲線下面積為0.903。

    3 N-甲基-D-天門冬氨酸受體抗體

    N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-Daspartate receptor,NMDA)受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng),參與神經(jīng)系統(tǒng)的多種重要生理功能。卒中發(fā)生后,凝血酶激活的絲氨酸蛋白酶可以導(dǎo)致突觸NMDA受體的裂解,其裂解形成的片段肽通過破壞的血腦屏障進入血液,導(dǎo)致其在血液中的濃度升高,這些片段離開腦組織進入外周血后,作為抗原引起免疫反應(yīng),產(chǎn)生相應(yīng)的抗體[19-20]。

    Svetlana A.Dambinova等[21]對31例CI和18例ICH患者血清樣品中NMDA受體NR2A/2B的自身抗體進行了酶聯(lián)免疫吸附法的測定。在癥狀發(fā)作后的3 h、6 h、9 h、12 h、24 h和72 h分別采集靜脈血。結(jié)果表明,在72 h內(nèi)監(jiān)測NR2A/2B抗體濃度可以鑒別CI患者和ICH患者:ICH患者血清中NR2A/2B自身抗體的濃度在癥狀發(fā)作后的3~5 h內(nèi)達到最高峰,而CI患者則需要在癥狀發(fā)作后9~12 h才會達到最高峰,但其峰值(8.20 μg/L)明顯高于ICH患者(1.81 μg/L)。

    4 泛素C末端水解酶L1

    泛素C末端水解酶L1(ubiquitin C-terminal hydrolase-L1,UCH-L1)在神經(jīng)元中特異性表達且十分豐富,幾乎存在于所有神經(jīng)元中,常被作為神經(jīng)元的組織學(xué)標(biāo)志,它可通過被破壞的血腦屏障而釋放入血。UCH-L1可作為血腦屏障功能的一種評價指標(biāo)[22-23]。

    Changhong Ren等[24]在SD大鼠中用大腦中動脈栓塞法構(gòu)建CI模型,用膠原酶-7注射法構(gòu)建ICH模型,建模后的3 h和6 h分別采集外周血,用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中的UCH-L1,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CI后3 h和6 h的血清中UCH-L1濃度明顯高于假手術(shù)組,但ICH后3 h和6 h組血清中UCH-L1濃度未見升高。Ming Cheng Liu等[23]同樣在大鼠的大腦中動脈栓塞模型中發(fā)現(xiàn)CI后2 h血清中的UCH-L1濃度顯著升高。

    Changhong Ren等[13]隨后對急性卒中患者血清中UCH-L1濃度進行了研究,但結(jié)果卻與其之前的動物實驗結(jié)果不一致。結(jié)果顯示,ICH患者血清UCH-L1濃度明顯高于健康對照組,而CI患者血清UCH-L1水平和健康對照組則無統(tǒng)計學(xué)差異。作者提出,這種臨床實驗和動物實驗的結(jié)果差異可能是因為人類和動物本身存在的差異導(dǎo)致。

    5 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

    脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoproteinassociated phospholipase A2,Lp-PLA2)是一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,它主要由動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞所產(chǎn)生,促進巨噬細胞轉(zhuǎn)化成泡沫細胞,形成動脈粥樣硬化斑塊,增加血小板源生長因子和表皮生長因子的表達,誘導(dǎo)細胞凋亡壞死[25]。Charlotte Rosso等[26]的研究顯示,在發(fā)病急性期,ICH患者血液樣品中Lp-PLA2的量明顯高于CI患者,但兩組患者的Lp-PLA2活性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

    6 視黃醇結(jié)合蛋白4

    視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol-binding protein 4,RBP4)是一種載脂蛋白,在大腦中,維生素A被氧化成視黃酸,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中起著重要作用[27-28]。同時,視黃酸可作為抗凋亡劑,通過降低炎癥反應(yīng)來減輕大腦的缺血性損傷[29-30]。有研究表明,RBP4與亞臨床動脈粥樣硬化正相關(guān),頸內(nèi)動脈粥樣硬化的患者的RBP4濃度高于對照組[31-32]。Victor Llombart等[33]進行了一項回顧分析,對卒中癥狀發(fā)作后6 h入院的144例患者抽取血液樣品,發(fā)現(xiàn)CI患者的RBP4血漿濃度高于ICH患者。該研究還通過酶聯(lián)免疫吸附法對177種蛋白進行篩選,最終篩選出兩種最有鑒別診斷意義的蛋白:RBP4和GFAP,分析ROC曲線后,發(fā)現(xiàn)當(dāng)RBP4>61 μg/mL且GFAP<0.07 ng/mL時,對CI和ICH的鑒別有100%的特異性;當(dāng)RBP4>48.75 μg/mL且GFAP<0.07 ng/mL時,可作為CI與ICH的獨立預(yù)測因子,并且綜合判別指數(shù)(integrated discrimination improvement index,IDI index)為29%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001),優(yōu)于前者,說明這一模型能更好地區(qū)分CI與ICH患者,因此認為同時使用這兩種生物標(biāo)志物可有效鑒別CI和ICH。

