陰道上皮內(nèi)瘤變治療方法的研究進展

范雅麗，王建東

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科腫瘤科，北京100026

陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VAⅠN）在病理上可分為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變。VAⅠNⅠ級是人乳頭瘤病毒（HPV）感染的良性狀態(tài)，VAⅠNⅡ/Ⅲ級是與宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CⅠN）Ⅱ/Ⅲ級類似的癌前病變狀態(tài)[1-3]。VAⅠN的發(fā)病率較低，約占整個下生殖道上皮內(nèi)瘤變的1.0%，且僅為CⅠN的0.6%～1.0%；發(fā)病年齡也較CⅠN晚，好發(fā)于50歲左右的女性[4-5]。VAⅠN發(fā)生癌變的可能性較低，但也有發(fā)生癌變的風險，僅占3%[6]，一旦突破基底膜發(fā)生癌變，嚴重影響VAⅠN患者的健康。VAⅠN患者缺乏特異的臨床癥狀和體征，主要依靠陰道鏡下多點活檢、病理學檢查確診。對于VAⅠN，在治療方式的選擇上，應根據(jù)病灶的情況（部位、范圍、數(shù)量、級別）以及患者的年齡、身體狀況和生育要求等因素進行綜合治療或個體化治療，以消除病灶，緩解臨床癥狀，預防疾病的進展。本文結(jié)合國內(nèi)外的相關(guān)研究，對VAⅠN治療方法的研究進展作一系統(tǒng)綜述。

1 非手術(shù)治療

適用于年齡為50歲以下并且保留生育功能的患者。

1.1 局部藥物治療

適用于病灶范圍較局限、病理級別較低且有臨床癥狀的年輕患者。

1.1.1 5%氟尿嘧啶軟膏5%氟尿嘧啶（5-FU）軟膏是一種抗代謝藥物，是一類能夠干擾細胞正常代謝的藥物，其化學結(jié)構(gòu)類似體內(nèi)的嘧啶，能夠競爭性地與細胞內(nèi)酶靶向結(jié)合，胸苷酸合成酶、二氫嘧啶脫氫酶、亞甲基四氫葉酸還原酶和胸苷磷酸化酶是5-FU代謝過程中的關(guān)鍵酶，同時也有其他的酶發(fā)生作用，以增強藥物的抗性。5-FU通過其代謝物5-氟脫氧尿苷單磷酸（5-FdUMP）直接與胸苷酸合成酶結(jié)合并抑制其活性，F(xiàn)dUMP替代脫氧尿苷酸（dUMP）與胸苷酸合成酶及5-FU、10-甲酸四氫葉酸（CH2FH4）形成不易解離的三聯(lián)復合物，不能合成脫氧胸苷酸（dTMP），影響DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。5-FU主要作用于細胞周期的S期，但也可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，干擾蛋白質(zhì)的合成，所以對其他各期細胞也產(chǎn)生作用。研究發(fā)現(xiàn)，5-FU與蛋白信號轉(zhuǎn)導也有聯(lián)系[7-8]，該藥物主要抑制細胞DNA的合成，對細胞周期S期敏感，能夠阻斷HPV的復制和殼蛋白的合成，抑制HPV感染細胞的增殖，應用比較廣泛。

5-FU軟膏適用于病灶范圍＞1.5 cm和多中心病灶的患者，有效率高達87%[9]。使用方法：每天涂抹1次，5 d為1個療程，連續(xù)服用6個療程。以下均為5-FU軟膏使用過程中的注意事項：①5-FU軟膏的缺點為選擇性小，對增殖快的骨髓、消化道黏膜、生殖系統(tǒng)和毛發(fā)均產(chǎn)生不良反應，比如陰道灼燒感和難治性潰瘍（尤其是對絕經(jīng)后的女性），故伴有帶狀皰疹、骨髓抑制的患者禁用；②VAⅠN的復發(fā)率較高，但缺乏具體的數(shù)據(jù)證明；③使用原則為不宜肌內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射，不宜與阿司匹林類藥物同用。

1.1.2 咪喹莫特乳膏 咪喹莫特（Ⅰmiquimod）乳膏是一種局部免疫反應調(diào)節(jié)劑，具有抗病毒、抗腫瘤活性的作用，通過誘導包括ⅠNF-α在內(nèi)的細胞因子的產(chǎn)生[10]，增強T細胞介導的溶細胞毒性。有研究發(fā)現(xiàn)，其有效率為50%～86%，緩解率為14%～25%，無效率為0～25%[9]。

