繼發(fā)性癲癇患者發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)因素及可能機(jī)制

張帆 程呈 石茂靜 徐雪 宋煥秋 劉元生

繼發(fā)性癲癇是指病因明確、有局限性或彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及有全身性缺氧及代謝異常等原因的癲癇，占整個(gè)癲癇病例數(shù)的30%～40%。而且有癲癇基礎(chǔ)疾病的患者其死亡率是正常人群的2～3倍[1－2]，特別是在有癲癇的年輕患者中最常見(jiàn)的死因是癲癇性猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)[2－3]，占癲癇患者總死亡率的7%～17%。已有文獻(xiàn)報(bào)道，癲癇、心功能障礙、心律失常存在著密切聯(lián)系。筆者通過(guò)分析癲癇患者的心電圖改變，統(tǒng)計(jì)相關(guān)指標(biāo)，尋找心律失常發(fā)生的危險(xiǎn)因素，從而為有效防治SUDEP提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選北京大學(xué)人民醫(yī)院2004年1月至2014年1月間住院患者中所有明確診斷為癲癇的2 750例病例，收集其中病歷資料齊全的569例繼發(fā)性癲癇患者的臨床資料，按是否發(fā)生心律失常將患者分為非心律失常組(A組，366例)和心律失常組(B組，203例)，登記患者的一般臨床資料、癲癇發(fā)作類型、心電圖表現(xiàn)(部分為常規(guī)心電圖)、超聲心動(dòng)圖改變及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。對(duì)A、B兩組的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，以分析癲癇患者合并心律失常的常見(jiàn)類型、危險(xiǎn)因素及可能機(jī)制。

納入標(biāo)準(zhǔn):①患者臨床表現(xiàn)與國(guó)際癲癇聯(lián)盟(1981年)頒布的癲癇性發(fā)作分類相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合；②患者以往均無(wú)癔癥發(fā)作病史，并排除原發(fā)性癲癇；③對(duì)患者繼發(fā)性癲癇的原發(fā)疾病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)按照教科書(shū)《神經(jīng)病學(xué)》(第七版)(2013年)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行。

排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期女性患者；②長(zhǎng)期口服激素類藥物的患者；③發(fā)熱驚厥；④由乙醇、藥物、非酮癥高血糖等因素引起急性代謝或中毒情況下出現(xiàn)的癲癇性發(fā)作；⑤確認(rèn)非與癲癇相類似的癔癥或者類似中樞性疾病。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，用方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分構(gòu)成比表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。應(yīng)用多變量邏輯回顧分析評(píng)估與心律失常相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料的比較 B組年齡(中位數(shù))、心率(中位數(shù))、QRS時(shí)限、血糖較A組偏高，而白蛋白偏低(P＜0.05)(表1、2)。B組高齡、高血壓的癲癇患者較A組明顯增加(P＜0.05)(表3)。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

表2 兩組患者一般臨床資料的比較

表3 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 B組心律失常類型的分析 存在兩種及以上心律失常的患者分別統(tǒng)計(jì)，共有223例。其中，竇性心動(dòng)過(guò)速60例，占26.9%；竇性心動(dòng)過(guò)緩42例，占18.8%；心房顫動(dòng)22例，占9.9%；房性早搏18例，占8.1%；室性早搏16例，占7.2%；一度至二度房室傳導(dǎo)阻滯14例，占6.3%；左束支傳導(dǎo)阻滯11例，占4.9%；QTc間期延長(zhǎng)6例，占2.7%；三度房室傳導(dǎo)阻滯1例，占0.4%。

2.3 B組中大腦病變部位的分析 皮質(zhì)區(qū)(包括額葉、顳葉、頂葉、枕葉)為96例，其次基底節(jié)(74例)及大腦半卵圓中心(65例)。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者的大腦病變部位比較 兩組患者的大腦病變部位(皮質(zhì)區(qū)、基底節(jié)區(qū))差異有顯著性(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表4 B組中大腦病變部位分布

表5 兩組大腦病變部位的比較

2.5 癲癇合并心律失常發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

兩組相比較，年齡、心率、QRS時(shí)限、血肌酐、血鈣、白蛋白及血糖間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Logstic二元回歸統(tǒng)計(jì)分析顯示，癲癇合并心律失常的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡和心率。見(jiàn)表6。

表6 繼發(fā)性癲癇患者發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)因素多變量邏輯回歸分析

3 討論

3.1 繼發(fā)性癲癇合并心律失常的類型及可能機(jī)制國(guó)外有多篇研究報(bào)道顯示，癲癇發(fā)作期間可能發(fā)生心律失常，其中竇性心動(dòng)過(guò)速是最常見(jiàn)的癲癇合并心律失常的類型[4]。本研究結(jié)果顯示，繼發(fā)性癲癇合并心律失常的類型中，竇性心動(dòng)過(guò)速最多見(jiàn)，其次為竇性心動(dòng)過(guò)緩和心房顫動(dòng)。其他還有房性早搏、室性早搏、一度～三度房室傳導(dǎo)阻滯、左束支傳導(dǎo)阻滯和QTc間期延長(zhǎng)。本研究結(jié)果還顯示，高齡、高血壓可能是癲癇發(fā)生心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有研究報(bào)道加齡相關(guān)的心房CX43表達(dá)下調(diào)和MMP-2上調(diào)及CX43分布紊亂可促使心房顫動(dòng)的發(fā)生[5]。而高血壓對(duì)心室肌復(fù)極QT間期產(chǎn)生影響，存在發(fā)生心律失常的高風(fēng)險(xiǎn)[6]。

