五虎湯聯(lián)合穴位貼敷對支氣管哮喘患者氣道重塑及MMP-9因子的影響

白文梅 翟豫疆 伊敏努爾·吐爾遜

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院呼吸科,烏魯木齊,830000)

支氣管哮喘是由中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的一種氣道慢性異質(zhì)性的炎性反應(yīng)疾病,是臨床常見呼吸道系統(tǒng)疾病,以反復(fù)發(fā)作性咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難等為臨床特征,多于清晨或夜間發(fā)作,如不能及時診治,可導(dǎo)致氣道不可逆性縮窄和氣道重塑,引起肺心病及阻塞性肺氣腫等,嚴(yán)重影響患者日常生命質(zhì)量及身體健康,近年來,該病臨床發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢[1-2]。目前,該病發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,遺傳因素、環(huán)境因素、神經(jīng)因素、氣道高反應(yīng)性及氣道炎性反應(yīng)等均與該病的發(fā)病有密切的關(guān)系[3-4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑、抗膽堿藥等為其治療手段,患者病情可得到有效緩解,但臨床復(fù)發(fā)率較高,此外,西藥的長期應(yīng)用會造成諸多不良反應(yīng)。近年來,隨著中醫(yī)學(xué)在哮喘病治療中的實(shí)踐,已成為該病臨床治療的重要手段之一[5]。我們應(yīng)用五虎湯聯(lián)合穴位貼敷治療支氣管哮喘,以探討其臨床療效及對氣道重塑、MMP-9等因子的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1—12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的支氣管哮喘患者80例為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組40例。對照組中男23例,女17例;年齡18～76歲,平均年齡(41.62±6.57)歲;病程1～15年,平均病程(8.65±1.12)年;病情程度:輕度11例,中度21例,重度8例。觀察組中男22例,女18例;年齡18～75歲,平均年齡(42.25±6.77)歲;病程1～14年,平均病程(8.78±1.34)年;病情程度:輕度12例,中度21例,重度7例。2組性別、年齡、病程及嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具可比性。見表1。本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)同意(倫理審批號2015023),患者及家屬均知情并簽署書面同意書。

表1 2組患者臨床資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)臨床確診符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會制定的《支氣管哮喘防治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],中醫(yī)臨床表現(xiàn):反復(fù)咳痰喘息、面色嗨滯、胸悶氣急、哮鳴有聲、舌淡、苔白、脈滑等,年齡18歲以上,近期未服用過相關(guān)治療藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期(3個月以上)有呼吸道感染史,合并惡性腫瘤,精神疾病,其他心肺疾病引起的咳喘,妊娠及哺乳婦女,病歷資料不全以及不愿接受本次研究者。

1.4 治療方法 對照組發(fā)作期給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(阿斯利康制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140458),中輕度患者1～2吸/次,2次/d,重度患者3～4吸/次,2次/d;吸入用硫酸沙丁胺醇溶液[Glaxo Wellcome Operations(英國),國藥準(zhǔn)字H20140029],用使使用注射器將0.5～1 mL本品(含2.5～5.0 mg沙丁胺醇)稀釋至2 mL。稀釋后通過驅(qū)動式噴霧器吸入,2次/d;緩解期僅使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑維持治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予五虎湯+穴位敷貼治療,五虎湯:石膏15 g,麻黃、杏仁各9 g,甘草3 g、細(xì)茶1撮,研磨為粉,加生姜、蔥白、桑白皮、細(xì)辛各3 g;常規(guī)開水煎至300 mL左右,溫服,3次/d;穴位敷貼:取芒硝、大蒜、大黃適量,按照(4∶ 1∶ 1)比例,研細(xì)后加生姜汁或凡士林調(diào)成膏狀,制成1.0 cm×1.0 cm的藥餅,貼于患者肺俞、脾俞、腎俞、心俞、膈俞及定喘穴(雙側(cè)隔日交替敷貼),4～6 h/次,1次/d。2組患者療程均為12周。