    7 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體

    晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end product,RAGE)是多元免疫球蛋白超家族成員,在主動脈粥樣硬化和血管炎癥的早期發(fā)展和后續(xù)進程中起著重要作用[34-35]。S100B是RAGE的一種配體,S100B在低濃度時與神經(jīng)元的RAGE緊密結(jié)合產(chǎn)生營養(yǎng)作用,在高濃度時與神經(jīng)元的RAGE緊密結(jié)合產(chǎn)生毒性作用。S100B/RAGE間的相互作用可能與炎癥和缺氧相關(guān)[36]。RAGE的C末端截短的分泌型同工酶稱為sRAGE,在血漿和血清中易于檢測,可以與RAGE共同作為生化指標(biāo)進行研究[37]。

    Joan Montaner等[38]研究了卒中癥狀發(fā)作后24 h內(nèi)入院且最終被確診為CI(776例)或ICH(139例)的患者,盡可能在癥狀發(fā)作后的3 h、6 h、12 h分別采集靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定樣品中sRAGE和S100B的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在癥狀發(fā)作后6 h內(nèi)抽取的血液樣品中,ICH患者血液中的S100B濃度高于CI患者,而ICH患者血液中的sRAGE濃度低于CI患者。分析ROC曲線,區(qū)分CI和ICH的最佳濃度為sRAGE<0.97 ng/mL,S100B>96 pg/mL,當(dāng)這兩種生化指標(biāo)同時達到界點時,區(qū)分CI和ICH的特異性為80.2%,但靈敏度只有22.7%。Victor Llombart等[33]進行了一項回顧分析,其試驗結(jié)果表明,CI患者和ICH患者血清中RAGE的濃度并不存在統(tǒng)計學(xué)差異。對于RAGE與sRAGE能否用于CI患者和ICH患者的早期鑒別診斷,及二者誰更有鑒別診斷價值,還需要進一步研究證實。

    8 其他標(biāo)志物

    載脂蛋白A1(Apolipoprotein A-1,Apo A1)是與HDL-C相關(guān)的主要脂蛋白[39]。一項超過175 000例患者的大型隊列研究發(fā)現(xiàn),低水平的Apo A1有較高的卒中風(fēng)險預(yù)測作用[40]。對氧磷酶-1是一類鈣依賴性,HDL相關(guān)酯酶,與HDL協(xié)同轉(zhuǎn)運,被認為可能與HDL抗氧化性能有關(guān)[41-42]。Kyle B.Walsh等[43]對14例CI患者和23例ICH患者進行研究,在癥狀發(fā)作后的12 h內(nèi)采集靜脈血,通過酶聯(lián)免疫吸附法對血液樣品進行檢測。結(jié)果顯示,CI患者組的Apo A1和對氧磷酶-1濃度均低于ICH患者組。目前針對這些標(biāo)志物的研究有限,其臨床價值還有待進一步證實。

    類似于蛋白質(zhì)表達譜、基因表達譜也被認為是卒中生物標(biāo)志物的一種。基因可以分組為表達簇,其上調(diào)或下調(diào)均與卒中相關(guān)的特征性功能通路相關(guān)。有學(xué)者對CI患者、ICH患者及健康對照組的外周血進行基因表達譜的分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),292個基因中的308個外顯子在各組的表達中不同,并分析了相關(guān)的生物功能[44]。可以區(qū)分CI患者與ICH患者的基因有INPP5D和ITGA4,其中INPP5D調(diào)節(jié)髓系細胞的增殖與表達,與缺血性卒中后的出血轉(zhuǎn)化相關(guān),而ITGA4與ICH后白細胞招募有關(guān)。其他與ICH相關(guān)的基因還有NAV1、PDGFC、CCM2、EXOSC1、EXOSC9和DGCR8等,但這些基因是否可用于CI與ICH的鑒別,還有待明確。雖然基因表達譜分析用于多種疾病的基礎(chǔ)與臨床研究,但現(xiàn)階段這一部分尚處于初級階段,還有待進一步研究完善。

    綜上所述,目前通過血清學(xué)指標(biāo)早期鑒別CI和ICH處于初級研究階段,但這一方法仍然具有前景。希望這一綜述能夠為卒中研究者們提供新的研究思路與靈感。

    【點睛】血清中存在早期鑒別腦出血與腦梗死的標(biāo)志物,不同標(biāo)志物的組合可提高鑒別診斷準(zhǔn)確率。

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