使用方法：于病灶局部進行涂抹，每周涂抹1～3次，療程最長達16周才能夠發(fā)揮作用。此外，該藥物還可用于高危型HPV持續(xù)感染者[11]。

1.1.3 激素類藥物VAⅠN好發(fā)于45歲左右的女性，尤其是絕經(jīng)后女性，可能是與此年齡段的患者卵巢功能衰退、激素水平下降有關(guān)。因此，對此年齡段的女性可以進行絕經(jīng)后激素治療[12]，但其安全性仍存在爭議。Rhodes等[13]通過對高級別VAⅠN患者進行隊列研究發(fā)現(xiàn)，無論給予患者雌激素單獨治療還是聯(lián)合其他藥物治療，治愈率均較高。對于采用陰道內(nèi)單純雌激素治療的VAⅠN患者，90.0%的患者出現(xiàn)回歸或治愈；對于采用陰道內(nèi)雌激素與其他方式聯(lián)合治療的患者，81.3%的患者出現(xiàn)疾病消退或治愈；相比之下，在接受治療但未接受陰道內(nèi)雌激素治療的VAⅠN患者中，有71.4%的患者也出現(xiàn)了疾病的消退或治愈。這也為雌激素應用于VAⅠN的治療提供了依據(jù)。也有研究對絕經(jīng)后的外陰鱗癌患者進行激素治療后發(fā)現(xiàn)，通過對Ki-67和細胞凋亡標志物p53的評估，α/β雌激素受體（ER-α/β）的表達均發(fā)生了改變，表現(xiàn)為ER-α的缺失和ER-β的降低，這也表明了雌激素的水平在外陰鱗癌中發(fā)揮了重要的作用[14]。但也有研究證明，鱗癌患者長期使用雌激素治療會提高乳腺癌的發(fā)病率，而聯(lián)合使用雌激素和孕激素治療會降低乳腺癌的發(fā)病率，但仍存在風險[15]。因此，對于激素的使用，應該慎重。

1.1.4 其他抗病毒及輔助治療藥物 干擾素能夠用于治療CⅠN，并且取得了一定的臨床療效。通過對高危型HPV持續(xù)感染的患者進行對照研究發(fā)現(xiàn)，重組人干擾素α-2b對于宮頸及陰道HPV的轉(zhuǎn)陰、微環(huán)境免疫炎性因子的表達均發(fā)揮作用，患者HPV的轉(zhuǎn)陰率及有效率均明顯提高，轉(zhuǎn)陰率為對照組的1.20倍，有效率為對照組的1.25倍；兩組HPV感染的患者均出現(xiàn)白細胞介素-4（ⅠL-4）增高，ⅠL-12、γ干擾素（ⅠFN-γ）降低[16]，這與洪慧等[17]研究的結(jié)果相吻合，是因為HPV病毒入侵機體后，調(diào)動免疫炎性反應，免疫細胞應答產(chǎn)生并釋放相應的產(chǎn)物，Th1/Th2比例失調(diào)：Th2細胞免疫應答產(chǎn)物ⅠL-4增多，對腫瘤的形成和促進作用增強；Th1細胞分泌ⅠFN-γ較少，抑制腫瘤的作用減弱。當給予患者干擾素治療后發(fā)現(xiàn)，ⅠL-4出現(xiàn)下降，ⅠL-12和ⅠFN-γ含量升高，ⅠL-12能夠誘導T淋巴細胞產(chǎn)生更多的ⅠFN-γ，激活巨噬細胞，增強免疫應答[16]。重組人干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用，通過受體介導，與靶細胞表面的干擾素受體發(fā)生特異性結(jié)合，誘導胞內(nèi)蛋白激酶等抗病毒蛋白的特異性表達，抑制病毒蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯，以達到抗病毒的作用。同時，干擾素具有促進腫瘤分化的作用；重組人干擾素聯(lián)合環(huán)形電極切除術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）刀、陰道乳酸膠囊均對宮頸和陰道中HPV的存在狀態(tài)和陰道微環(huán)境的改變有一定的影響[18]。

