舍曲林與阿米替林治療中國人腦卒中后抑郁的療效和安全性比較Meta分析

苑 杰 路月英 郭 鑫 王育梅 王 靜

(華北理工大學精神衛(wèi)生研究所，河北 唐山 063000)

我國是腦卒中大國，每年都會增加150萬以上的腦卒中患者，且發(fā)病人數呈逐年升高的趨勢〔1〕，腦卒中已經成為中國人口致殘和死亡的第一原因〔2,3〕。腦卒中后抑郁(PSD)是腦血管意外常見的嚴重并發(fā)癥〔4,5〕，主要表現為情緒低落、興趣減退、愉快感喪失，嚴重者存在自殺的風險。PSD在中國有較高的發(fā)病率，可達20%～40%〔6〕。PSD影響腦卒中的康復，增加腦卒中的致殘率和死亡率〔7,8〕，對家庭和社會帶來沉重的負擔。PSD患者去甲腎上腺素(NE)能神經和5-羥色胺(5-HT)能神經元傳導通路中的NE和5-HT水平下降，抗抑郁藥物通過調節(jié)NE和5-HT的水平發(fā)揮抗抑郁作用〔4〕。阿米替林是傳統(tǒng)的三環(huán)(TCAs)類抗抑郁藥物，舍曲林是新型的選擇性5-HT再攝取抑制劑類(SSRIs)抗抑郁藥物。研究顯示新型抗抑郁藥物相比傳統(tǒng)抗抑郁藥物對抑郁癥患者有更好的療效和耐受性〔9,10〕，但國內有研究表明舍曲林和阿米替林療效相當〔11，12〕。為了進一步比較舍曲林和阿米替林治療中國人PSD的差異，本研究采用Meta分析對舍曲林和阿米替林治療PSD的臨床療效及安全性進行系統(tǒng)評價。

1 材料與方法

1.1文獻檢索策略 以英文關鍵詞“sertraline”、“amitriptyline”、“stroke”、“cerebral apoplexy”、“acute cerebral accident”、“cerebral infarction”、“cerebral haemorrhage”、“postischemic brain”、“vascular depression”檢索英文數據庫Medline(1950～2017.4)、Pubmed(1948～2017.4)、Embase(1966～2017.4)、Cochrane Library(1964～2017.4)。以中文關鍵詞“舍曲林”、“阿米替林”、“腦卒中”、“抑郁”、“血管性抑郁”檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)(1979～2017.4)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)(1978.1～2017.4)、中國科技核心期刊數據庫(VIP)(1989～2017.4)、萬方數字期刊數據庫(1988～2017.4)。檢索文獻的關鍵詞可自由組合，對文章列出的所有引用文章也進行了檢索回顧。

1.2文獻納入及排除標準 納入標準：①設計內容：研究均為舍曲林和阿米替林治療PSD的隨機對照試驗(RCT)。②研究對象：研究對象為中國人群，確診為腦卒中但不符合抑郁癥診斷的患者，腦卒中經CT或MRI診斷或符合各類腦血管疾病診斷要點或按1986年中華醫(yī)學會第二次全國腦血管病學術會議第三次修訂標準或美國急性腦血管疾病診斷標準中的腦卒中的診斷標準進行；抑郁癥的診斷符合《中國精神疾病分類及診斷標準》(CCMD-3)、國際疾病分類(ICD-10)或美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-4)的標準。③結局指標：主要結局指標包括藥物治療的有效率，采用漢密頓抑郁量表(HAMD)評價抑郁的情況，用HAMD量表減分率評定抗抑郁療效，HAMD減分率≥25%為有效，減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分；不良反應評分，采用副反應量表(TESS)進行評定。

排除標準：①非隨機對照試驗(綜述、案例分析、動物實驗等)。②研究對象未明確指出為腦卒中患者或已明確為腦卒中后抑郁的患者，但研究對象患有嚴重的肝、腎、心力衰竭等疾病或其他影響結局指標的疾病者。③有效數據不可用或數據未完成致使研究無法分析。④相關的結局指標沒有報告。

1.3文獻篩選及質量評估 由兩名研究者分別按照事先制定的檢索策略及納入與排除標準進行文獻檢索和篩選工作，過程中如果遇到分歧由第三名調查員參與討論解決。納入研究的基本信息包括：作者、發(fā)表時間、研究對象的特征(如年齡、性別等)、樣本量、干預措施、隨訪時間及主要結果等。選用cochrence協作網推薦的“偏倚風險評估工具”進行風險偏倚評估。評估內容包括：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、結果數據不完整、選擇性報告結果、其他偏倚，每條標準依研究具體情況按“低風險”、“高風險”及“不清楚”進行評價。

1.4數據分析和處理 采用Rev Man5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用率比(OR)，以95%CI表示；用χ2檢驗行異質性檢驗。計量資料采用標準化均數差(SMD)作為合并統(tǒng)計量，各效應均以假設檢驗求P值及95%CI表示。根據統(tǒng)計學異質性情況(P>0.05，I2<50%或P<0.05，I2>50%)，采用固定效應模型或隨機效應模型進行Meta分析，同時繪制森林圖。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評估。