1.5 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療前、治療后肺功能[1 s用力肺活量與用力肺活量的比值(FEV1%)、呼吸氣流峰值流量(PEFR)、最大呼氣中段流量(MMEF)]、支氣管黏膜基底膜厚度(TRBM)、支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)變化情況。分別于治療前后取左肺上段支氣管口嵴部處取黏膜2～3塊,高倍電鏡下對同一塊標(biāo)本間隔100 μm的不同部位進(jìn)行取材、切片及HE染色等處理,1 000倍鏡下對TRBM進(jìn)行測量,在切片上每間隔200 μm取1次值,計(jì)算3次取值的平均值即為TRBM。黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù):對上述TRBM取材標(biāo)本進(jìn)行蛋白免疫組化染色,1000倍鏡下取3個不同區(qū)域進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù),取各視野內(nèi)平均數(shù)即為黏膜肌纖維母細(xì)胞。采用ELISA法對患者治療前后血清MMP-9及TGF-β1水平進(jìn)行檢測,相關(guān)試劑及試劑盒由默沙克生物提高,操作嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指南原則》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定本療效評價:臨床控制:治療后患者臨床癥狀消失或基本消失,FEV1達(dá)到預(yù)測值百分比的80%及以上或提高超過35%,PEFR晝夜波動低于20%;顯效:治療后哮喘癥狀明顯減輕,FEV1達(dá)到預(yù)測值百分比的60%～79%或提高超過25%～34%;有效:治療后哮喘癥狀有所減輕,FEV1或PEFR達(dá)到預(yù)測值的40%～59%,或提高25%。無效:治療后不符合以上情況。有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前及治療后肺功能變化情況 2組治療前FEV1%、PEFR及MMEF水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組FEV1%、PEFR及MMEF水平均顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組FEV1%、PEFR及MMEF水平均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組治療前后氣道重塑指標(biāo)、MMP-9及TGF-β1變化情況 2組治療前支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù)、TRBM、MMP-9及TGF-β1水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù)、TRBM、MMP-9及TGF-β1水平顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù)、TRBM、MMP-9及TGF-β1水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患者臨床療效情況比較 觀察組總有效率為95.00%(38/40),對照組總有效率為90.00%(36/40),2組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

支氣管哮喘是臨床常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一,患者以反復(fù)發(fā)作性咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難等為臨床特征,清晨或夜間為多發(fā)作時段,日久不愈可產(chǎn)生氣道狹窄或氣道重塑,可進(jìn)展肺心病及肺氣腫,給患者健康帶來嚴(yán)重影響。該病病因較為復(fù)雜,與遺傳、環(huán)境、神經(jīng)、氣道高反應(yīng)性及氣道炎性反應(yīng)等多種因素均有關(guān)系。目前,其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,臨床存在各種學(xué)說,其中以免疫學(xué)機(jī)制及氣道炎性反應(yīng)機(jī)制為主。其免疫學(xué)機(jī)制認(rèn)為,由體液介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與了哮喘的發(fā)病過程,患者接觸過敏原后,機(jī)體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞被激活后產(chǎn)生大量特異性抗體IgE與支氣管黏膜上肥大及嗜堿粒細(xì)胞表面受體結(jié)合,當(dāng)機(jī)體再次接觸抗原時,在抗原與免疫球蛋白IgE結(jié)合體發(fā)生交聯(lián)作用下,使得細(xì)胞釋放多種炎性遞質(zhì),導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮、黏性分泌及血管通透性增加、炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤加劇,使得氣道損傷加重而導(dǎo)致哮喘的發(fā)作[8]。氣道炎性反應(yīng)機(jī)制認(rèn)為,在活化的Th2細(xì)胞的分泌作用下,使得多達(dá)數(shù)十種炎性細(xì)胞遞質(zhì)浸潤氣道,形成復(fù)雜交叉網(wǎng)絡(luò),加速氣道高反應(yīng)性、黏液分泌及血管滲出增多、造成氣道收縮[9],同時,在各種炎性細(xì)胞因子及環(huán)境刺激的作用下,使得MMP、TGF-β等多種細(xì)胞因子分泌劇增,在各種炎性因子的共同作用下導(dǎo)致成纖細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增殖,導(dǎo)致氣道重塑[10]。

表2 2組治療前及治療后肺功能變化情況

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

表3 2組治療前后氣道重塑指標(biāo)、MMP-9及TGF-β1變化情況

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

表4 2組患者臨床療效情況比較[例(%)]