關(guān)于干擾素用于VAⅠN治療的文獻報道較少，但VAⅠN與CⅠN均是下生殖道鱗狀上皮內(nèi)病變，并且行CⅠN、宮頸癌子宮切除術(shù)后，患者極容易發(fā)生高危型HPV感染，容易并存VAⅠN[4]。目前，針對術(shù)后發(fā)生高危型HPV感染的患者主要采用重組ⅠFN-α進行治療，該藥物較容易均勻地分布于陰道殘端。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素與中藥制劑派特靈的聯(lián)合用藥具有很好的療效；單獨用藥HPV患者的轉(zhuǎn)陰率較低，僅為40%左右；聯(lián)合使用中藥制劑派特靈HPV患者的轉(zhuǎn)陰率約為單獨用藥患者的2倍，高達80%左右，可見，派特靈對VAⅠN的治療起到一定的作用[19]。派特靈是一種可外用的中藥制劑，據(jù)文獻記載，該藥對HPV感染導致的尖銳濕疣具有良好的療效[20]。派特靈主要的藥理作用是通過作用于腫瘤細胞的膜性結(jié)構(gòu)，促使腫瘤細胞發(fā)生壞死；同時具有抑制腫瘤細胞的作用，使得HPV感染的細胞受到抑制，發(fā)生脫落。有研究通過對患者使用派特靈進行局部治療后發(fā)現(xiàn)，治療幾個療程后，患者的HPV-DNA定量下降，有效率高達90%[21]，但是該藥的長期療效仍需進一步的隨訪證實。

1.2 物理治療

物理治療包括激光、冷凍、電灼及光動力學治療，特別是激光汽化的效果更佳，但是均需控制操作的深度，避免病變周圍臟器的損傷。

1.2.1 CO2激光汽化治療CO2激光汽化治療利用激光的高效能，集中光束，精準定位，使病變組織瞬間裂解、清除，是目前治療VAⅠN效果最好、應用最廣泛的一種方案，尤其適用于病灶范圍小（＜1.5 cm）、陰道頂端的病灶以及陰道穹隆的廣泛病灶，通常在局部麻醉或全身麻醉下進行操作。據(jù)文獻報道，CO2激光汽化治療時要達到0.25～0.30 cm的深度，范圍至少包括VAⅠN病變區(qū)域外的0.5 cm。這種治療范圍有一定的解剖基礎(chǔ)：正常陰道壁富有彈性，厚度為0.4 cm，VAⅠN通常累及陰道厚度為0.1～1.4 mm，因此，灼燒的深度至少為1.5 mm[22]。通過對191例VAⅠN患者采用激光治療發(fā)現(xiàn)，VAⅠN的治愈率達72.8%；且級別不同，治愈率不同：低級別VAⅠN的治愈率為72.2%，高級別VAⅠN的治愈率為61.0%，同時激光治療可以用于病灶分布較廣的多點病灶，對一些藥物治療無效的病例也具有顯著的療效[23-24]。

激光治療能夠減少對病變周圍臟器的損傷，對組織的創(chuàng)傷較少，出血量少，預后較快。在操作過程中，需要充分地暴露視野，且對射線的照射范圍具有嚴格的要求；在激光治療的頻率、深度及寬度方面，要針對病變的分級、病變累及的范圍進行個性化選擇和治療。對于特殊的患者，如老年性陰道炎、有放療史、陰道白斑、宮頸上皮移形帶明顯的患者，在治療過程中，要給予更多的重視[25]。治療后2個月需對患者行陰道鏡檢查，若病灶仍存在，繼續(xù)對其行激光治療，但應注意進行防癌篩查。因此，盡管激光治療是目前使用最多的方法，但對于其操作方式仍需因人而異，需根據(jù)患者的病情給予適當?shù)闹委煂挾燃吧疃龋g(shù)前對患者的病情要有正確的定位。