2 結 果

2.1納入文獻特征 納入14篇舍曲林和阿米替林治療PSD的對照研究，排除1篇非隨機對照研究，最終納入Meta分析的共13篇〔13～25〕RCT研究。舍曲林組527例，阿米替林組522例，共1 049例。見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.2文獻質量評估 納入文獻基線一致性良好，納入的13篇〔13～25〕文獻均為臨床RCT研究，6篇〔15，20～22，24，25〕采用隨機數字表的方法進行分組，2篇〔16，19〕采用就診順序的方法進行分組，其余的文獻對隨機分組的方法均未進行描述，1篇〔15〕文獻對實施盲法進行了詳細描述，13篇〔13～25〕文獻均未對分配隱藏進行描述。風險偏倚評估結果如下，見圖1。

2.3Meta分析結果

2.3.1舍曲林和阿米替林治療PSD療效的比較 9項研究中提供治療有效(HAMD減分率≥25%)的例數，舍曲林組總有效367例，有效率92.21%，阿米替林組總有效300例，有效率75.38%。行異質性檢驗，I2=0%，P>0.05，選擇固定效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學(Z=6.25，P<0.05，OR=4.04，95%CI：2.61～6.26)，舍曲林組治療PSD的療效優(yōu)于阿米替林組，見圖2。

圖1 風險評估圖

圖2 舍曲林和阿米替林治療PSD有效率比較的Meta分析

2.3.2舍曲林和阿米替林治療PSD的HAMD評分比較 舍曲林和阿米替林治療PSD的HAMD評分比較中，按照不同治療時間(第1、2、4、6和8周末)分為5個亞組進行比較。第1周末時HAMD評分比較共納入2項研究〔16，19〕，總計113例患者(舍曲林組=65，阿米替林組=50)，行異質性檢驗，I2=0%，P>0.05，故選擇固定效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.33，P<0.05，SMD=-0.45，95%CI：-0.83～-0.07)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第1周末時HAMD的評分，見圖3。第2周末時HAMD評分比較共納入6項〔14～17，19，24〕研究，總計403例患者(舍曲林組=208，阿米替林組=195)，行異質性檢驗，I2=0%，P>0.05，故選擇固定效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.07，P<0.05，SMD=-0.31，95%CI：-0.51～-0.11)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第2周末時HAMD的評分，見圖4。第4周末時HAMD評分比較共納入6項〔14～17，19，24〕研究，總計403例患者(舍曲林組=208，阿米替林組=195)，行異質性檢驗，I2=90%，P<0.05，故選擇隨機效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.68，P<0.05，SMD=-0.91，95%CI：-1.58～-0.25)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第4周末時HAMD的評分，見圖5。第6周末時HAMD評分比較共納入4項〔14，15，23，24〕研究，總計374例患者(舍曲林組=187，阿米替林=187)，行異質性檢驗，I2=95%，P<0.05，故選擇隨機效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.31，P>0.05，SMD=-1.21，95%CI：-2.24～-0.18)，舍曲林和阿米替林相比有效降低第6周末時HAMD的評分，見圖6。第8周末時HAMD評分比較共納入3項〔13，16，17〕研究，總計190例患者(舍曲林組=95，阿米替林組=95)，行異質性檢驗，I2=71%，P<0.05，故選擇隨機效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.00，P>0.05，SMD=-0.86，95%CI：-1.42～-0.30)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低8周末時HAMD的評分，見圖7。

2.3.3舍曲林和阿米替林治療PSD的TESS評分比較 舍曲林和阿米替林治療PSD的TESS評分比較中，按照不同治療時間(2、4和8周末)分為3個亞組進行比較。第2周末時TESS評分比較共納入3項〔14，16，21〕研究，總計204例患者(舍曲林組=102，阿米替林組=102)，行異質性檢驗，I2=89%，P<0.05，故選擇隨機效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.33，P<0.05，SMD=-1.73，95%CI：-2.74～-0.71)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第2周末時TESS的評分，見圖8。第4周末時TESS評分比較共納入3項〔14，16，21〕研究，總計204例患者(舍曲林組=102，阿米替林組=102)，行異質性檢驗，I2=91%，P<0.05，故選擇隨機效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.05，P<0.05，SMD=-1.79，95%CI：-2.95～-0.64)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第4周末時TESS的評分，見圖9。第6周末時TESS評分比較共納入2項〔16，21〕研究，總計120例患者(舍曲林組=60，阿米替林組=60)，行異質性檢驗，I2=93%，P<0.05，故選擇隨機效應模型檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.13，P<0.05，SMD=-1.77，95%CI：-3.39～-0.14)，舍曲林和阿米替林相比有效降低第8周末時TESS的評分，見圖10。

