全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中局部與靜脈應(yīng)用同等劑量氨甲環(huán)酸止血效果的前瞻性隨機(jī)對照研究

陳洪杰姜鑫

（1.萊州市中醫(yī)醫(yī)院骨科，山東萊州261400；2.濰坊市人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科及運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科，山東濰坊261041）

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）廣泛應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)多種疾病，但THA常伴隨圍術(shù)期大量失血，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致術(shù)后貧血、增加輸血風(fēng)險(xiǎn)、延長住院時(shí)間、降低患者滿意度[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，THA輸血率高達(dá)16%～37%[2]。臨床輸血可能會(huì)帶來嚴(yán)重的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如免疫反應(yīng)、HIV和HBV的傳播、血管內(nèi)溶血等[3]。近年來，大量文獻(xiàn)證實(shí)氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,TXA）能有效減少髖、膝關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期出血量及輸血率，且不增加DVT及PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-10]。2015年發(fā)布的《中國髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應(yīng)用方案的專家共識》（以下簡稱：2015專家共識）[11]再次肯定了TXA于髖、膝關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期止血的良好效果，更規(guī)范了TXA的應(yīng)用方案。根據(jù)上述相關(guān)文獻(xiàn)及2015專家共識，靜脈及局部應(yīng)用TXA均能有效減少髖、膝關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期出血量及輸血率[4-11]。與靜脈應(yīng)用TXA相比，局部應(yīng)用TXA的優(yōu)勢在于增加局部濃度的同時(shí)，減少藥物的全身吸收，理論上更加安全[12,13]。已有相關(guān)研究對比了靜脈與局部應(yīng)用TXA的止血效果，但目前結(jié)論尚存爭議[14-17]。更為重要的是，盡管有部分研究認(rèn)為局部應(yīng)用TXA的止血效果與靜脈應(yīng)用相當(dāng)，但局部組劑量均明顯高于靜脈組。因此，目前仍不清楚局部應(yīng)用TXA是否能與靜脈應(yīng)用同等劑量TXA的止血效果相當(dāng)。

本研究根據(jù)2015專家共識推薦的TXA應(yīng)用方案設(shè)立局部組及靜脈組，對比在THA中局部應(yīng)用2 g TXA和靜脈應(yīng)用2 g TXA的止血效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①第1診斷為骨關(guān)節(jié)炎或股骨頭缺血性壞死（FicatⅢ～Ⅳ期）的患者；②術(shù)前Hb、血小板、凝血功能均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前凝血功能異常者；②正在使用抗凝藥物者；③既往有血栓病史者或術(shù)前下肢靜脈彩超查及血栓者；④TXA過敏者；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑥有血栓形成傾向者，包括房顫、心臟起搏器和支架植入術(shù)后者。

2017年1月至2017年12月，萊州市中醫(yī)醫(yī)院骨科收治行THA的241例患者，其中159例滿足上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)，其中43例拒絕參加本研究，因此共納入116例，隨機(jī)分為局部組和靜脈組各58例（信封法）。兩組患者的一般資料包括年齡、身高、體重、BMI、麻醉ASA分級、手術(shù)時(shí)間和術(shù)前Hb，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

1.2 TXA應(yīng)用方法

全部患者的THA術(shù)均由兩位關(guān)節(jié)外科高年資醫(yī)師獨(dú)立完成，手術(shù)均采用后外側(cè)入路。假體均采用生物型非骨水泥假體。靜脈組：術(shù)前5～10 min靜脈滴入1 g TXA，并保證于切皮前完成滴入；3 h后再次靜脈輸注1 g TXA。局部組：術(shù)中應(yīng)用1 g TXA液浸泡數(shù)塊紗布，重點(diǎn)在切開肌肉組織后、磨銼髖臼后、股骨柄擴(kuò)髓后應(yīng)用上述紗布止血；另外關(guān)閉深筋膜后自引流管逆行注入另外1 g TXA。兩組均安置血漿引流管1根，并夾閉1 h后打開。

