ROS 1融合基因在非小細(xì)胞肺癌診療中的進(jìn)展

孫雁潔

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州730050

肺癌是目前中國惡性腫瘤中已超越肝癌居癌癥死亡之首的惡性腫瘤，根據(jù)其病理形態(tài)分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1]。NSCLC是肺癌的主要病理類型，約占肺惡性腫瘤的85%[2-3]，包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等。隨著對肺癌發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，肺惡性腫瘤的發(fā)生是多種基因突變及融合、重排的結(jié)果，c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）融合基因是繼表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4-間變淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）之后NSCLC又一重要基因[4]，與NSCLC的發(fā)病、復(fù)發(fā)及預(yù)后有著密切聯(lián)系。本文就ROS1融合基因在NSCLC診療中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 ROS 1基因的生物學(xué)特性

ROS是需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生一系列活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的總稱[5]，可以氧化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA小分子，包括超氧陰離子、過氧化氫和自由基[6]。而人類ROS1基因?qū)儆冖蝾愂荏w酪氨酸激酶的胰島素受體基因，定位于第6號(hào)染色體q22區(qū)，受體酪氨酸激酶參與激活多條下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并雙向調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長增殖分化及細(xì)胞周期[7-9]。在正常機(jī)體中ROS1被嚴(yán)格控制，在一些致瘤因子的作用下，可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)外產(chǎn)生ROS并誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用的主要過程[10]，當(dāng)氧化應(yīng)激時(shí)，ROS破壞機(jī)體體內(nèi)大分子物質(zhì)，并導(dǎo)致致癌過程的產(chǎn)生。機(jī)體內(nèi)源性ROS的產(chǎn)生主要與線粒體和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）氧化酶（NADH oxidase，NOX）家族有關(guān)[11-13]，NOX主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜，催化氧氣與生成的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反應(yīng)并生成ROS的主要成分超氧陰離子、過氧化氫和自由基，另外毒物、化學(xué)藥品、放射線等均可誘發(fā)外源性ROS的產(chǎn)生[14]。ROS基因重排最早在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。目前研究證實(shí)，ROS1基因在多種腫瘤細(xì)胞中重排，作為NSCLC中又一個(gè)新亞型，與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系[15]。

2 ROS 1基因與NSCLC的關(guān)系

肺癌是起源于支氣管上皮細(xì)胞的肺惡性腫瘤，近50年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，在西方發(fā)達(dá)國家及中國工業(yè)大城市中，已居男性惡性腫瘤發(fā)病率的首位[16]，成為西方發(fā)達(dá)國家四大慢性病之一，是中國惡性腫瘤中病死率最高的腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人們的生命健康[17]。肺癌的發(fā)生是吸煙、環(huán)境污染、毒物接觸、藥物、慢性炎性反應(yīng)、遺傳等多種因素共同作用的結(jié)果[18-19]，在整個(gè)疾病演變過程中，基因突變與重排是肺癌發(fā)生的主要途徑[20]。NSCLC為肺惡性腫瘤的主要類型[21]，2015年中國新增肺癌患者22萬例[22]，死亡例數(shù)高達(dá)15萬[23]，NSCLC發(fā)病率、病死率高，嚴(yán)重威脅患者的生命。既往研究證實(shí)NSCLC發(fā)病過程中存在多種腫瘤驅(qū)動(dòng)基因重排與突變，包括EGFR、ALK及近年來研究發(fā)現(xiàn)的ROS1基因，在整個(gè)疾病進(jìn)展與治療過程中，存在基因變異及多種基因重排現(xiàn)象[24]。ROS1通過兩方面對肺腫瘤細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，一方面激活與增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，這一過程包括胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinases 1/2，ERK1/2）在細(xì)胞增殖中的促進(jìn)作用，人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）下調(diào)AKT并滅活胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PⅠ3K）、ROS調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β及轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor κB，NF-κB），調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移并為腫瘤生長提供血管[25-26]。另一方面，ROS還可通過兩面神激酶（janus kinase，JAK）信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過氧化應(yīng)激引起蛋白質(zhì)、DNA過度氧化，從而激活促癌基因和滅活抑癌基因，致使DNA突變并形成腫瘤[27-28]。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展及對腫瘤發(fā)病途徑的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，肺癌腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變及重排的靶點(diǎn)治療越來越顯示出其良好的療效。

3 ROS 1在NSCLC診療中的應(yīng)用價(jià)值

從2012年Bergethon等[29]研究證實(shí)ROS1重排是肺癌的一種新亞型后，針對ROS1的靶向治療在ROS1陽性的NSCLC患者中初顯成效，隨后更多研究提示ROS1陽性的患者具有獨(dú)特的特點(diǎn)，即為年輕、不吸煙的高分化腺癌女性患者。以往研究表明肺腺癌組織中ROS1蛋白陽性表達(dá)往往與EGFR突變及ALK基因融合有交互關(guān)系。Cao等[30]通過檢測肺腺癌組織中ROS1基因重排發(fā)現(xiàn)ROS1陽性患者預(yù)后更差，總生存期明顯縮短。Jin等[31]采用FⅠSH法檢測754例NSCLC術(shù)后組織標(biāo)本中ROS1基因重排的研究提出，ROS1陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大，是術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。既往對NSCLC的傳統(tǒng)治療方案如化療及放療因藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者無法耐受而放棄治療，而近年來針對ROS1陽性肺腺癌患者的發(fā)病機(jī)制及途徑研發(fā)的靶向治療藥物ALK/ROS1諾氨酸激酶抑制劑勞拉替尼對NSCLC顯示出了良好的治療效果[32-33]，不良反應(yīng)較輕，且患者容易耐受。周虹等[34]對1例肺腺癌前期出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移且無法耐受化療的患者，行ROS1基因檢測陽性后給予克唑替尼治療，惡心、頭痛癥狀迅速緩解，病情好轉(zhuǎn)。王文倩等[35]的研究提示對于ROS1重排的NSCLC患者，克唑替尼是一種有效的ROS1抑制藥，不良反應(yīng)主要為惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、視覺障礙[33]，癥狀輕微，患者可耐受，并且未來可能用于ROS1基因重排腫瘤的臨床治療。說明未來針對NSCLC的靶向治療可能是NSCLC首選及最佳方案，而ROS1基因檢測是靶向精準(zhǔn)治療的前提。

4 小結(jié)與展望

ROS1是繼EGFR、ALK、RET基因之后NSCLC發(fā)生、發(fā)展過程中又一重要基因，在腫瘤細(xì)胞基因突變、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及瘤體生長過程中扮演著重要角色。ROS1基因作為NSCLC的一個(gè)新型基因，在NSCLC患者發(fā)病、轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)等多個(gè)環(huán)節(jié)扮演著重要角色，是評判NSCLC患者預(yù)后及復(fù)發(fā)可能性的客觀指標(biāo)，而NSCLC患者EGFR、ALK基因突變陰性患者，ROS1基因融合與突變可能是此類患者發(fā)病的主要途徑，對此類患者的治療及預(yù)后具有良好預(yù)測作用。因此，ROS1基因和EGFR、ALK基因一樣，是NSCLC診療過程中必不可少的檢測基因，對NSCLC的合理有效診療及病情預(yù)后、惡性程度等均有較為客觀的預(yù)測意義。深入研究ROS1基因的各種致病機(jī)制及突變途徑，針對ROS1融合基因陽性患者研發(fā)的靶向治療是NSCLC未來首選的方案，有可能實(shí)現(xiàn)NSCLC患者長期帶瘤生存的理想狀態(tài)。

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