癲癇可引起心臟自主神經(jīng)功能障礙，與心律失常特別是惡性心律失常密切相關(guān)[7]，其機(jī)制可能與自主神經(jīng)中樞(海馬、杏仁核等結(jié)構(gòu))異常放電有關(guān)，使心臟交感、副交感神經(jīng)不平衡，而致心電活動(dòng)不穩(wěn)定。癲癇發(fā)作引起自主神經(jīng)功能紊亂及缺氧均可導(dǎo)致心律失常，已有多項(xiàng)研究證實(shí)[8]。其中，皮質(zhì)放電與心臟交感及副交感神經(jīng)的放電是一對(duì)一關(guān)系的，故癲癇患者皮質(zhì)的異常放電將會(huì)引起血壓及心率改變，甚至導(dǎo)致致命性心律失常。特別是顳葉癲癇，更易導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，甚至停搏[9]。

研究表明長(zhǎng)期癲癇的患者，其心肌對(duì)兒茶酚胺敏感性增加。心動(dòng)過(guò)速和血壓升高是交感神經(jīng)放電增加和血漿中兒茶酚胺水平增高所致，而心動(dòng)過(guò)緩、竇性靜止則可能和杏仁核受刺激、迷走神經(jīng)張力增高有關(guān)。另外，癲癇發(fā)作時(shí)心肌酶的釋放和活性增強(qiáng)，也可能參與癲癇發(fā)作后心臟異常的發(fā)病過(guò)程。癲癇發(fā)作時(shí)兒茶酚胺水平升高，而且增加了心肌細(xì)胞膜上β受體數(shù)量和與兒茶酚胺的親和力，引起心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2＋釋放，使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)。兒茶酚胺還能使心肌細(xì)胞酶活性增強(qiáng)，促使鈉外流及鉀內(nèi)流，影響心肌細(xì)胞的電生理特性，引起各種房性或室性早搏發(fā)生。此外，兒茶酚胺代謝產(chǎn)物中含大量氧自由基，對(duì)心肌有直接毒性作用，可以引起心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至灶性壞死和纖維化，從而導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯[10]。

3.2 癲癇與SUDEP 本研究結(jié)果中，繼發(fā)性癲癇可合并心房顫動(dòng)和QTc間期延長(zhǎng)，這些心律失?？赡苡姓T發(fā)猝死的風(fēng)險(xiǎn)。近幾年來(lái)，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)能增加3倍發(fā)生心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，使心房顫動(dòng)成為心臟性猝死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。QTc間期過(guò)分延長(zhǎng)時(shí)(≥600 ms)，不同部位的心室肌不應(yīng)期的延長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)不均衡，進(jìn)而出現(xiàn)不應(yīng)期的離散，其離散很可能加速或加重心律失常，促進(jìn)折返性早搏的出現(xiàn)。

3.3 大腦病變部位與癲癇 本結(jié)果表明，在6個(gè)大腦病變部位中，以皮質(zhì)區(qū)和基底節(jié)區(qū)患者的癲癇發(fā)生率最高(P＜0.05)。研究還發(fā)現(xiàn)皮層病變癲癇發(fā)生率是皮層下病變的3倍多，特別是累及多個(gè)腦葉時(shí)[11－12]。腦卒中以皮質(zhì)區(qū)(腦葉)發(fā)生率為最高，可能是由于皮質(zhì)包含豐富的神經(jīng)元，在病理狀態(tài)下更容易發(fā)生異常放電。而基底節(jié)區(qū)是腦卒中常見(jiàn)的出血部位，大量出血和血腫嚴(yán)重影響腦脊液的循環(huán)，壓迫腦組織導(dǎo)致局部腦組織缺血或缺氧嚴(yán)重，鈉泵衰竭以及鈉離子內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定性變差，刺激引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致癲癇發(fā)作[13]。

臨床診療中常將癲癇性心律失常誤診為心源性心律失常。通過(guò)本文的研究，有助于臨床上癲癇與癲癇發(fā)作和心律失常的診斷、鑒別診斷與治療。

另外，由于各種條件限制，我們僅能在癲癇發(fā)作間期通過(guò)腦電圖及常規(guī)心電圖(部分為動(dòng)態(tài)心電圖)進(jìn)行觀察分析，而對(duì)于癲癇發(fā)作期持續(xù)腦電圖-心電圖監(jiān)測(cè)并沒(méi)有較好的數(shù)據(jù)，存在一定的選擇偏倚。另外，由于時(shí)間及條件的限制，未對(duì)繼發(fā)性癲癇患者的臨床終點(diǎn)進(jìn)行隨訪觀察。