圖3 舍曲林和阿米替林治療PSD第1周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖4 舍曲林和阿米替林治療PSD第2周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖5 舍曲林和阿米替林治療第4周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖6 舍曲林和阿米替林治療PSD第6周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖7 舍曲林和阿米替林治療PSD第8周末時HAMD評分比較的Meta分析

圖8 舍曲林和阿米替林治療PSD第2周末時TESS評分比較的Meta分析

圖9 舍曲林和阿米替林治療PSD第4周末時TESS評分比較的Meta分析

圖10 舍曲林和阿米替林治療PSD第8周末時TESS評分比較的Meta分析

2.4發(fā)表偏倚分析 對納入研究舍曲林組和阿米替林組治療PSD的有效率做漏斗圖進行分析，結果顯示漏斗圖對稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以HAMD評分做漏斗圖，漏斗圖對稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以TESS評分做漏斗圖分析，漏斗圖對稱性欠佳，可能存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚的可能跟樣本量大小、樣本數量、服藥劑量和療程等有關。

3 討 論

本研究結果表明舍曲林和阿米替林對中國PSD患者均有效，且舍曲林療效優(yōu)于阿米替林，陳麗等〔26〕的研究結果表明舍曲林治療帕金森病后抑郁癥的遠期療效優(yōu)于阿米替林，和本研究結果較一致。但葉蓁等〔11〕的Meta分析研究表明舍曲林和阿米替林治療抑郁癥患者的療效相當，解凱等〔12〕的研究表明舍曲林與阿米替林治療產后抑郁癥療效相當，和本研究結果均不一致。本研究結果表明第1周末時舍曲林相比并阿米替林更能有效降低HAMD評分，但陳麗等〔26〕的研究表明阿米替林在治療帕金森病后抑郁時和舍曲林相比能在第1周末快速起效，與本研究結果相反。腦卒中患者服用舍曲林對5-HT有較強的再攝取抑制作用，對NE受體和其他受體作用較弱，可作用于多巴胺受體提高患者的認知水平〔11〕。研究顯示PSD會加重腦卒中后認知功能障礙，影響生活質量，改善腦卒中患者的認知功能，可促進PSD患者的康復。阿米替林均也改善抑郁癥患者的認知功能，但其抗膽堿能作用會影響認知功能改善的程度〔27〕。PSD和帕金森后抑郁都是在腦器質性疾病的基礎上出現的繼發(fā)性抑郁障礙，舍曲林療效優(yōu)于阿米替林可能與舍曲林可有效改善患者認知功能有關。也有研究顯示舍曲林可有效提高PSD患者的日常生活能力，這對PSD患者抑郁程度的改善有重要作用〔28〕。原發(fā)性抑郁和產后抑郁患者無腦器質性疾病的基礎，其認知功能損傷相對較輕，舍曲林盡管可以改善患者認知功能，但認知功能的下降對原發(fā)性抑郁和產后抑郁患者康復的影響較小，這可能是舍曲林和阿米替林治療原發(fā)性抑郁和產后抑郁療效相當的原因。

本研究顯示舍曲林和阿米替林都不會產生嚴重的不良反應，但舍曲林的安全性和耐受性優(yōu)于阿米替林，上訴幾項研究均支持本研究結果〔11，12，26〕。舍曲林對NE及多巴胺的神經元再攝取僅有極輕微的影響，不增強兒茶酚胺活性，對膽堿能受體、腎上腺素能受體、組織胺受體、γ-氨基丁酸(GABA)受體均沒有親和性〔29〕，對細胞色素P450同工酶抑制作用較溫和，與華法林等抗凝血藥物相互作用較小〔30〕，因此，舍曲林與阿米替林相比不容易和其他藥物發(fā)生反應。阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥物，其能夠抑制突觸前神經元對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，增加突觸前隙中神經遞質的濃度，發(fā)揮抗抑郁的效應〔31〕。阿米替林會出現與治療作用無關的抗膽堿、抗組胺和抗ɑ1-腎上腺素作用，導致低血壓、口干、便秘和鎮(zhèn)靜等不良反應〔32〕。

本研究納入文獻樣本量為30～75例，均為小樣本、單中心實驗，存在潛在的選擇偏倚；有8篇〔15，16，19～22，24，25〕文獻描述了隨機分組的具體方法，其他的文獻只是記錄了使用隨機對照試驗并未詳細敘述隨機對照的方法。僅有1篇〔15〕文獻描述了盲法的具體方法，其他文獻均未對盲法進行描述。幾乎所有文獻未對分配隱藏方法進行清晰描述，存在潛在的測量偏倚。納入的文獻中給予的藥物劑量及用藥時間不一致，存在一定的臨床差異。雖然納入的文獻存在一定偏倚，且各項研究間存在臨床差異，但所得的結果趨勢較一致，因此其結論對臨床有指導意義。本研究顯示舍曲林在療效和降低HAMD評分上優(yōu)于阿米替林，但未來更需要高質量、大樣本、多中心的研究進一步來證實支持這一研究結果。除了對療效及安全性方面的評估外，未來更需要評估患者在認知功能、神經功能康復、生活質量及幸福指數等方面的情況。