1.2.2 放射治療 放射治療適用于年老體弱、無性生活要求的VAⅠNⅢ級的患者，而病灶范圍廣泛、復發(fā)或其他治療辦法無效的患者也可使用。放射治療就是利用放射線（X線、γ線、電子線等）治療惡性腫瘤的一種局部治療手段。通過能夠產(chǎn)生射線的物質(zhì)或設(shè)施產(chǎn)生射線，從而用于直接或間接治療。50%的婦科惡性腫瘤患者需要進行放射治療。據(jù)2010年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Ⅰnternational Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)ⅠGO）指出，近80%的宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌患者需要進行放射治療。宮頸癌患者可以進行腔內(nèi)照射和體外照射，陰道惡性腫瘤各分期均可以進行放射治療，可先進行盆腔照射，再進行腔內(nèi)治療。VAⅠN通過腔內(nèi)近距離后裝放射治療，將放射源密封通過一定方式直接置入被治療的天然腔內(nèi)進行照射，先將不裝有放射源的空容器置于陰道，再通過手工或機械將放射源置入容器內(nèi)，VAⅠN最易受累部位是陰道上段的1/3，針對陰道局部病灶，放療定位更準確，聚焦更集中，更具有優(yōu)勢。對病變進行放射治療要對劑量進行合理的控制，可分為高劑量放療和低劑量放療，盡可能地增加對病變部位的照射劑量，減少對正常組織的照射劑量，減少并發(fā)癥的發(fā)生。陰道對射線中度敏感，因此，對于陰道惡性腫瘤的放射劑量達到55～60 Gy，才能夠達到消除腫瘤的目的。但對于高級別VAⅠN的放射劑量仍無明確規(guī)定。Zolciak-Siwinska等[26]發(fā)現(xiàn)，對高級別VAⅠN患者進行70 Gy的腔內(nèi)放療，患者的生存率為100%，可見放射治療的療效顯著，但同時也會產(chǎn)生并發(fā)癥。對周圍正常臟器的耐受能力取決于照射的劑量、次數(shù)和體積，比如1次的照射劑量為50～60 Gy，會產(chǎn)生可逆性的膀胱損傷；若≥70 Gy的等效生物劑量（equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）應用于陰道，會產(chǎn)生不可逆的不良反應。因此，在應用放射治療時，應該嚴格地控制照射劑量。

2 手術(shù)治療

多適用于50歲以上，尤其是有宮頸癌前病變或浸潤癌的患者。術(shù)式的選擇應該依據(jù)病變的范圍、分類及年齡等因素決定。依據(jù)病變的范圍，術(shù)式可分為陰道頂端切除術(shù)、陰道病灶切除術(shù)（尤其適用于病變位于陰道穹隆的患者）和全部陰道切除術(shù)（可補加人工陰道重建術(shù)）。術(shù)中取病變組織及時進行病理檢查，明確病變的性質(zhì)，明確有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及是否需要進行淋巴結(jié)清掃。手術(shù)類型可分為冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC）、電刀切除術(shù)以及LEEP等。各類型手術(shù)的使用均各有其優(yōu)劣，而LEEP的操作相對簡單，利用高頻電刀進行組織切割和止血，患者的術(shù)中出血量較少，術(shù)后并發(fā)癥少，手術(shù)時間相對較短，病灶切除范圍較容易把握，同時不會影響切口周圍組織的病理學檢查[27]，已應用于臨床。有研究對200例CⅠN患者進行LEEP治療，術(shù)中患者的出血量較少，平均出血量僅為5 ml，同時術(shù)后恢復較快，只有輕微的不良反應，隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的治愈率高達89.5%[28]。同時對于LEEP刀切割的范圍也要有很好的控制，據(jù)報道，若切割的深度＜1.5 cm，最大的切割直徑＜1.8 cm，很少會出現(xiàn)宮頸狹窄的情況，因此對于有生育要求的患者，要掌握好切割的范圍，避免發(fā)生宮頸狹窄，影響生育[28]。也有研究表明，對宮頸病變進行一次LEEP的治療不會對生育產(chǎn)生不利的影響[29]。因此，針對LEEP術(shù)中切割深度和寬度對生育的影響仍需進一步的深入研究。盡管對VAⅠN患者使用LEEP治療的報道較少，但LEEP治療的優(yōu)勢也顯而易見。但是對操作者也有一定的技術(shù)要求，需要操作者掌握熟練的操作技術(shù)。

3 聯(lián)合治療

3.1 中西醫(yī)聯(lián)合治療

3.1.1 CO2分別聯(lián)合保婦康栓、聚甲酚磺醛治療VAIN保婦康栓是由冰片、莪術(shù)等20余種中藥制成的中藥合劑，臨床上常用于宮頸病變的治療。相關(guān)動物實驗表明，莪術(shù)油對宮頸癌、肝癌有較強的抑制作用[30]。另一種中藥聚甲酚磺醛可用于治療VAⅠN，其治療機制如下：①該藥物表面帶有負電荷，陰道分泌物和血液中的蛋白質(zhì)帶有負電荷，二者的結(jié)合會導致蛋白質(zhì)變性和凝固；②能夠促進陰道酸性環(huán)境的恢復，有利于優(yōu)勢菌群乳酸桿菌的生長，抑制其他病原微生物的生長和繁殖；③具有廣譜抗細菌、霉菌、病毒和滴蟲的作用；④加快局部的血液流速，有助于受損組織的修復。