中國歷代醫(yī)書均對哮喘病的相關(guān)論述有相關(guān)記載。漢代張仲景《金匱要略》中有云“咳而上氣,咳逆依息不得臥,喉中水雞聲”即為哮喘發(fā)病的詳細(xì)描述,明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》中指出“哮以聲響言,喘以氣息言”,即為哮喘的區(qū)分描述,此外,朱丹溪在《丹溪心法》中單獨(dú)以“哮喘”為篇進(jìn)行了相關(guān)論述。中醫(yī)認(rèn)為,“哮”即指喉中哮鳴聲,是以聲響而言;“喘”是指呼吸困難、或鼻翼煽動、或張口抬肩,或不能平臥,是以氣息而言。故,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將兼顧“哮”“喘”之癥定義為哮喘病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,外感風(fēng)熱、濕邪侵襲、飲食不當(dāng)及體虛病后等均為其主要病因。其病機(jī)在于臟腑陰陽失調(diào),津液運(yùn)化失常,肺不散津液,脾、腎不能蒸化水液,而致精水凝聚成痰,疲伏于肺,遇感引觸,疲隨氣升,氣因痰阻,相互搏結(jié),壅塞氣道,肺氣宣降失常,三者相合,閉拒氣道,搏擊有聲,發(fā)為哮病。哮喘病位在肺,若反復(fù)發(fā)作,則累及肺、脾、腎、心等臟俱虛,故,中醫(yī)將哮喘定為本虛標(biāo)實(shí)之癥。近年來,中醫(yī)在哮喘病的臨床治療上取得了較為顯著的進(jìn)步。李麗等[11]針刺穴位法治療支氣管哮喘取得顯著療效,患者病情得到有效控制。趙四林等[12]采用溫和灸治療哮喘病,有效的降低了患者血清相關(guān)炎性因子水平及臨床發(fā)作次數(shù)。季冬梅等[13]應(yīng)用固本湯治療支氣管哮喘取得顯著療效。

五虎湯中,麻黃、杏仁、甘草、石膏潤肺清熱,平咳止喘;桑白皮清肺泄熱,降氣平喘;蔥白、生姜宣散發(fā)表,細(xì)辛祛風(fēng),散寒,行水,開竅。諸藥配伍,共奏清熱宣肺,平喘止咳之功。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人體穴位、經(jīng)絡(luò)及臟腑之間有著密不可分的連續(xù)。腧穴為各臟腑在人體表面的反應(yīng)點(diǎn),也是經(jīng)絡(luò)疏通、臟腑調(diào)整的刺激點(diǎn),穴位敷貼通過對人體表面各腧穴刺激,使得藥物可通過經(jīng)絡(luò)直達(dá)皮下臟腑組織,調(diào)整臟腑陰陽功能,進(jìn)而補(bǔ)虛瀉實(shí)、扶正祛邪的治病作用。本敷貼方由芒硝、大蒜、大黃組成,具有散瘀活血、化痰清熱之功效。通過對肺俞、脾俞、腎俞、心俞、膈俞及定喘各穴位交替敷貼給藥,使得藥效透過皮膚進(jìn)入肺、脾及腎等經(jīng)絡(luò),發(fā)揮散瘀活血、化痰清熱作用,有效促進(jìn)肺部炎性反應(yīng)吸收,改善肺循環(huán),促進(jìn)患者疾病恢復(fù)。付勇等[14]應(yīng)用中藥敷貼治療小兒支氣管哮喘取得顯著療效。本研究結(jié)果顯示,觀察組有效率達(dá)到95.00%,療效顯著。結(jié)果同上述報(bào)道相近。結(jié)果表明,五虎湯聯(lián)合穴位貼敷是治療支氣管哮喘的有效手段。MMP-9是MMP家族中重要成員之一,是支氣管哮喘氣道炎性反應(yīng)及氣道重塑過程中的重要炎性因子,可通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等穿過支氣管上皮基底膜,進(jìn)而造成氣道損傷[15]。TGF-β1是由支氣管上皮細(xì)胞分泌的一種促纖因子,研究顯示,該因子在支氣管哮喘發(fā)作時有較高的表達(dá),TGF-β1可通過誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞分化,因此,該因子在氣道重塑的進(jìn)程中具有非常重要的作用[16]。本研究結(jié)果顯示,觀察治療后MMP-9、TGF-β1水平均顯著低于治療前及對照組,此外,觀察組支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞數(shù)及TRBM均顯著低于治療前及對照組。結(jié)果表明,五虎湯聯(lián)合穴位貼敷在防止支氣管哮喘患者氣道重塑中具有顯著的效果。

綜上所述,五虎湯聯(lián)合穴位貼敷可顯著改善支氣管哮喘患者肺功能指標(biāo),降低患者支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù)、TRBM、MMP-9及TGF-β1水平,療效顯著,且用藥安全無不良反應(yīng),在臨床支氣管哮喘的治療中具有重要的應(yīng)用價值。