1.3 術(shù)后處理

所有患者術(shù)后均按照《中國預(yù)防骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成指南》[18]進(jìn)行藥物聯(lián)合物理預(yù)防的方法進(jìn)行正規(guī)抗凝治療，即根據(jù)體重給予低分子肝素：術(shù)后6～8 h第一次給藥（半量），以后每24 h給藥一次（全量）至出院時(shí)，并于出院后堅(jiān)持服用利伐沙班每日1片至術(shù)后35 d；所有患者術(shù)后至下地前給予雙下肢間歇加壓充氣治療預(yù)防血栓。并自入院起即鼓勵(lì)并監(jiān)督患者多行下肢功能鍛煉，預(yù)防血栓。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.4 觀察指標(biāo)

有效性指標(biāo)為圍術(shù)期總失血量、輸血率、引流量、術(shù)后第1日及第3日Hb下降值；安全性指標(biāo)為DVT及PE發(fā)生率。本研究通過Gross方程計(jì)算圍術(shù)期總紅細(xì)胞丟失量，并定義為總失血量[19]；局部組術(shù)后引流量的統(tǒng)計(jì)減除關(guān)節(jié)腔灌注的TXA量；輸血標(biāo)準(zhǔn)為Hb＜70 g/L或Hb≥70 g/L但根據(jù)患者精神狀態(tài)，由高年資醫(yī)生判斷是否需要輸血。術(shù)后常規(guī)復(fù)查雙下肢靜脈彩超，明確是否有DVT形成；術(shù)后門診隨訪3個(gè)月，觀察有無癥狀性DVT及PE發(fā)生。由于兩組的給藥方式不同，因此對相關(guān)醫(yī)師無法采用盲法，但對患者、數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計(jì)的工作人員均采取盲法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采取Student t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用范圍和中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 有效性指標(biāo)

局部組的平均總失血量為（981±250）ml，明顯高于靜脈組的（831±268）ml，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Student t檢驗(yàn)，P=0.018）。局部組的術(shù)后平均引流量為（238±103）ml，明顯高于靜脈組的（170±98）ml，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Student t檢驗(yàn)，P=0.034）。局部組術(shù)后第1日的平均Hb下降值為（31.1±6.3）g/L，高于靜脈組的（20.1±8.2）g/L，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Student t檢驗(yàn)，P=0.009）。局部組術(shù)后第3日的Hb下降值為（42.7±9.0）g/L，高于靜脈組的（31.9±9.8）g/L，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Student t檢驗(yàn)，P=0.014）。局部組有5例患者輸血（8.6%），高于靜脈組的1例患者輸血（1.7%），但兩組輸血率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Fisher t檢驗(yàn)，P=0.206）。

2.2 安全性指標(biāo)

兩組各發(fā)生1例DVT；局部組7例、靜脈組9例發(fā)生術(shù)后肌間靜脈血栓；兩組均未發(fā)生PE。兩組患者DVT發(fā)生率、肌間靜脈血栓發(fā)生率及PE發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

TXA是一種人工合成的抗纖溶藥，是一種賴氨酸類似物，其作用于纖維蛋白溶解途徑，與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合部位強(qiáng)烈吸附，阻抑了纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而強(qiáng)烈抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解，降低了纖溶系統(tǒng)活性，達(dá)到局部止血及減少出血的目的[5,8]。