沈麗琳和侯慶昌[31]對宮頸癌術(shù)后合并高危型HPV感染的VAⅠN患者采取不同的治療方式進行研究，其中，治療組患者采取CO2激光聯(lián)合保婦康栓治療，對照組患者采取CO2激光聯(lián)合聚甲酚磺醛栓治療；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者的治愈率為93.68%，高于對照組的81.46%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明保婦康栓治療VAⅠN具有一定的療效，并且治療效果可能會優(yōu)于聚甲酚磺醛，同時患者無嚴重不良反應發(fā)生，值得臨床推廣。

3.1.2 LEEP刀聯(lián)合干擾素治療VAIN重組人干擾素α-2b具有抗病毒、增強免疫力的作用。對VAⅠN患者行LEEP刀術(shù)后，給予重組人干擾素α-2b后能夠進一步發(fā)揮抗病毒的作用。有研究于術(shù)前、術(shù)后給予CⅠN患者進行重組人干擾素α-2b治療，6個月后對患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，術(shù)前、術(shù)后均進行重組人干擾素α-2b的治療組與術(shù)后進行重組人干擾素α-2b治療的對照組比較，治療組患者的臨床療效較好，有效率可達90%，且復發(fā)率較低；同時血清學檢查發(fā)現(xiàn)，ⅠgM、ⅠgA、ⅠgG、CD4+、CD4+/CD8+的含量均增加，CD8+含量下降，進一步證明了重組人干擾素α-2b具有增強免疫力的功效。VAⅠN與CⅠN在組織學上具有同源性，因此，LEEP刀與干擾素聯(lián)合應用于VAⅠN的治療也有待于進一步研究[21]。

4 VAIN的預后

不同級別VAⅠN的治療方式不同，選擇不同的治療方式，患者的的復發(fā)率不同。有研究對45例高級別VAⅠN患者采取不同的治療方式，即手術(shù)治療、CO2激光消融治療、局部藥物治療和觀察，45個月后對患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的復發(fā)率分別為38%、43%、75%和50%；VAⅠNⅡ/Ⅲ級患者復發(fā)的時間大約集中在初始診斷時間后的17.4個月，并且發(fā)現(xiàn)任何治療手段均不會起到明確的預防復發(fā)的作用[32]。VAⅠN與CⅠN同為癌前病變，但對VAⅠN的認識不及CⅠN充分，篩查力度也不夠。文獻調(diào)查也大多為小樣本的研究，對VAⅠN的病因仍不夠明確，同時該病的臨床癥狀和體征缺乏特異性，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，患者大多已是高級別病變或浸潤癌，導致其檢出率和治愈率均相對較低。目前認為其高危因素主要與HPV，尤其是高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)，與其他陰道慢性疾病、性傳播疾病、年齡、吸煙也具有一定的相關(guān)性。但宮頸癌或CⅠN術(shù)后也是VAⅠN的高危因素，對于宮頸癌、CⅠN持續(xù)性高危型HPV感染的患者，術(shù)前應該同時注意其陰道情況，以便盡早發(fā)現(xiàn)；患者通常在宮頸癌或CⅠN術(shù)后4年，大多數(shù)是在術(shù)后2年容易并發(fā)VAⅠN[33]，因此，應對其嚴格進行隨訪和完善的檢查，行HPV、陰道鏡下的多點活檢，通常于術(shù)后3、6、12個月進行隨訪，之后每年隨訪1次，共隨訪2～5年。而對于低級別病變?nèi)鏥AⅠNⅠ級，病灶常為多發(fā)，大部分病變不經(jīng)治療也可自行消退，患者經(jīng)過陰道鏡檢查及病理組織活檢后，可密切隨訪1年。高級別病變?nèi)鏥AⅠNⅡ/Ⅲ級患者應盡早發(fā)現(xiàn)并給予及時、合理的治療，以降低發(fā)展為浸潤癌的可能性，依據(jù)病變的范圍、大小、性質(zhì)，患者的年齡，生育要求及相關(guān)病史等情況選擇恰當?shù)闹委煼绞剑裱瓊€體化治療的原則。

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