至今，已有大量文獻(xiàn)證實(shí)靜脈應(yīng)用TXA能有效減少髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血量，降低輸血率[4-10]。近年來，已有足夠的證據(jù)支持局部應(yīng)用TXA，同時(shí)2015專家共識指出局部應(yīng)用2～3 g TXA能有效減少THA圍手術(shù)期出血量[11]。目前，已有部分相關(guān)研究對比靜脈與局部應(yīng)用TXA止血效果的差異。Wind等[15]回顧性分析了1595例THA，認(rèn)為靜脈應(yīng)用TXA的止血效果優(yōu)于局部應(yīng)用TXA。之后的相關(guān)前瞻性隨機(jī)對照研究則證實(shí)局部應(yīng)用TXA的止血效果并不劣于靜脈應(yīng)用TXA[16,17]。然而在這些研究中，局部應(yīng)用TXA的劑量均明顯高于靜脈應(yīng)用TXA，因此無法確定在同等劑量下，局部應(yīng)用TXA是否能達(dá)到靜脈應(yīng)用TXA的同等止血效力。Wang等[14]的一項(xiàng)研究對比了局部應(yīng)用3 g TXA與靜脈應(yīng)用3 g TXA的止血效果，發(fā)現(xiàn)局部與靜脈應(yīng)用TXA的止血效果相當(dāng)。但此項(xiàng)研究中，少于9 g/dl的輸血標(biāo)準(zhǔn)并不適用于絕大多數(shù)患者[20]，因此需要更多的研究進(jìn)行評估。

理論上，局部應(yīng)用TXA可提高創(chuàng)面局部藥物濃度，因此局部應(yīng)用TXA的效果并不劣于，甚至優(yōu)于靜脈應(yīng)用TXA[21,22]。但髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的出血不僅來自于術(shù)中出血及術(shù)后引流，更因全身纖溶系統(tǒng)被激活所致[23]。因此，局部應(yīng)用TXA的全身吸收極少，并不能有效降低全身的纖溶活性，這可能是局部應(yīng)用TXA止血效果劣于同等劑量靜脈應(yīng)用TXA的重要原因。另外，局部應(yīng)用TXA的有效劑量低于實(shí)際應(yīng)用劑量，如含TXA液的紗布浸泡創(chuàng)面會(huì)導(dǎo)致藥物的丟失，這可能也是局部應(yīng)用TXA的止血效果劣于同等劑量靜脈應(yīng)用TXA的另一重要原因。因此在THA中，若預(yù)期達(dá)到與靜脈應(yīng)用TXA相同的止血效果，可能需要局部應(yīng)用更高劑量的TXA。

就安全性而言，盡管理論上局部應(yīng)用TXA更加安全，但大量研究已證實(shí)無論靜脈或局部應(yīng)用TXA均不增加圍術(shù)期血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)涉及全美510家醫(yī)院共872416例患者的研究進(jìn)一步證實(shí)，即使靜脈應(yīng)用超過3 g的高劑量TXA依然不增加圍術(shù)期血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究中，靜脈組及局部組無論DVT、肌間靜脈血栓及PE發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，局部應(yīng)用TXA可能并不比靜脈應(yīng)用TXA具有優(yōu)勢。但值得注意的是，包括本研究在內(nèi)，幾乎所有相關(guān)研究均排除了具有血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的患者（如心梗病史患者），因此需要針對此類型患者進(jìn)行更多的研究。

本研究為前瞻性隨機(jī)對照研究，能夠有效減少偏倚，證據(jù)等級高，但存在以下兩點(diǎn)明顯不足：①因組間的干預(yù)方式不同，無法對參與本研究的醫(yī)師進(jìn)行有效的盲法，因而可能增加偏倚；②本研究針對2 g TXA進(jìn)行分析，因此僅能證實(shí)局部應(yīng)用2 g TXA的止血效果劣于靜脈應(yīng)用2 g TXA，并不適用于其他劑量的對比。

綜上，本研究初步證實(shí)THA中局部應(yīng)用2 g TXA不能達(dá)到靜脈應(yīng)用2 g TXA的相同止血效果。因此在THA中，若預(yù)期達(dá)到與靜脈應(yīng)用TXA相同的止血效果，可能需要局部應(yīng)用更高劑量的TXA。對于局部應(yīng)用TXA理想劑量的探索是未來進(jìn)一步研究的方向。